Взаимодействие амфифильных полимеров с природными и модельными липидными мембранами
Диссертация
Впервые обнаружено, что блок-сополимеры на основе пропиленоксида и глицерина увеличивают токсичность противоопухолевого антибиотика доксорубицина для клеток, устойчивых к действию лекарства, причем блок-сополимер, содержащий 2 остатка глицерина (Р02) действует сильнее, чем плюроник Ь61, который входит в состав противоопухолевого препарата, прошедшего к настоящему времени 2 фазы клинических… Читать ещё >
Содержание
- 1. ВВЕДЕНИЕ
- 2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
- 2. 1. Основные физико-химические свойства плюроников
- 2. 2. Искусственные липидные бислои и взаимодействие плюроников с ними
- 2. 3. Влияние синтетических соединений на флип-флоп липидов
- 2. 4. Влияние полимеров на проницаемость мембран
- 2. 5. Применение плюроников в медицине
- 2. 6. Множественная лекарственная устойчивость опухолевых клеток и способы ее преодоления
- 2. 6. 1. Основные механизмы множественной лекарственной устойчивости
- 2. 6. 2. Строение и механизм действия Р-гликопротеина
- 2. 6. 3. Использование плюроников для подавления МЛУ
- 2. 7. Синтез и физико-химические свойства полиглицеринов
- 3. ПОСТАНОВКА ЗАДАЧИ
- ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТ
- 4. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
- 4. 1. Определение концентрации полимеров
- 4. 2. Определение коэффициента распределения полимеров в системе н-гексан — вода
- 4. 3. Кинетика проникновения доксорубицина в липосомы с градиентом рН
- 4. 4. Измерение скорости флип-флопа липидов в липосомальных мембранах
- 4. 5. Культивирование клеток
- 4. 6. Определение белка
- 4. 7. Электрофорез в полиакриламидном геле и иммуноблоттинг
- 4. 8. Определение цитотоксичности доксорубицина и полимеров
- 4. 9. Влияние полимеров на цитотоксичность доксорубицина
- 4. 10. Исследование клеток методом конфокальной лазерной сканирующей микроскопии (КЛСМ)
- 4. 11. Изучение выброса доксорубицина из клеток К562ЯЮХ методом спектрофлуорометрии
- 4. 12. Связывание 3Н-меченых полимеров с клетками К562/ООХ
- 5. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
- 5. 1. Взаимодействие синтетических полимеров с модельными липидными мембранами
- 5. 1. 1. Влияние синтетических блок-сополимеров на скорость трансбислойной миграции липидов (флип-флоп)
- 5. 1. 2. Влияние синтетических блок-сополимеров на проницаемость модельной липидной мембраны
- 5. 2. Взаимодействие синтетических полимеров с клетками
- 5. 2. 1. Характеристика клеток
- 5. 2. 2. Цитотоксичность полимеров
- 5. 2. 3. Влияние полимеров на токсичность доксорубицина
- 5. 2. 4. Влияние полимеров на внутриклеточное накопление доксорубицина
- 5. 2. 5. Влияние полимеров на выброс доксорубицина из клеток
- 5. 1. Взаимодействие синтетических полимеров с модельными липидными мембранами
Список литературы
- Bentley PK, Davis SS, Johnson OL, Lowe KC, Washington C. Purification of pluronic F-68 for perfluorochemical emulsification. J Pharm Pharmacol 1989- 41 (9):661−663.
- Segel LD, Minten JM, Schweighardt FK. Fluorochemical emulsion APE-LM substantially improves cardiac preservation. Am J Physiol 1992- 263(3 Pt 2):H730-H739.
- Allison AC, Byars NE. Immunological adjuvants: desirable properties and side-effects. Mol Immunol 1991- 28(3):279−284.
- Hunter RL, Bennett B. The adjuvant activity of nonionic block polymer surfactants. II. Antibody formation and inflammation related to the structure of triblock and octablock copolymers. J Immunol 1984- 133(6):3167−3175.
- Danson S, Ferry D, Alakhov V, Margison J, Kerr D, Jowle D et al. Phase I dose escalation and pharmacokinetic study of pluronic polymer-bound doxorubicin (SP1049C) in patients with advanced cancer. Br J Cancer 2004- 90(11):2085−2091.
- Kabanov AV, Batrakova EV, Alakhov VY. Pluronic block copolymers for overcoming drug resistance in cancer. Adv Drug Deliv Rev 2002- 54(5):759−779.
- Miller DW, Batrakova EV, Kabanov AV. Inhibition of multidrug resistance-associated protein (MRP) functional activity with pluronic block copolymers. Pharm Res 1999- 16(3):396−401.
- Kabanov AV, Batrakova EV, Miller DW. Pluronic block copolymers as modulators of drug efflux transporter activity in the blood-brain barrier. Adv Drug Deliv Rev 2003- 55(1):151−164.
- Batrakova EV, Li S, Elmquist WF, Miller DW, Alakhov VY, Kabanov AV. Mechanism of sensitization of MDR cancer cells by Pluronic block copolymers: Selective energy depletion. Br J Cancer 2001- 85(12): 1987−1997.
- Batrakova EV, Li S, Li Y, Alakhov VY, Kabanov AV. Effect of pluronic P85 on ATPase activity of drug efflux transporters. Pharm Res 2004- 21(12):2226−2233.
- Venne A, Li S, Mandeville R, Kabanov A, Alakhov V. Hypersensitizing effect of pluronic L61 on cytotoxic activity, transport, and subcellular distribution of doxorubicin in multiple drug-resistant cells. Cancer Res 1996- 56(16):3626−3629.
- Rapoport N, Marin A, Luo Y, Prestwich GD, Muniruzzaman MD. Intracellular uptake and trafficking of Pluronic micelles in drug-sensitive and MDR cells: effect on the intracellular drug localization. J Pharm Sci 2002- 91(1): 157−170.13.