Помощь в учёбе, очень быстро...
Работаем вместе до победы

Инсулинорезистентность у детей. 
Гормонально-метаболические аспекты патогенеза, профилактика и лечение сахарного диабета 2-го типа

Диссертация: Инсулинорезистентность у детей. Гормонально-метаболические аспекты патогенеза, профилактика и лечение сахарного диабета 2-го типа
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Липид-индуцированная секреция инсулина не обусловлена накоплением ацетил-КоА и не связана с аккумуляцией НАД (Ф)Н или АТФ в митохондриях. Стимуляция пальмитатом увеличиваетi, мобилизируя внутриклеточные резервы и стимулируя вольтаж-зависимый поток Са2+. Са2+ сигнал инициируется одним или несколькими факторами прямо или косвенно зависящими от метаболизма пальмитата в митохондриях, но не связанных… Читать ещё >

Содержание

  • ГЛАВА 1. ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ: МЕХАНИЗМЫ 14 РАЗВИТИЯ, РОЛЬ В ФОРМИРОВАНИИ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
    • 1. 1. Инсулинорезистентность и СД 2 типа
    • 1. 2. Молекулярно-генетические механизмы 20 инсулинорезистености
    • 1. 3. Жировая ткань и медиаторы инсулинорезистентности
    • 1. 4. Нейротрансмиттеры и энергетический баланс
  • ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
    • 2. 1. Материалы и методы клинического исследования
    • 2. 2. Материалы и методы экспериментального 51 исследования
    • 2. 3. Методы статистической обработки результатов
  • ГЛАВА 3. КЛИНИКО-МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ И 54 ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ОЖИРЕНИЯ В ДЕТСКОМ ВОЗРАСТЕ. РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ И ВЫРАЖЕННОСТЬ ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ
    • 3. 1. Распространенность и полигенность ожирения, вклад 54 семейного фактора
    • 3. 2. Клиническая характеристика ожирения, особенности 63 пищевого поведения и физической активности
  • ГЛАВА 4. САХАРНЫЙ ДИАБЕТА 2 ТИПА И ДРУГИЕ 83 НЕИММУННЫЕ ФОРМЫ САХАРНОГО ДИАБЕТА У ДЕТЕЙ
    • 4. 1. Эпидемиология СД 2 типа
    • 4. 2. Генетическая предрасположенность, клинико- 88 метаболическая характеристика СД 2 типа в детском возрасте
    • 4. 3. Особенности дифференциальной диагностики СД
    • 4. 4. Моногенные формы и генетические синдромы, 113 ассоциированные с СД
      • 4. 4. 1. Моногенные формы и генетические синдромы с 115 инсулинзависимым СД
      • 4. 4. 2. Генетические синдромы и моногенные формы с 180 инсулинорезистентным СД
  • ГЛАВА 5. РОЛЬ ЖИРНЫХ КИСЛОТ В РАЗВИТИИ 203 ДИСФУНКЦИИ Р-КЛЕТОК И ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ
    • 5. 1. Секреция инсулина и мобилизация [Са ]- при 203 стимуляции Р-клеток пальмитатом
    • 5. 2. Механизмы пальмитат-индуцированного сигнала в изолированных Р-клетках
  • ГЛАВА 6. ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ 217 ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ И ДИСФУНКЦИИ Р-КЛЕТОК В ДЕТСКОМ ВОЗРАСТЕ

Инсулинорезистентность у детей. Гормонально-метаболические аспекты патогенеза, профилактика и лечение сахарного диабета 2-го типа (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Актуальность.

Сахарный диабет (СД) 2 типа является хроническим заболеванием с ранней инвалидизацией и высокой смертностью. Это экономически и социально обременительное заболевание стремительно распространяется, приобретая характер эпидемии. По оценке экспертов ВОЗ в настоящее время на планете насчитывается около 130 миллионов больных и каждые 12−15 лет их число удваивается [4]. Ранее СД 2 типа концентрировался исключительно в когорте взрослых людей. Ныне этим заболеванием страдают не только молодые взрослые, но и дети в возрасте 8−10 лет. Продолжительность жизни таких больных на 20−27 лет меньше, чем в общей популяции [174].

Медико-социальная острота этого заболевания определяет интенсивные научные поиски причин и ключевых звеньев патогенеза болезни, диктует необходимость поиска маркеров развития СД 2 типа уже в детском и подростковом возрасте, выделения групп риска, прогнозирования развития заболевания, определения тактики превентивной терапии.

В настоящее время остаются малоизученными ранние клинические симптомы болезни в детском возрасте, гормонально-метаболические предикторы СД 2 типа. В связи с новизной проблемы для детской диабетологической практики необходима разработка рациональных алгоритмов диагностики, мониторинга и лечения заболевания. К сожалению, в настоящее время проблемные вопросы организации системы раннего выявления, мониторинга и профилактики СД 2 типа в детском возрасте не нашли должного освещения в научной литературе, а дифференциальная диагностика встречает затруднения в связи с не достаточной информированностью детских эндокринологов.

По мнению ведущих эндокринологов, прелюдией СД 2 типа является «метаболический синдром», в основе которого, лежит инсулинорезистентность [2, 4]. Проблема инсулинорезистентности тесно переплетена с проблемой лептинорезистентности, глюкои липотоксичности, нарушениями обмена нейротрансмиттеров и липидов.

Заболеваемость СД 2 типа увеличивается пропорционально росту количества больных ожирением. В развитых странах мира до 15% подростков страдает ожирением, и еще 25% имеют избыточную массу тела. При этом, в таких странах на долю СД 2 типа в детском и подростковом возрасте приходится 10% и более случаев среди всех форм СД [13]. Ожирение, как и СД 2 типа ассоциировано с инсулинорезистентностью и так же оно гетерогенно. Клиническая грань между развивающимся метаболическим синдромом с гипоталамическими нарушениями, генетическими синдромами и гипоталамическим ожирением трудно уловима, возникают определенные затруднения и в введении таких больных.

Изучение патогенеза СД 2 типа и кластера, ассоциированных с ним заболеваний, включенных в так называемый метаболический синдром, направлено на две ключевые, тесно связанные между собой, проблемы инсулинорезистентности и нарушения секреции инсулина. В этой связи подняты вопросы: 1) качественного вклада инсулинорезистентности и дисфункции Р-клеток в развитие СД 2 типа, 2) роли инсулинорезистентности и дисфункции Р-клеток, как генетически запрограммированных факторов, 3) значение печени, почек, жировой и мышечной ткани, как органов-мишеней инсулинорезистентности в патогенезе вышеуказанных состояний.

Изучение молекулярно-генетических основ инсулинорезистентности, дисфункции Р-клеток позволяет не только выделить ключевые факторы патогенеза, разграничить формы заболеваний, но и определить опорные точки фармакологического воздействия на тот или иной уровень развившихся нарушений.

Изучение же трансдукции гормонального сигнала открывает новые перспективы в моделировании и анализе концептуальных представлений и положений, установлении основных закономерностей развития болезни.

Необходимо отметить, что, клинические последствия синдрома инсулинорезистентности не ограничиваются только нарушением углеводного обмена и включают в себя артериальную гипертензию, ишемическую болезнь сердца (ИБС), синдром поликистозных яичников, жировой гепатит и прочее (табл. 0.1).

Таблица 0.1.

Компоненты синдрома инсулинорезистентности.

Нарушение толерантности к глюкозе Нарушение метаболизма мочевой кислоты Дислипидемия Нарушение гемодинамики Нарушение системы свертывания крови Воспалительный процесс Эндотелиальная дисфункция.

Недостаточная готовность практической и теоретической медицины к такому нозологическому полиморфизму инсулинорезистентности, отсутствие четких диагностических тестов, а так же маркеров-предикторов инсулинорезистентности в детском возрасте послужили основанием для настоящей работы. Лишь правильное, современное понимание особенностей инсулинорезистености позволит грамотно подойти к вопросам прогнозирования, профилактики и лечения синдрома инсулинорезистентности на ранних стадиях — в детском возрасте, вплотную приблизиться к действенной профилактике СД 2 типа.

Цели и задачи.

Целью настоящей работы явилось изучение клинических вариантов и механизмов развития инсулинорезистентности, дисфункции Р-клеток, разработка методов терапии ожирения и СД 2 типа в детском возрасте.

Для достижения этой цели поставлены следующие задачи:

1. Изучить особенности клинического течения СД 2 типа в детском и подростковом возрасте.

2. Определить характер, частоту инсулинорезистентности и дисфункции Р-клеток при СД 2 типа, моногенных формах СД, комплексных генетических синдромах, ассоциированных с СД.

3. Оценить значение инсулинорезистентности и дисфункции Р~ клеток при ожирении в детском возрасте.

