ΠŸΠΎΠΌΠΎΡ‰ΡŒ Π² ΡƒΡ‡Ρ‘Π±Π΅, ΠΎΡ‡Π΅Π½ΡŒ быстро...
Π Π°Π±ΠΎΡ‚Π°Π΅ΠΌ вмСстС Π΄ΠΎ ΠΏΠΎΠ±Π΅Π΄Ρ‹

Π‘ΠΈΠ½Ρ‚Π΅Π· ΠΏΠ΅ΠΏΡ‚ΠΈΠ΄ΠΎΠΌΠΈΠΌΠ΅Ρ‚ΠΈΠΊΠΎΠ² β€” ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡ‚ΠΎΡ€ΠΎΠ² сСриновых ΠΏΡ€ΠΎΡ‚Π΅ΠΈΠ½Π°Π·

Π”ΠΈΡΡΠ΅Ρ€Ρ‚Π°Ρ†ΠΈΡΠŸΠΎΠΌΠΎΡ‰ΡŒ Π² Π½Π°ΠΏΠΈΡΠ°Π½ΠΈΠΈΠ£Π·Π½Π°Ρ‚ΡŒ ΡΡ‚ΠΎΠΈΠΌΠΎΡΡ‚ΡŒΠΌΠΎΠ΅ΠΉ Ρ€Π°Π±ΠΎΡ‚Ρ‹

Π’Π°ΠΊ ΠΊΠ°ΠΊ Ρ‚Ρ€ΠΎΠΌΠ±ΠΈΠ½ ΠΈ ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠΈΠ½ ΠΎΡΡƒΡ‰Π΅ΡΡ‚Π²Π»ΡΡŽΡ‚ ΠΏΡ€ΠΎΡ‚ΠΈΠ²ΠΎΠΏΠΎΠ»ΠΎΠΆΠ½Ρ‹Π΅ Ρ„ΡƒΠ½ΠΊΡ†ΠΈΠΈ Π² ΡΠΈΡΡ‚Π΅ΠΌΠ΅ гСмостаза, Ρ†Π΅Π»Π΅Π½Π°ΠΏΡ€Π°Π²Π»Π΅Π½Π½ΠΎΠ΅ воздСйствиС Π½Π° ΠΎΠ΄ΠΈΠ½ ΠΈΠ· ΡΡ‚ΠΈΡ… Ρ„Π΅Ρ€ΠΌΠ΅Π½Ρ‚ΠΎΠ² ΠΈΠ³Ρ€Π°Π΅Ρ‚ Π²Π°ΠΆΠ½ΡƒΡŽ Ρ€ΠΎΠ»ΡŒ Π² Π»Π΅Ρ‡Π΅Π½ΠΈΠΈ ΠΊΠ°ΠΊ Ρ‚Ρ€ΠΎΠΌΠ±ΠΎΠ·ΠΎΠ², Ρ‚Π°ΠΊ ΠΈ Π³Π΅ΠΌΠΎΡ€Ρ€Π°Π³ΠΈΠΉ. Показано, Ρ‡Ρ‚ΠΎ Π² ΠΊΠ°Ρ‡Π΅ΡΡ‚Π²Π΅ Π°Ρ†ΠΈΠ»-Π°ΠΊΡ†Π΅ΠΏΡ‚ΠΎΡ€Π° Π² ΠΊΠ°Ρ‚Π°Π»ΠΈΠ·ΠΈΡ€ΡƒΠ΅ΠΌΠΎΠΌ субтилизином синтСзС ΠΌΠΎΠ³ΡƒΡ‚ Π²Ρ‹ΡΡ‚ΡƒΠΏΠ°Ρ‚ΡŒ дСзоксирибонуклСозиды. Π’ ΡΡ‚ΠΎΠΌ случаС хСмосСлСктивно ацилируСтся Π—'-О Π°Ρ‚ΠΎΠΌ сахарного остатка. ΠŸΠΎΠ΄ΠΎΠ±Ρ€Π°Π½Ρ‹… Π§ΠΈΡ‚Π°Ρ‚ΡŒ Π΅Ρ‰Ρ‘ >