4. Изучить механизмы развития дисфункции Р-клеток в экспериментальных условиях липотоксичности на Р-клетках мышей, изучить возможности их медикаментозной коррекции.

5. Исследовать взаимосвязь инсулинорезистентности и дисфункции Р-клеток с другими метаболическими нарушениями.

6. Оценить возможности терапевтических методов коррекции инсулинорезистентности и дисфункции Р-клеток в детском и подростковом возрасте.

7. Разработать алгоритмы диагностики, лечения и медико-социальной реабилитации детей и подростков, больных СД 2 типа и ожирением.

Научная новизна.

Проведено изучение клинических вариантов и механизмов развития инсулинорезистентности и дисфункции Р-клеток в детском и подростковом возрасте. Оценена их взаимосвязь на клинических моделях с преобладанием дефекта Р-клеток и инсулинорезистентности. Проведено сравнение метаболических нарушений, опосредованных инсулинорезистентностью и дисфункцией Р-клеток при различных формах СД в детском и подростковом возрасте.

Впервые в мире на экспериментальных моделях в условиях, приближенных к физиологическим, оценена роль жирных кислот в дисфункции р-клеток, изучены особенности трансдукции сигнала (роль малонил-СоА пути, концентрации глюкозы, внутрии внеклеточного кальция, К±АТФ зависимых каналов) и возможности терапевтической интервенции.

Впервые в отечественной педиатрической практике описаны и изучены особенности течения СД 2 типа, других редких форм сахарного диабета, выявлены предикторы формирования метаболического синдрома, а также разработаны патогенетически обоснованные подходы к терапии. Получены новые эпидемиологические данные о распространенности ожирения и СД 2 типа в детском возрасте в РФ. Изучена связь ожирения с внешнесредовыми и генетическими факторами, проведена оценка качества жизни до и после лечения больных с ожирением.

Практическое значение.

Результаты, полученные в ходе работы, позволили выделить клинические группы эндокринных нарушений, в патогенез которых вовлечены: инсулинорезистентность и дисфункция Р-клеток. Разработаны и апробированы терапевтические методы коррекции нарушений, обусловленные инсулинорезистентностью и дисфункцией р-клеток. Уточнены показания к применению метформина и сибутрамина у детей. Разработаны и внедрены алгоритмы диагностики и лечения СД 2 типа в детском и подростковом возрасте.

Внедрение результатов исследования.

Разработанный в ходе настоящей работы комбинированный метод оценки инсулинорезистентности и дисфункции р-клеток внедрен в Институте детской эндокринологии ГУ ЭНЦ РАМН.

Результаты исследования используются в учебном процессе кафедры детской эндокринологии и курса диабетологии ФППО ГОУ ВПО ММА им. И. М. Сеченова Росздрава.

Результаты работы включены в 3 методические рекомендации, 6 пособий для врачей, утвержденные МЗ РФ.

Апробация работы и публикации.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Ученом совете ГУ ЭНЦ РАМН в феврале 2002 годамежотделенческой конференции ГУ ЭНЦ РАМН, 17 декабря 2004 годаIV Европейском конгрессе эндокринологов, 1998 (Севилья), республиканском совещании-семинаре главных детских эндокринологов субъектов РФ, 12−13 октября 1999 года (Смоленск), 45 ежегодном съезде немецкого общества эндокринологов, 07−10 марта, 2001 года (Магдебург), симпозиуме «Сахарный диабет 2-го типа у детей и подростков» IV Всероссийского конгресса эндокринологов, 04 июня 2001 год (Санкт Петербург) — 46 ежегодном съезде немецкого общества эндокринологов, 27 февраля-02 марта 2002 года (Гёттинген) — годичной научной конференции молодых ученых ГУ ЭНЦ РАМН, 11 марта 2002 года (Москва) — VII Всероссийском конгрессе «Человек и лекарство» 2002, (Москва) — Всероссийском конгрессе «Детская кардиология 2002», 29−31 мая 2002 года (Москва) — Российско-датском семинаре детских эндокринологов, 29 мая-01 июня 2002 года (Москва) — втором Российском диабетологическом конгрессе, 35 июня 2002 года (Москва) — Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы детской диабетологии и эндокринологии», 6−7 июня 2002 года (Москва) — 41 ежегодном съезде Европейского общества детских эндокринологов, 25−28 сентября 2002 года (Мадрид) — Всероссийской научно-практической конференции педиатров-эндокринологов «Эндокринологические аспекты здоровья детей», 27−28 ноября 2003 года (Москва) — конференции эндокринологов республики Казахстан, 21−22 ноября 2003 года.

По теме диссертации опубликовано 39 печатных работ, изданных в отечественной (30) и зарубежной (9) печати, в том числе в центральных рецензируемых ВАК Министерства образования РФ медицинских журналах- 8, в зарубежных журналах- 1, отдельных глав в федеральных руководствах- 6. Вклад соавторов отражен в публикациях по теме диссертации.

Структура диссертации и объем работы.

Диссертация изложена на 308 страницах и состоит из введения, обзора литературы, глав собственных данных, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 257 ссылок. Диссертация иллюстрирована 28 таблицами, 80 рисунками, 3 схемами и содержит описания 12 клинических наблюдений.

276 ВЫВОДЫ.

1. Распространенность ожирения у детей РФ в среднем составляет 7%. Частота увеличивается с возрастом, достигая пика в период полового созревания, преобладает у девочек в периоде полового созревания и не зависит от пола в дошкольном возрасте. Распространенность ожирения выше в городе, чем в селе (8,4% и 5,6%, соответственно).

2. Первичное ожирение у детей в 54,7% ассоциировано с инсулинорезистентностью и в 89,5% с гиперинсулинемией. Выявлена тесная связь ожирения и отягощенной по СД 2 типа наследственностью по материнской линии. Имеется прямая корреляционная зависимость уровня ИРИ натощак с ИМТ, уровнем триглицеридов и САД у девочек и отрицательная с уровнем ЛПВП у девочек. У больных ожирением в сочетании с АГ, индекс ИрНомл достоверно выше, чем при ожирении без АГ. На фоне снижении массы тела индекс ИрНомл и уровень ИРИ натощак нормализуются, но уровень лептина и секреция инсулина в I фазе остаются повышенными.

3. Анализ пищевых пристрастий больных ожирением выявил значительное преобладание в питании жиров и относительное снижение углеводов по сравнению со здоровыми детьми.

4. СД 2 типа является наиболее частой неиммунной формой СД (47,45%) у детей и составляет 0,479% от всех детей и подростков, больных СД. У детей и подростков с СД 2 типа ИМТ выше среднего в 100% случаев. При этом ожирение выявляется у 27,3%, а избыточная масса тела у 22,7% больных. Наблюдается 4 варианта секреции инсулина на стимуляцию глюкозой: гиперсекреторный, А в 28,6%, гиперсекреторный Б в 21,4%, секреторный в 21,4% и «перевернутый» в 7,1% случаев. Манифестация СД 2 типа с потерей массы тела отмечается у 27,3% больных, как случайная находка у 18,2%, по поводу ожирения выявляется у 27,3% больных.

5. Второй (18,6%) по частоте неиммунной формой СД является MODY, в патогенезе которого нарушение функции Р-клеток имеет ключевое значение, а наличие и выраженность инсулинорезистентности определяет возраст дебюта СД.

6. В экспериментальных исследованиях на гибридомный HIT и изолированных Р-клетках мышей установлено, что НЭЖК являются мощными стимуляторами секреции инсулина, обусловливают длительную гиперинсулинемию и развитие глюкорезистентности, оказывают интерферирующее действие на трансдукцию внутриклеточного сигнала (феномен липидотоксичности).

7. Липид-индуцированная секреция инсулина не обусловлена накоплением ацетил-КоА и не связана с аккумуляцией НАД (Ф)Н или АТФ в митохондриях. Стимуляция пальмитатом увеличивает [Са ]i, мобилизируя внутриклеточные резервы и стимулируя вольтаж-зависимый поток Са2+. Са2+ сигнал инициируется одним или несколькими факторами прямо или косвенно зависящими от метаболизма пальмитата в митохондриях, но не связанных с образованием в них АТФ. Однако все же значительное количество АТФ необходимо, так как антимицин, А блокирует пальмитат-индуцированный Сасигнал. АТФ, образующийся из глюкозы, необходим для закрытия Кдтф каналов, что приводит к деполяризации плазматической мембраны и потоку внеклеточного Са2+ через ВЧКК.

8. Ингибиторы кальциевых каналов предотвращают липид-индуцированную гиперинсулинемию в экспериментальных условиях и могут являться потенциальными ингибиторами гиперинсулинемии в клинической практике.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Для оценки инсулинорезистентности, динамичного мониторинга за ней и прогнозирования СД 2 типа в группах риска целесообразно использовать комбинированный подход, включающий в себя НОМА, непрямую оценку клиренса инсулина и внутривенный глюкозотолерантный тест с определением I и II фазы секреции инсулина. Оценка клиренса инсулина позволяет уточнить причину гиперинсулинемии в периферической крови, которая может быть следствием, как повышенной секреции инсулина, так и снижением клиренса инсулина.

2. В группах риска по развитию ожирения и СД 2 типа целесообразно проводить санитарно-просветительную работу, направленную на модификацию пищевого поведения и расширение физической активности, а при развитии инсулинорезистентности рекомендовано лечение метформином в суточной дозе 1000−2000 мг.

3. В комплексном лечении ожирения в детском возрасте рекомендовано использование метформина, в суточной дозе 1000−2000 мг курсом до 9−12 мес., а при морбидных формах ожирения, сибутрамина, в суточной дозе 10 мг курсом от 2 до 6 мес.

4. Для лечения СД 2 типа в детском возрасте эффективна и безопасна монотерапия метформином, в максимальной суточной дозе до 2000 мг.

5. В дифференциальной диагностике неиммунных форм СД целесообразно использовать алгоритмы, разработанные в ГУ ЭНЦ РАМН.