Π‘ΠΎΠ΄Π΅Ρ€ΠΆΠ°Π½ΠΈΠ΅

  • БПИБОК Π‘ΠžΠšΠ ΠΠ©Π•ΠΠ˜Π™
  • I. Π›Π˜Π’Π•Π ΠΠ’Π£Π ΠΠ«Π™ ΠžΠ‘Π—ΠžΠ 
  • I. 1 Π˜Π½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡ‚ΠΎΡ€Ρ‹ ΠΏΡ€ΠΎΡ‚Π΅ΠΈΠ½Π°Π· систСмы гСмостаза
    • 1. 1. 1. Π’Ρ€ΠΎΠΌΠ±ΠΈΠ½ ΠΈ ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠΈΠ½ — ΠΊΠ»ΡŽΡ‡Π΅Π²Ρ‹Π΅ Ρ„Π΅Ρ€ΠΌΠ΅Π½Ρ‚Ρ‹ систСмы гСмостаза
    • 1. 1. 2. ΠŸΡ€ΠΈΡ€ΠΎΠ΄Π½Ρ‹Π΅ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡ‚ΠΎΡ€Ρ‹ Ρ„Π΅Ρ€ΠΌΠ΅Π½Ρ‚ΠΎΠ² систСмы гСмостаза
    • 1. 1. 3. Π‘ΠΈΡ„ΡƒΠ½ΠΊΡ†ΠΈΠΎΠ½Π°Π»ΡŒΠ½Ρ‹Π΅ синтСтичСскиС ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡ‚ΠΎΡ€Ρ‹ Ρ‚Ρ€ΠΎΠΌΠ±ΠΈΠ½Π°
    • 1. 1. 4. Π‘Π°ΠΉΡ‚-Π½Π°ΠΏΡ€Π°Π²Π»Π΅Π½Π½Ρ‹Π΅ синтСтичСскиС ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡ‚ΠΎΡ€Ρ‹ Ρ‚Ρ€ΠΎΠΌΠ±ΠΈΠ½Π°
    • 1. 1. 5. Π˜Π½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡ‚ΠΎΡ€Ρ‹ ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠΈΠ½Π°
      • 1. 1. 5. 1. ΠŸΡ€ΠΈΡ€ΠΎΠ΄Π½Ρ‹Π΅ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡ‚ΠΎΡ€Ρ‹ ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠΈΠ½Π°
      • 1. 1. 5. 2. БинтСтичСскиС ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡ‚ΠΎΡ€Ρ‹ ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠΈΠ½Π°
      • 1. 1. 6. Π˜Π½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡ‚ΠΎΡ€Ρ‹ Π΄Ρ€ΡƒΠ³ΠΈΡ… ΠΏΡ€ΠΎΡ‚Π΅ΠΈΠ½Π°Π· систСмы гСмостаза
  • II. ΠžΠ‘Π‘Π£Π–Π”Π•ΠΠ˜Π• Π Π•Π—Π£Π›Π¬Π’ΠΠ’ΠžΠ’
    • II. 1. Π‘ΠΈΠ½Ρ‚Π΅Π· N-Π°Ρ†ΠΈΠ»-Π°-аминоальдСгидов
    • 11. 2. Π‘ΠΈΠ½Ρ‚Π΅Π· цикличСских Π°ΠΌΠΈΠ΄ΠΎΠ² аминокислот