Показать весь текст

Список литературы

  1. И.Г. Структурные основы механизмов гипоталамической регуляции эндокринных функций.- М.- 1979.- 236 с.
  2. М.И., Клебанова Е. М., Креминская В. М. Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний./ Руководство.- М.: Медицина, 2002.- 751 с.
  3. Ю.Б., Гуревич К. Г. Артериальная гипертензия и ожирение: принципы рациональной терапии./ Пособие для врачей.- М.: У. Паблишинг.~2002. -32 с.
  4. И.И., Шестакова М. В. Сахарный диабет./ Руководство для врачей.-М.: Универсум Паблишинг, 2003.- 455 с.
  5. Т.Л. Популяционно-генетические и иммунногенетические аспекты риска развития инсулинзависимого сахарного диабета. Дисс. докт.мед.наук.- М.- 1998.- 238 с.
  6. А.Ю. Оценка функциональной активности инсулярного аппарата, периферической чувствительности и кинетики глюкозы у больных с впервые выявленным инсулиннезависимым сахарным диабетом. Дисс. канд.мед.наук.- М.- 1996.- 122 с.
  7. A.M. Ожирение и сахарный диабет./ В. кн. Ожирение. Под редакцией И. И. Дедова и Г. А. Мельниченко.- М.: МИА.-2004.- С. 79−101
  8. И.Г. Вегето-соматические и метаболические аспекты первичной артериальной гипертензии у детей и подростков. Дисс. канд.мед.наук.-М.- 2004.- 132 с.
  9. Л.В. Эффективность терапевтического обучения больных в комплексном лечении ожирения.- Дисс. канд.мед.наук.- М.- 2004.- 112 с.
  10. Ю.Суркова Е. В. Психологические аспекты ведения больных сахарным диабетом./ В рук. Сахарный диабет. Под ред. И. И. Дедова, М. В. Шестаковой.- М.: Универсум Паблишинг, 2003.- 455 с.
  11. Abbott C.R., Rossi M., Wren A.M. et al. Evidence of an orexigenic role for cocaine- and amphetamine-regulated transcript after administration into discrete hypothalamic nuclei.// Endocrinology.- 2001.- Vol. 142, № 11.- P. 3457−3463
  12. ADA cosensus statement. Management of dislipidemia in children and adolescents with diabetes.//Diabetes Care.-2003.-Vol. 26, № 7.- P. 2194−2197
  13. ADA cosensus statement. Type 2 diabetes in childern and adolescents.// Diabetes Care.- 2000.- Vol. 22, № 12.- P. 381−387
  14. Ahima R.S., Flier J.S. Leptin. //Annu. Rev.Physiol. -2000.- Vol. 62., № 2.- P. 413−437
  15. Ahima R.S., Prabakaran D., Mantzoros C., Qu D., Lowell В., Maratos-Flier E, Flier J.S. Role of leptin in the neuroendocrine response to fasting.// Nature.-1996.- Vol.382, № 1.- P.250−252
  16. Araki E, Kondo T. Regulation of insulin signaling and its disorder.// Nippon Yakurigaku Zasshi.- 2005.- Vol. 125, № 3.- P.120−124
  17. Argyropoulos G., Rankinen Т., Neufeld D.R. et al. A polymorphism in the human agouti-related protein is associated with late-onset obesity.// Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism.- 2002.- Vol. 87, № 10.- P. 4198^1202
  18. Arner P., Pollare Т., Lithell H. Different aetiologies of type 2 (noninsulin dependent) diabetes mellitus in obese and nonobese subjects.// Diabetologia.-1991.- Vol.34, №.7- P.483−487
  19. Asakawa A., Inui A., Yuzuriha H. et al. Characterization of the effects of pancreatic polypeptide in the regulation of energy balance.// Gastroenterology.-2003.- Vol. 124, № 5 .- P. 1325−1336
  20. Ashcroft S.H.J., Randle P.J. Enzymes of glucose metabolism in normal mouse pancreatic islets.// Biochem. J.- 1970.- Vol. 119, № 1.- P. 5−15
  21. Asmal A.S., Dayal В., Jailal I. et al. Non-insulin dependent diabetes mellitus with early onset in blacks and indians.// S. Afr. Med. J.— 1981.— Vol. 60, №. 1.—P. 93−96
  22. Attia N., Zahrani A., Saif R., Kattan H.A., Sakati N., Al Ashwal A., Tamborlane W.V. Different faces of non-autoimmune diabetes of infancy. //Acta Paediatr. -1998. Vol. 87, № l.-P. 95−97
  23. Balthasar N., Coppari R., McMinn J. et al. Leptin receptor signaling in POMC neurons is required for normal body weight homeostasis.// Neuron.- 2004.- Vol. 42, № 5 .- P. 983−991
  24. Bandini L.G., Schoeller D.A., Dietz W.H. Enerdy expenditure in obese and non-obese adolescents.// Pediatr. Res.- 1990.- Vol. 27., № 1- P. 198−203
  25. Barret T.G., Bunday S.E., Macleod A.F. Neurodegeneration and diabetes: UK nationwide study of Wolfram (DIDMOAD) syndrome.// Lancet.-1995.- Vol. 346, № 10.- P. 1458−1463
  26. Barbetti F., Masst O., Toni O. et al. Short intravenous glucose tolerant test (IVGTT defines a MODY subtype).// Diabetes.— 1999.— Vol. 48 (Suppl. 1).— 1806 A
  27. Barrio R., Bellanne-Chantelot C., Moreno J.C., Morel V., Alonso M. Glucokinase gene mutations in Spanish families with MODY: clinical phenotype.// Hormone Research. — 1999.— Vol. 51. (Suppl. 2).— P. 359
  28. Battin M., Yong C., Phang M., Daaboul J. Transient neonatal diabetes mellitus and macroglossia.// J. Perinat. 1996. — Vol. 16, № 4. — P. 288−291
  29. Веск В., Kozak R., Stricker-Krongrad A., Burlet C. Neuropeptide Y release in the paraventricular nucleus of Long-Evans rat treated with leptin.// Biochem. Biophys. Res. Commun.- 1998.- Vol. 242, № 3.- P. 636−639
  30. Beck В., Nicolas J.P., Burlet C. Neurotensin decreases with fasting in the ventromedian nucleus of obese Zucker rats.// Metabolism.- 1995.- Vol. 44, № 7.-P.972−975
  31. Berg A.H. The adipocyte-secreted protein АсгрЗО enhances hepatic insulin action.//Nat.Med.-2001.-Vol. 7, № 5.- P. 947−953
  32. Bittencourt J.C., Presse F., Arias C. et al. The malanin-concentrating hormone system of the rat brain: an immuno- and hybridization histochemical characterization.//.!. Сотр. Neurol.- 1992.- Vol.319, № 1.- P. 218−245
  33. Bray G., Bouchard C. Genetics of human obesity: research directions. // FASEB J.-1997- Vol. 11, № 10.-P.937−945
  34. Burks D.J., de Mora J.F., Schubert M. et al. IRS-2 pathways integrate female reproduction and energy homeostasis.// Nature.- 2000.- Vol. 407, № 1.- P. 377 382
  35. Chamberlain S., Shaw J., Wallis J. et al. Genetic homogeneity at the Fridreich’s ataxia locus on chromosome 9. II Amer. J. Hum. Genet.- 1989.- Vol. 44, № 2.- P. 518−521
  36. Campfield L.A. Recombinant mouse OB protein: evidence for a peripheral signal linking adiposity and central neural networks.//Science.-1995.-Vol. 269, № 3.- P.546−549
  37. Cehvre J.C., Hani E.H., Boutin P. et al. Mutation screening of the hepatocyte nuclear factor-la and -4a genes in MODY families: suggestion of the existence of at least a fourth MODY gene.// Diabetologia.— 1997 — Vol. 40 (Suppl. 1).— 157 A
  38. Chapcott D., Melancon S., Butterworth R.F., Khoury K. Glucose and insulin metabolism in Fridreich’s ataxia.// Can. J. Neurol. Sci.-1976.-Vol. 3, № 4. P. 361−364
  39. Cheatham В., Vlahos C.J., Cheatham L. et. al. Phosphatidylinositol 3-kinase activation is required for insulin stimulation of pp70 S6 kinase, DNA synthesis and glucose transporter translocation.//Mol. Cell. Biol.-1994.-Vol.14, № 11.-P.4902−4911
  40. Chehab F.F. Early onset of reproductive function in normal female mice treated with leptin.// Science.-1997.-Vol.275, № 1.- P. 88−90
  41. Chen S., Ogawa A., Ohneda M., Unger R.H., Foster D.W., McGarry D. More direct evidence for a malonyl-CoA-carnitine palmitoyltransferase I interaction as a key event in pancreatic p-cell signaling.// Diabetes.- 1994.- Vol. 43, № 3.-P. 878−883
  42. Cheung C.C., Clifton D.K., Steiner R.A. Proopiomelanocortin neurons are direct targets for leptin in the hypothalamus.// Endocrinology.- 1997.- Vol. 138, № 11.-P.4489−4492
  43. Chien A.J., Carr K.M., Shirokov R.E., Rios E., Hosey M.M. Identification of palmitoylation sites within the L-type calcium channel beta2a subunit and effects on channel functions.// J. Biol. Chem.- 1996.- Vol. 271, № 12.- P. 26 465−26 468
  44. Chien A.J., Tianyan G., Perez-Reyes E., Hosey M.M. Membrane targeting of L-type calcium channels.// J. Biol. Chem. 1998.- Vol. 273, № 12, — P. 2 359 023 597
  45. Childhood and adolescent Diabetes / Eds. H. F Starling & C.J.H Kelnar. -London, 1994.
  46. G. и E. M. E. Poskitt./ Obesity in children.- NY: Academic Press, 2004.- 347 p
  47. Chouinard S.W., Lu F., Ganetzky В., MacDonald M.J. Evidence for voltage-gated potassium channel p-subunits with oxidoreductase motifs in human and rodent pancreatic beta-cells.// Receptor Channels.- 2000.- Vol. 7, № 1.- P. 237 243
  48. V.N., Deeney J.T., Kubik K., Schultz V., Tornheim К., Corkey B.E. 1996 Temporal sequence of metabolic and ionic events in glucose-stimulated clonal pancreatic D-cells (HIT). Biochem J 315: 1015−1019
  49. Clarke W.L., Stoffers D.A., Habener J., Elahi D. Early onset type 2 diabetes (MODY4).// Diabetes Research and Clinical Practice.—- 1999.— Vol.44 (Suppl.).— 08
  50. Clement K., Vaisse C., Lahlou N. et al. A mutation in the human leptin receptor gene causes obesity and pituitary dysfunction.// Nature.- 1998.- Vol. 392, № 2.-P. 398−401
  51. Cole J. L, Leventhal L., Pasternak G.W., Bowen W.D., Bodnar RJ. Reductions in body weight following chronic central opioid receptor subtype antagonists during development of dietery obesity in rats.//Brain Research.- Vol. 678, № 1.-P. 168−176
  52. Conwell L., Trost S.G., Brown W.J., Batch J.A. Indexes of insulin resistance and secretion in obese children and adolsecents.// Diabetes Care.- 2004.- Vol. 27, № 2.- P. 314−319
  53. Cook S., Weitzman M., Auinger P., Nguyen M., Dietz W.H. Prevalence of a metabolic syndrome phenotype in adolescents.//Archives of Pediatrics and Adolescent Medicine.- 2003.- Vol. 157, № 8.- P. 821−827
  54. Corwin R.L., Robinson J.K., Crawley J.N. Galanin antagonist block and galanin-induced feeding in the hypothalamus and amygdalia of the rat. // Eur. J. Neurosci. -1993- Vol.5, № 8.-P. 1528−1533
  55. De Lecea L., Kilduff T.S., Peyron C. et al. The hypocritins: hypotalamic-specific peptide with neuroexicitatory activity.//Prot. Nat. Acad. Sci. USA.- 1998.-Vol.95, № 1.- P.322−327
  56. Dean H. NIDDM-Y in first nation children in Canada.// Clin. Pediatr.-1998.-Vol.39, № 1.- P.89−96
  57. Deckelbaum R.J., Williams C.L. Childhood obesity: the health issue.// Obesity Research.- 2001.- Vol. 9 (Suppl. 4).- S.239−242
  58. Deeney J.T., Tornheim K., Korchak H.M., Prentki M., Corkey B.E. Acyl-CoAry |esters modulate intracellular Ca handling by permeabilized clonal pancreatic P-cells.//J. Biol. Chem.- 1992, — Vol. 267, № 7.- P. 19 840−19 845
  59. Dhurandhar N.V. Infectobesity: Obesity of infectious prigin.// J. of Nutrition.-2001.- Vol. 131 (Suppl. 1).- S. 2794−2797
  60. Dobbins R.L., Chester M.W., Daniels M.B., McGarry J.D., Stein D.T. Circulating fatty acids are essential for efficient glucose-stimulated insulin secretion after prolonged fasting in humans.// Diabetes.- 1998.- Vol. 47, № 5,-P. 1613−1618
  61. Doria A., Yang Y., Malecki M., Warram J.H. Insulin-resistance characterizes autosomal dominant early onset type 2 diabetes that unliked to known MODY genes (MODYx).//Diabetes.-1998.-Vol. 40 (Suppl. 1).- О 8
  62. Dryden S., Pickavance 1., Frankish H.M., Williams G., Increased neuropeptide Y secretion in the hypothalamic paraventricular nucleus of obese (fa/fa) Zucker rats.//Brain Research.-1995- Vol. 690, № 3.- P. 185−188
  63. Dunaif A. Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome: mechanism and implications for pathogenesis.// Endocrine Reviews.-1997.- Vol.18, № 6.- P.774−800
  64. Epstein L.H., Myers M.D., Raynor H.A., Saelens B.E. Treatment of pediatric obesity.// Pediatrics.- 1998.- Vol. 101, № 3.- P. 554−570
  65. Fajans S.S. Scope and heterogeneous nature of MODY.// Diabetes Care.— 1990.—Vol. 13, № 1.—P. 49−65
  66. Fajans S.S., Conn J.M. Prediabetes, subclinical diabetes and latent clinical diabetes: interpretetion, diagnosis and treatment.// In.: On the nature and treatment of diabetes. Eds.: Leibel D.S., Wrenshall G.S.— Amsterdam, Exepta Med., 1965.—P. 641−656
  67. Falkner В., Hassink S., Ross J., et. al. Dysmetabolic syndrome: multiple risk factors for premature adult disease in an adolescent girl.// Pediatrics.-2002.- Vol. 110, № 1.- P.14−18
  68. Fan W., Boston B.A., Kesterson R.A., Hruby V.J., Cone R.D. Role of melanocortinergic neurons in feeding and the agouti obesity syndrome.// Nature.- 1997.- Vol. 385, № 1.- P.165−168
  69. Fernandez J., Valdeolmillos M. Increased levels of free fatty acids in fasted mice stimulate in vivo (3-cell electrical activity.// Diabetes.- 1998.- Vol. 47, № 4.-P. 1707−1712
  70. Ferrara C.M., Kumar M., Nicklas В., McCrone S., Goldberg A.P. Weight gain and adipose tissue metabolism after smoking cessation in women.// Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord.- 2001.- Vol., № 9.- P. 1322−1326
  71. Finel E., Giroux J.D., Metz C., Robert J.J., Robert O., Sadoun E., Alix D., de Parscau L. Neonatal diabetes mellitus associated with an autoimmune disease.// Acta Paediatr. 1996. — Vol. 3, № 8. — P. 782−784
  72. Finer N. Pharmacotherapy of obesity. Best Practice and Research.// Clinical Endocrinology and Metabolism.- 2002.- Vol. 16, № 3.- P. 717−742
  73. Fitzsimmons T.J., McRoberts J.A., Tachiki K.H., Pandol S.J. Acyl-coenzyme Aj icauses Ca release in pancreatic acinar cells.// J. Biol. Chem.- 1997.- Vol. 272, № 12.- P. 31 435−31 440
  74. Flier J.S. Clinical review 94: what’s in a name? In search of leptin’s physiologic role.// J. Clin Endocrinol. Metab. -1998. -Vol. 83, № 3.- P.1407−1413
  75. Ford E.S., Giles W.H. A comparison of the prevalence of the metabolic syndrome using two proposed definitions.// Diabetes Care.-2003.- Vol. 26, № 3.-P. 575−581
  76. Freemark M. Pharmacological approaches to the prevention of type 2 diabetes in high risk pediatric patients.// Clinical Endocrinology and Metabolism.- 2003.-Vol. 88, № 1.- P. 3−13
  77. Fried S.K. Omental and subcutaneous adipose tissues of obese subjects release interleukin-6: depot difference and regulation of glucorticoid.// Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism.-1998.-Vol.83, № 2.- P.847−850
  78. Freedman D.S., Dietz W.H., Srinivasan S.R., Barenson G.S. The relation of overweight to cardiovascular risk factors among children and adolescents: the Bogalusa Heart Study.// Pediatrics.- 1999.- Vol. 327, № 6.- P. 1175−1182
  79. Fruebis J. Proteolysis cleavage product of 30-kDa adipocyte complement-related protein increases fatty acid oxidation in muscle and causes weight loss in mice.// Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A.-2001.- Vol. 98., № 4.- P. 2005−2010
  80. Fulceri R., Gamberucci A., Bellomo G., Giunti R., Benedetti A. CoA and fatty acyl-CoA derivatives mobilize calcium from a liver reticular pool.// Biochem. J.- 1993.- Vol. 295, № 2.- P. 663−669
  81. Gardner R.J., Robinson D. O, Lamont L., Shield J.P., Temple I.K. Paternal uniparental disomy of chromosome 6 and transient neonatal diabetes mellitus. //Clin. Genet. 1998. — Vol. 54, № 6. — P. 522−525
  82. Gerich J.E. The genetic basis of type 2 diabetes mellitus: impaired insulin secretion versus impaired insulin sensitivity.// Endocrine Reviews.- 1998.-Vol.19, № 4.- P.491−503
  83. Goldstain B. J. Insulin resistance: from begign to type 2 diabetes mellitus.// Reviews in cardiovascular medicine.- 2003.-Vol. 4 (Suppl.6).- S3−10
  84. Goldstone A.P. Hypotalamic growth hormone-releasing hormone (GHRH) cell number is increased in human illness, but not reduced in Prader-Willi syndrome or obesity.// Clin. Endocrinol.-2003.- Vol. 59., № 2- P. 743−755
  85. Goldstone A.P. Hypotalamic NPY and agouti-related protein and increased in human illness in Prader-Willi syndrome and other obese subjects.// Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism.-2002.- Vol. 87, № 3.- P. 926−937
  86. Griffin M.E., Marcucci M.J., Cline G.W. et al. Free fatty acid-induced insulin resistance is associated with activation of protein kinase С theta and alterations in the insulin signaling cascade.// Diabetes.- 1999.- Vol.48, № 6, — P. 1270−1274
  87. Halliday H.L., Reid M.M., Hadden D.R. C-peptide levels in transient neonatal diabetes.// Diabet Med. 1986. — Vol. 3, № 1- P. 80−81
  88. Halpern A, Mancini M.C. Treatment of obesity: an update on anti-obesity medications.// Obesity Reviews.-2003.- Vol. 4, № 1.- P.25−42
  89. Hanis C.L., Boerwinkle E., Chakraborty R. et al. A genome-wide search for human non-insulin-dependent (type2) diabetes genes reveals a major susceptibility locus on chromosome 2.//Nat. Genet.-1996.-Vol. 13,№ 2.- P.161−166
  90. Hansen Т.К., Dall R., Hosoda H., Kojima M., Kangawa K., Christiansen J.S., Jorgensen J.O. Weight loss increases circulating levels of ghrelin in human obesity.// Clinical Endocrinology.- 2002.- Vol. 56, № i. p. 203−206
  91. Harris S.B., Perkins B.A., Whalen-Brough E. Non-insulin dependent diabetes mellitus among first nations children: new entity among first nations people of northwestern Ontario.// Can. Fam. hysician.- 1996.- Vol.42, № 7, — P.869−876
  92. Hegele R.A. Monogenic forms of insulin resistance: apertures that expose the common metabolic syndrome.//Trends in Endocrinology and Metabolism.-2003.-Vol.14, № 8.- P. 371−377
  93. Hermann R., Soltesz G. Paternal uniparental isodisomy of chromosome 6 in transient neonatal diabetes mellitus. // Eur. J. Pediatr. 1997. — Vol. 156, № 9. -P. 740−741
  94. Himmes J., Dietz W.H. Guidelans for owverweigth in adolscent preventative services: recommendations from an expert committee.// Am. J. Clin. Nutrition.-1994.- Vol. 59, № 1.- P. 307−316
  95. Hirasawa A., Tsumaya K., Awaji Т., Katsuma S., Adachi Т., Yamada M., Sugimoto Y Miyazaki S. Tsujimoto G. Free fatty acids regulate gut incretin glucagon-like peptide-1 secretion through GPR120.// Nat. Med.- 2005.- Vol.11, № 1.-P.90−94
  96. Holm V.A., Cassidy S.B., Butler M.G. et al. Prader-Willi syndrome: consensus diagnostic criteria. //Pediatrics.- 1993.- Vol. 91, № 2.- P. 398−402
  97. Y., Iwasaki N., Нага M et al. Mutation in the hepatocyte nuclear factor-1 0 gene (TCF2) associated with MODY.// Nat. Genet.— 1997.— Vol. 17, № 1.-P. 384−385
  98. Hotamisligil G., Spiegelman B. Tumor necrosis factor-a: a key component of the obesity-diabetes link.//Diabetes.-1994.-Vol. 43, № 4.- P.1271−1278
  99. HotamisIigil G.S., Peraldi P., Budavari A. et. al. IRS-1-mediated inhibition of insulin receptor tyrosine kinase activity in TNF-a- and obesity-induced insulin resistance.// Science-1996.-Vol. 271, № 2.- P. 665−668
  100. Hotta K., Funahashi Т., Arita Y. et al. Plasma concentrations of a novel, adipose-specific protein, adiponectin, in type 2 diabetic patients.// Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology.- 2000.- Vol. 20, № 4.- P. 1595−1599
  101. Howard A.D., Chen H.Y., Trumbauer M. E et al. Orexigenic action of peripheral ghrelin is mediated by neuropeptide Y and agouti-related protein.// Endocrinology.- 2004.- Vol. 145, № 6.- P. 2607−2612
  102. Ни Е. Adipo Q is a novel adipose-specific gene dysregulated in obesity.//J. Biol. Chem.-1996.-Vol. 253, № 6.- P. 10 697−10 703
  103. Huang J.M., Xian H., Bacaner M. Long-chain fatty acids activate calcium channels in ventricular myocytes.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1992.- Vol. 89, № 12.- P. 6452−6456
  104. Jonsson J., Carisson L, Edlung Т., Edlung H. Insulin-promoter-factor-1 is required for pancreas development in mice.// Nature.- 1994.-Vol. 371, № 2.-P.606−609
  105. Jessup A., Harrell J.S. The metabolic syndrome: look for it in children and adolescents, too.// Clinical Diabetes.- 2005.- Vol. 23, № 1.- P. 26−32
  106. Kahn C.R., Flier J.S., Bar R.S., Archer J.A., Gorden P., Martin M.M., Roth J. The syndromes of insulin resistance and acanthosis nigricans: insulin receptor disorder in man.// New England Journal of Medicine.- 1976.- Vol. 294, № 6.- P. 739−745
  107. Kalra S.P. Viral vectors as probes to decipher brain circuitry for weight control.//Trends in Endocrinology and Metabolism.- 2001.- Vol. 12, № 9.- P. 377−378
  108. Kask A., Rago L., Korrovits P., Wikberg J.E., Schioth H.B. Evidence that orexigenic effects of melanocortin 4 receptor antagonists HS014 are mediated by neuropeptide Y.// Biochem. Biophys. Res. Commun.- 1998.- Vol. 248, № 1.- P. 245−249
  109. Kasuga M., Hedo J.A., Yamada K.M., Kahn C.R. The structure of the insulin receptor and its subunits: evidence for multiple nonreduced forms and a 210 kD possible proreceptor.//J. Biol. Chem.-1982.- Vol. 257, № 6.- P. l0392−10 399
  110. Kim J.K., Fillmore J.J., Sunshine M.J. et al. PKC-theta knockout mice are protected from fat-induced insulin resistance.// J. Clin. Invest.- 2004.- Vol. 15, № 6.- P. 823−827
  111. Klesges R.C., Robinson L.A., Zbikowski S.M. Is smoking associated with lower body mass in adolescents? A large-scale biracial investigation.// Addict Behav.- 1998.-Vol. 23, № l.-P. 109−113
  112. Kitagawa Т., Owada M., Urakai Т., Yamauchi K. Increased incidence of non-insulin dependent diabetes mellitus among Japanise school children correlates with an increased intake of animal protein and fat.// Clin. Pediatr.- 1998.-Vol.37, № 2.- P. l 11−115
  113. Koegler F. H., Ritter S. Aqueduct occlusion does not impair feeding induced b у either third or fourth ventricle galanin injection.// Obesety Researh. -1997-Vol. 5, № 2-. P.262−267
  114. Korner J., Aronne L.J. Pharmacological approaches to weight reduction: therapeutic targets.// Journal Clinical Endocriology and Metabolism.- 2004.-Vol. 89, № 7.- P. 2616−2621
  115. Krahn D.D., Gosnell B.A., Levine A.S., Morley J.E. Behavioral effects of corticotropin-releasing factor: localization and characterization of central effects.// Brain Res.- 1988.- Vol. 443, № 1.- P.63−69
  116. Krahn D.D., Gosnell B.A., Levine A.S., Morley J.E. Localization of the effects of corticotropin-releasing factor on feeding.// Neuroscience.- 1984.-, Vol 10.302 A
  117. Kruszynska Y.T., Olefsky J.M. Cellular and molecular mechanisms of non-insulin dependent diabetes mellitus.// J. Invest. Med.-1996.-Vol. 44, № 2.- P. 413−428
  118. Lambert P.D., Wilding J.P., al-Dokhayel A.A., Gilbey S.C., Bloom S.R. The effect of central blockade of kappa-opioid receptors on neuropeptide Y-induced feeding in the rat.// Brain Research.- 1993.- Vol. 629, № 1.- P. 146−148
  119. Lang С. H. Tumor necrosis factor impairs insulin action on peripheral glucose disposal and hepatic glucose output.// Endocrinology.-1992.-Vol. 132, № 1.- P.-p.43−52.
  120. Larsson O., Deeney J.T., Branstrom R., Berggren P.O., Corkey B.E. Activation of the ATP-sensitive K+ channel by long chain acyl-CoA.// J. Biol. Chem.- 1996.- Vol. 271, № 5.- P. 10 623−10 626
  121. Lee Y.Y., Lee N.S., Cho Y.M. et al. Genetic association study of adiponectin polymorphisms with risk of Type 2 diabetes mellitus in Korean population.// Diabet Med.- 2005.-Vol. 22, № 5.- P. 569−575
  122. Lehto M., Wiplmo C., Ivarsson S.H. et al. Hight frequency of mutations of MODY and mitochondrial genes in Scandinavian patients with familial early-onset diabetes.// Diabetologia.— 1999.— Vol. 42, № 9.— P. 1131−1138
  123. Lenard N.R., Dunn A J. Potential role for nonesterified fatty acids in beta-adrenoceptor-induced increases in brain tryptophan.//Neurochem. Int.- 2005.-Vol. 46, № 2.-P. 179−87
  124. Levin B.E., Dunn-Meynell A.A. Reduced central leptin sensitivity in rats with diet-induced obesity.// American Journal of Physiology — Regulatory, Integrative and Comparative Physiology.- 2002 .- Vol. 283, № 5.- p. 941−948
  125. Lindner Т.Н., Cockburn B.N., Bell G.I. Molecular genetics of MODY in Germany.// Diabetologia.— 1999 —Vol. 42, № l. p. 121−123 (letter)
  126. Lobstein Т., Frelut M.L. Prevalence of overweight among children in Europe.// Obesity Review.- 2003.- Vol. 4, № 1.- P. 195−200
  127. Longo N., Wang Y., Smith S.A., Langley S.D., DiMeglio L.A., Giannella-Neto D. Genotype-phenotype correlation in inherited severe insulin resistance.// Human Molecular Genetics.-2002.-Vol. 11,№ 12.-P. 1465−1475
  128. MacDonald M.J. Feasibility of a mitochondrial pyruvate malate shuttle in pancreatic islets. Further implication of cytosolic NADPH in insulin secretion.// J. Biol. Chem.-1995.- Vol. 270, № 11.- P. 20 051−20 058
  129. Maffei M., Halaas J., Ravussin E. et al. Leptin levels in human and rodent: measurement of plasma leptin and ob RNA in obese and weight-reduced subjects.//Nat. Med.- 1995.-Vol. 1., № 11.-P. 1155−1161
  130. Malaisse W.J., Hutton J.C., Kawazu S., Herchuelz A., Valverde I., Sener A. The stimulus-secretion coupling of glucose-induced insulin release. The links between metabolic and cationic events.// Diabetologia.- 1979.- Vol. 16, № 1.-P. 331−341
  131. Malaisse W.J., Malaisse-Lagae F. Stimulation of insulin secretion by noncarbohydrate metabolites.// J. Lab. Clin. Med.- 1968.- Vol. 72, № 2.- P. 438−448
  132. McCowen K., Chow J.C., Smith R.J. Leptin signaling in the hypothalamus of normal rats in vivo.//Endocrinology.- 1998.- Vol.139, № 11.-P. 4442−4447
  133. McGarry J.D., Dobbins R.L. Fatty acids, lipotoxicity and insulin secretion.// Diabetologia.- 1999.- Vol. 42, № 1.- P. 128−138
  134. Mitchell V., Habert-Ortoli E., Epelbaum J., Aubert J.P., Beauvillain J.C. Semiquantitative distribution of galanin-receptor (GAL-R1) mRNA-containing cells in the male rat hypotalamus.//Neuroendocrinology.- 1997.- Vol. 66, № 2.-P. 160−172
  135. Mohan V., Ramanchandran A., Snehalatha C. et al. High prevalence of maturity onset diabetes of the young (MODY) among Indians.// Diabetes Care.— 1985.— Vol. 9, № 5.— P. 371- 374
  136. Moller D.E. Potentional role of TNF-a in the patogenesis of insulin resistance and type 2 diabetes.// Trends n Endocrinology and Metabolism.- 2000.-Vol. 11, № 8.- P. 212−217
  137. Montague C.T., Farooqi I.S., Whitehead J.P., et al. Congenital leptin deficiency is associated with severe early-onset obesity in humans.// Nature.- 1997.- Vol. 387, № 3.- P. 903−908
  138. Nakazato M., Murakami N., Date Y., Kojima M., Matsuo H., Kangawa K., Matsukura S. A role for ghrelin in the central regulation of feeding.// Nature.-2001. Vol. 409, № 1.- P. 194−198
  139. Newgard C.B., McGarry J.D. Metabolic coupling factors in pancreatic beta-cell signal transduction.// Annu. Rev. Biochem.- 1995.- Vol. 64, № 3.- P. 689 719
  140. Nishigori H., Yamada S., Kohama T. et al. Frameshift mutation, A263fsinsGG, in the hepatocyte nuclear factor-la gene associated with diabetes and renal dysfunction.//Diabetes — 1998.—Vol. 47, № 8 —P. 1354−1355
  141. Panten U., Biermann J., Graen W. Recognition of insulin-releasing fuels by pancreatic P-cells.// Mol. Pharmacol.- 1981.- Vol. 20, № 1.- P. 76−82
  142. Panzram G., Adolf W. Ergebnisse einer populationsstudie uber der nichtinsulingangingem diabetes mellitus im kindes und tugenalter.// Schweitz. Med. Wschr.— 1983.— Vol. 113, № 6.- P. 779−784
  143. Parkes D., Vale W. Secretion of melanin-concentrating hormone and neuropeptide-El from cultered rat hypothalamic cells.//Endocrinology.- 1992.-Vol.131, № 8.- P. 1826−1831
  144. Parsons T.J., Power C., Manor O. Fetal and early life growth and body mass index from birth to early adulthood in 1958 British cohort: longitudinal study.// BMJ.- 2001.- Vol. 323, № 12.- P. 1331−1335
  145. Pfanner N., Orci L., Glick B.S., Amherdt M., Arden S.R., Malhotra V., Rothman J.E. Fatty Acyl-Coenzyme A is required for budding of transport vesicles from golgi cisternae.// Cell.- 1989.- Vol. 59, № 1.- P. 95−102
  146. Phipss K., Barker D.J.P., Hales C.N., Fall C.H.D., Osmond C., Clark P.M.S. Fetal growth and impaired glucose tolerance in men and women.// Diabetologia.-1993.- Vol.36, № 9.- P.225−228
  147. Pinhas-Hamiel O., Dolan L.M., Daniels S.R., Standiford D., Khoury P.R., Zeitler P. Increased incidence of non-insulin-dependent diabetes mellitus among adolescents.//J. Pediatr.- 1996.- Vol.128,№ 5, — P.608−615
  148. Pohl J.H., Greer J.A., Hasan K.S. Type 2 diabetes mellitus in children.//Endocrine Practice.- 1998.-Vol.4, № 4.- P.413−416
  149. Poitout V. The ins and outs of fatty acids on the pancreatic P cell.//Trends in Endocrinolgy and Metabolism.- 2003.- Vol. 14, № 5.- P. 201−203
  150. Porte D., Basldn D.G., Schwartz M.W. Leptin and insulin action in the central nervous system.// Nutrition Reviews.- 2002.- Vol. 60 (Suppl. 1).- S. 20−29
  151. Porter J.R., Barret T.G. Monogenic syndromes of abnormal glucose homeostasis: clinical review and relevance to the understanding of the pathology of insulin resistance and P-cell failure.// J. Med. Genet.- 2005.-Vol.16, № 3.- P. 672−685
  152. Prader-Willi Syndrome Diagnosis and Effects of Growth Hormone treatment /Eds Ann Christin Lindgren. — Stockholm, 1998.- 260 p.
  153. Presse F., Sorokovsky I., Max J.P., Nicolaidis S., Nahon J.L. Melanin-concentrating hormone is a potent anorectic peptide regulated by food-deprivation and glucopenia in the rat.// Neuroscience.- 1996.- Vol. 71, № 2.- P. 735−745
  154. Prentki M. New insights into pancreatic beta-cell metabolic signaling in insulin secretion.// Eur. J. Endocrinol.- 1996.- Vol. 134, № 1.- P. 272−286
  155. Prentki M., Matschinsky F.M. Ca2+, cAMP, and phospholipid-derived messengers in coupling mechanisms of insulin secretion.// Physiol. Rev.- 1987.-Vol. 67, № 4.-P. 1185−1248
  156. Prentki M., Tornheim К., Corkey B.E. Signal transduction mechanisms in nutrient-induced insulin secretion.// Diabetologia.- 1997.- Vol. 40 (Suppl. 2).-S. 32−41
  157. Prentki M., Vischer S., Glennon M.C., Regazzi R., Deeney J.T., Corkey B.E. Malonyl-CoA and long-chain acyl-CoA esters as metabolic coupling factors in nutrient-induced insulin secretion.// J. Biol. Chem.- 1992.- Vol. 267, № 4.- P. 5802−5810
  158. Presse F., Sorokovsky I., Max J.P., Nicolaidis S., Nahon J.L. Melanin-concentrating hormone is potent anorectic peptide regulated by food-deprivation and glucopenia in the rat.//Neuroscience.-1996.- Vol. 71, № 4.- P. 735−745
  159. Qu D., Ludwig D.S., Gammeltoft S. et al. A role for melatonin-concentrating hormone in the central regulation of feeding behaviour.// Nature.-1996.-Vol. 380, № 1.-P.243−247
  160. Radziuk J. Insulin sensitivity and its measurement: structural commonalitites among the methods.// J. Clinical Endocrinology and Metabolism.- 2000.-Vol.85, № 12.- P.4426−4433
  161. Reaven G.M.The insulin resistance syndrome.// Curr. Atheroscler. Rep.- 2003.-Vol.5,№ 5.-P. 364−371
  162. Rosenbloom A.L., Joe J.R., Yong R.S., Winter W.E. Emerging epidemic of type 2 diabetes in youth.// Diabetes Care.- 1999.- Vol. 22, № 2.- P. 345−354
  163. Sako Y., Grill V. A 48-hour lipid infusion in the rat time-dependently inhibits glucose-induced insulin secretion and (3-cell oxidation through a process likely coupled to fatty acid oxidation.// Endocrinology.- 1990.- Vol. 127, № 6.- P. 1580−1589
  164. Sakurai Т., Amemiya A., Ishii M. et al. Orexins and orexin receptors: a family of hypothalamic neuropeptides and G protein-coupled receptors that regulate feeding behavior.// Cell.- 1998.- Vol. 92, № 2.- P.573−585
  165. Salerno M., Gasparini N., Sandomenico M.L., Franzese A., Tenore A. Two interesting cases of transient neonatal diabetes mellitus.// J. Pediatr. Endocrinol. 1994. — Vol. 7, № 1. — P. 47−52
  166. Samaha F.F., Iqbal N., Seshadri P. et al. A low-carbohydrate as compared with a low- fat diet in severe obesity.// The New England J. of Medicine.-2003.-Vol.348, № 21.- P. 2074−2082
  167. Savage P.J., Bennett P.H., Senter R.G., Miller M. High prevalence of diabetes in young Pima Indians.// Diabetes.- 1979.- Vol.28, № 10.- P.937−942
  168. Schlesinger M.J., Malfer C. Cerulenin blocks fatty acid acylation of glycoproteins and inhibits vesicular stomatitis and sindbis virus particle formation.// J. Biol. Chem.- 1982.- Vol. 257, № 5.- P. 9887−9890
  169. Schmidt M.F. Fatty acylation of proteins.// Biochim. Biophys. Acta.- 1989.-Vol. 988, № 1.- P. 411−426
  170. Schoeller D.A. Entrainment of the diurnal rhythm of plasma leptin to meal timing.// J. Clin. Invest.-1997.- Vol.100, № 6.- P.-l882−1887
  171. Schulz H. Beta oxidation of fatty acids.// Biochim. Biophys. Acta.- 1991.
  172. Sihna R., Fisch G., Teague B. et al. Prevalence of impaired glucose tolerance among children and adolescents with marked obesity.//The New England J. of Medicine.-2002.- Vol. 346, № 11.- P. 802−811
  173. Siracusa L.D. The agouti gene: turned on to yellow.// Trends Genet.- 1994.-Vol. 10, № 3.- P.423−428
  174. Skuladottir G.V., Jonsson L., Skarpedinsson J.O. et al. Long-term orexigenic effect of a novel melanocortin 4 receptor selective antagonist.// Br. J. Pharmacol.- 1999.- Vol. 126, № i. p.27−34
  175. Spiegelman B.N., Flier J.S. Adipogenesis and obesity: rounding out the big picture.//Cell.-1996- Vol. 87, № 2.- P.377−389
  176. Spina M., Merlo-Pich E., Chan R.K. et al. Appetite-suppressing effects of urocortin, a CRF-related neuropeptide.// Science.- 1996.- Vol. 273, № 4.-P.1561−1564
  177. Stanley B.G., Willett V.L., Donias H.W., Ha L.H., Spears L.C. The lateral hypothalamus: a primary site mediating excitatory amino acid-elicited eating.//Brain Research.-1993.- Vol. 630, № 1.- P. 41−49
  178. Stears A.J., Byrne C.D. Adiposyte metabolism and the metabolic syndrome. //Diabetes, Obesity ad Metabolism.- 2001.- Vol.3, № 1.- P. 129−142
  179. Steppan C.M. The hormone resistin links obesity to diabetes.// Nature.-2001.-Vol. 409, № 1.- P.307−312
  180. Strauss R.S., Barlow S.E., Dietz W.H. Prevalence of abnormal serum aminotransferase values in overweight and obese adolescents.// J. Pediatrics.-2000.- Vol. 136, № 6.- P. 727−33
  181. Stricker-Krongrad A., Beck В., Burlet C. Enhanced feeding response to neuropeptide Y in hypothalamic neuropeptide Y-depleted rats.//European J. Pharmacol. -1996- Vol. 295, № 1, — P.27−34
  182. Stunkard A.J. Current views on obesity.// Am. J. Med.- 1996.- Vol. 100, № 2-P. 230−236
  183. Sun X.J., Rothenberg P., Kahn C.R. et. al. Structure of the insulin receptor substrate IRS-1 defines a unique signal transduction protein.//Nature.-1991.-Vol.352.-p.73−77
  184. Tan K.C.B., Mackay I.R., Zimmet P.Z., Hawkins B.R., Lam K.S.L. Metabolic and immunologic features of Chinese patients with atypical diabetes mellitus.// Diabetes Care.- 2000.-Vol.22, № 12.-P.335−338
  185. Taniguchi A., Nakai Y., Dor K. et al. Insulin sensitivity, insulin secretion, and glucose effectiveness in obese subjects: a minimal model analyses.// Metabolism.- 1995.- Vol.44,№ 12, — P.1397−1400
  186. Tartaglia L.A. The leptin receptor.// Journal of Biological Chemistry.- 1997.-Vol. 272, № 3.- P. 6093−6096
  187. Tattersall R.B. Mild familial diabetes with dominant inheritance.// Q.J.Med.— 1974.— Vol. 42, № 2.- P. 339−357
  188. Taylor S.I., Kadowaki Т., Kadowaki H., Accili D., Cama A., McKeon C. Mutations in insulin-receptor gene in insulin-resistance patient.// Diabetes Care.-1990.- Vol.13, № 3.- P. 257−279
  189. Temple I.K., Gardner R.J., Mackay D.J.G., Barber J.C.K., Robertson D.O., Shield J.P.H. Transient neonatal diabetes. Widening the understanding of the ethiopathogenesis of diabetes.//Diabetes.- 2000.-Vol.49, № 11- P.1359−1366
  190. Temple I.K., James R.S., Crolla J.A., Sitch F.L., Jacobs P.A., Howel W.M., Betts P., Baum J.D., Shield J.P.H. An imprinted gene (s) for diabetes?// Nat. Genet. 1995. — Vol. 9, № 1- P. 110−112
  191. Textbook of Diabetes./ Eds.: Pickup J.C., Williams G.— 2-nd ed— 1997.— Vol. 1.—P. 22.1−22.10
  192. The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus.// Diabetes Care.— 1997.— Vol. 20, № 12.— P. 1183−1197
  193. Tritos N.A., Mantzoros C. Syndromes of severe insulin resistance.// The J. Clinical Endocrinology.-1998.-Vol. 83, № 9.- P. 3025−3030
  194. Tuomi Т., Carlsson A., Li H. et al. Clinical and genetic characteristics of type 2 diabetes with and without GAD antibodies.// Diabetes.— 1999.— Vol. 48,, № l.-P. 150−157
  195. Unger R.H. Lipotoxicity in the pathogenesis of obesity-dependent NIDDM. Genetic and clinical implications. //Diabetes.- 1995.- Vol.44, № 8.- P. 863−870
  196. Uysal K.T. Protection from obesity-induced insulin resistance in mice lacking TNF-a function.// Nature.-1997.-Vol.389, № 2.- P.610−614
  197. Vaisse C., Halaas J.L., Horvath C.M., Darnell J.E., Stoffel M., Friedman J. Leptin activation of STAT3 in the hypothalamus of wild type and ob/ob but not db/db mice.// Nat. Genet.- 1996.- Vol. 14, № 1.- P.95−97
  198. Valverde A. M., Burks D. J., Fabregat I., et. al. Molecular mechanisms of insulin resistance in IRS-2-deficient hepatocytes.// Diabetes.-2003.-Vol. 52, № 9.-P.2239−2248
  199. Van Dijk G., Thiele Т.Е., Seeley R.J., Woods S.C., Bernstein I.L. Glucagon-like peptide-1 and satiety.//Nature .-1997.- Vol. 385, № 1.- P. 214
  200. Vaxillaire M., Rouard M., Yamagata К et al. Identification of nine novel mutations in the hepatocyte nuclear factor-la gene associated with maturity-onset diabetes of the young (MODY).// Human Molecular Genetics.— 1997.— Vol. 6, N4.—p. 583−586
  201. Velho G., Blanche H., Vaxillaire M et al. Identification of 14 new glucokinase mutations and description of the clinical profile of 42 MODY2 families.// Diabetologia.— 1997.— Vol. 40, № 2.- P. 217−224
  202. Wajchenberg B.L. Subcutaneous and visceral adipose tissue: their relation to the metabolic syndrome.//Endocrine Reviews.- 2000.- Vol. 21, № 6.- P. 697 738
  203. Warnotte C., Gilon P., Nenquin M., Henquin J.C. Mechanisms of the stimulation of insulin release by saturated fatty acids.// Diabetes.- 1994.- Vol. 43, № 3.- P. 703−711
  204. Warnotte C., Nenquin M., Henquin J.C. Unbound rather than total concentration and saturation rather than unsaturation determine the potency of fatty acids on insulin secretion.// Mol. Cell. Endocrinol.- 1999.- Vol. 153, № 1.-P. 147−153
  205. Watkins P.A. Fat is where it’s at.//Trends in Endocrinology and Metabolism.-2002.- Vol. 13, № 5.- P. 226−227
  206. Weyer C. Hypoadiponectinemia in obesity and type 2 diabetes: close association with insulin resistance and hyperinsulinemia.//J.Clin.Endocrinol.Metab.-2001 .-Vol. 86, № 2.- P.1930−1935
  207. Whittington J.E. Population prevalence and estimated birth incidence and mortality rate for people with Prader-Willi syndrome in one UK Health Region.// J.Med. Genet.- 2001.-Vol. 38, № 3.- P. 792−798
  208. Wilding J.P. Clinical evaluation of anti-obesity drugs.// Current Drug Therapy.-2004.-Vol. 5, № 3.- P. 325−332
  209. Wilding J.P., Gilbey S.G., Bailey C.J. et. al. Increased neuropeptide-Y messenger ribonucleic acid (m-RNA) and decreased neurotensin mRNA in the hipothalamus of the obese (ob/ob) mouse.//Endocrinology.-1993- Vol. 132, № 10.- P. 1939−1944
  210. Winter W.E., MacLaren N.K., Riley W.S., Clarked D.W., Kappy M.S., Spillak R.P. Maturity onset diabetes of youth in black Americans.// N.Engl.J.Med.— 1987.— Vol. 316, № 2.- P. 285−291
  211. Wolf A.M. What is the economic case for treating obesity?// Obesity Res.-1998.- Vol.6, (Suppl 1).- S.2−7
  212. Wren A.M., Small C.J., Abbott C.R. et al. Ghrelin causes hyperphagia and obesity in rats.// Diabetes.- 2001.- Vol. 50, № 7, — P. 2540−2547
  213. Wynne K., Stanley S., McGowan В., Bloom S. Appetite control.// J. Endocrinology.- 2005.- Vol. 184, № 2.- P. 291−318
  214. Xu В., Kalra P. S. Increased appetite augments hypothalamic NPY Y1 receptor gene expression: effects of anorexigenic ciliary neurotropic factor.// Regul. Pept.- 1998- Vol. 75−76, № 1.- P.391−395
  215. Yamagata K., Furuta H., Oda N. et al. Mutations in the hepatocyte nuclear factor-4a gene in maturity-onset diabetes of the young (MODY1).// Nature.— 1997.— Vol. 384, № 2.- P. 458−460
  216. Yamagata K., Oda N., Kaisaki P.J. et al. Mutations in the hepatocyte nuclear factor-la gene in maturity-onset diabetes of young (MODY3).// Nature.— 1995.— Vol. 384, № 2.- P. 455−458
  217. Yaney G.C., Korchak H.M., Corkey B.E. Long-chain acyl CoA regulation of protein kinase С and fatty acid potentiation of glucose-stimulated insulin secretion in clonal p-cells.// Endocrinology.- 2000.- Vol. 141, № 4.- P. 19 891 998
  218. Yen T.T., Gill A.M., Frigeri L.G., Barsh G.S., Wolff G.L. Obesity, diabetes, and neoplasia in yellow A (vy)/- mice: ectopic expression of the agouti gene.// FASEB J.- 1994.- Vol. 8, № 2.- P. 479−488
  219. Yudkin J.S., Jumari M., Humphries S.E., Mohamed-Alli V. Inflamation, obesity, stress and coronary heart disease: is interleukin-6 the link?// Aterosclerosis.- 2000.- Vol. 148, № 2, — P.209−214
  220. Zhou Y.P., Grill V.E. Long-term exposure of rat pancreatic islets to fatty acids inhibits glucose-induced insulin secretion and biosynthesis through a glucose fatty acid cycle.// J. Clin. Invest.- 1994.- Vol. 93, № 3.- P. 870−876.
  221. Выражаю Искреннюю Признательность моим Учителям и Наставникам: академику РАН и РАМН, профессору, д.м.н. И. И. Дедову, профессору, д.м.н. В. А. Петерковой, профессору, д.м.н. Т. Л. Кураевой.
  222. Выражаю также Глубокую Благодарность сотрудникам ГУ ЭНЦ РАМН, принимавшим участие в выполнении данной работы: ведущему научному сотруднику, к.м.н. Л. Н. Щербачевой, профессору, д.м.н. Н. П. Гончарову, ведущему научному сотруднику, к.м.н. Г. С. Колесниковой.
Заполнить форму текущей работой

Пора сдавать?