    • 11. 3. Π‘ΠΈΠ½Ρ‚Π΅Π· Π²Ρ‚ΠΎΡ€ΠΈΡ‡Π½Ρ‹Ρ… Π°ΠΌΠΈΠ΄ΠΎΠ² ΠΏΠ΅ΠΏΡ‚ΠΈΠ΄ΠΎΠ²
    • 11. 4. Π‘ΠΈΠ½Ρ‚Π΅Π· Π½ΡƒΠΊΠ»Π΅ΠΎΠΏΠ΅ΠΏΡ‚ΠΈΠ΄ΠΎΠ²
    • 11. 5. ЀармакологичСскиС исслСдования
  • III. Π­ΠšΠ‘ΠŸΠ•Π Π˜ΠœΠ•ΠΠ’ΠΠ›Π¬ΠΠΠ― ЧАБВ
    • III. 1. ΠœΠ°Ρ‚Π΅Ρ€ΠΈΠ°Π»Ρ‹ ΠΈ ΠΌΠ΅Ρ‚ΠΎΠ΄Ρ‹
    • III. 2. Π‘ΠΈΠ½Ρ‚Π΅Π· Π°-аминоальдСгидов
  • III. 2.1. ΠžΠ±Ρ‰Π°Ρ ΠΏΡ€ΠΎΡ†Π΅Π΄ΡƒΡ€Π° Π½Π° ΠΏΡ€ΠΈΠΌΠ΅Ρ€Π΅ синтСза Boc-Asp (OtBu)=al
    • 3. 2. 1. 1. Boc-Asp (OlBu)-OH
      • 111. 2. 1. 2. Boc-Asp (OlBu)-ONSu
      • 111. 2. 1. 3. Boc-AspCO'BiO-ol
  • 1. Π›.2.1.4. Вос-Азр (0'Π’ΠΈ)=Π°
  • I. H.2.1.5 Π‘ΠΈΠ½Ρ‚Π΅Π· ΠΏΠ΅ΠΏΡ‚ΠΈΠ΄ΠΈΠ»-Π°-аминоальдСгидов, ΠΏΡ€ΠΎΠΈΠ·Π²ΠΎΠ΄Π½Ρ‹Ρ… Val, Leu, Phe ΠΈ Lys
    • 111. 3. Π‘ΠΈΠ½Ρ‚Π΅Π· цикличСских Π°ΠΌΠΈΠ΄ΠΎΠ² аминокислот
  • Π¨. 3.1. ΠžΠ±Ρ‰Π°Ρ ΠΏΡ€ΠΎΡ†Π΅Π΄ΡƒΡ€Π° Π½Π° ΠΏΡ€ΠΈΠΌΠ΅Ρ€Π΅ синтСза Lys-Pip*2HCl
  • III. 3.1.1. Π‘ΠΈΠ½Ρ‚Π΅Π· Boc2Lys-ONSu
  • Π¨. 3.1.2. Π‘ΠΈΠ½Ρ‚Π΅Π· Boc2Lys-Pip
    • 111. 3. 1. 3. Π‘ΠΈΠ½Ρ‚Π΅Π· Lys-Pip*2HCl
  • Π¨. 3.1.4 Π‘ΠΈΠ½Ρ‚Π΅Π· Π·Π°Ρ‰ΠΈΡ‰Π΅Π½Π½Ρ‹Ρ… ΠΈ ΡΠ²ΠΎΠ±ΠΎΠ΄Π½Ρ‹Ρ… цикличСских Π°ΠΌΠΈΠ΄ΠΎΠ² аминокислот
    • 111. 4. Π€Π΅Ρ€ΠΌΠ΅Π½Ρ‚Π°Ρ‚ΠΈΠ²Π½Ρ‹ΠΉ синтСз Π°ΠΌΠΈΠ΄Π° ΠΏΠ΅ΠΏΡ‚ΠΈΠ΄Π° ForAlaPheLys-Pip
    • 111. 4. 1. ΠŸΡ€ΠΈΠ³ΠΎΡ‚ΠΎΠ²Π»Π΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΊΠ°Ρ‚Π°Π»ΠΈΠ·Π°Ρ‚ΠΎΡ€Π° (субтилизина-72, сорбированного Π½Π° ΡΠΈΠ»ΠΎΡ…Ρ€ΠΎΠΌΠ΅ Π‘-80)
    • 111. 4. 2. Π‘ΠΈΠ½Ρ‚Π΅Π· Π°ΠΌΠΈΠ΄Π° ForAlaPheLys-Pip
    • 111. 5. Π‘ΠΈΠ½Ρ‚Π΅Π· Π²Ρ‚ΠΎΡ€ΠΈΡ‡Π½Ρ‹Ρ… Π°ΠΌΠΈΠ΄ΠΎΠ² ΠΏΠ΅ΠΏΡ‚ΠΈΠ΄ΠΎΠ²
    • 111. 5. 1. ΠžΠ±Ρ‰Π°Ρ ΠΏΡ€ΠΎΡ†Π΅Π΄ΡƒΡ€Π° Π½Π° ΠΏΡ€ΠΈΠΌΠ΅Ρ€Π΅ синтСза (ΠΈΠΌΠΈΠ΄Π°Π·ΠΎΠ»-1 -ΠΈΠ»)Π°ΠΌΠΈΠ΄Π° N"'-(бСнзилоксикарбонил)-Π¬-Π°Π»Π°Π½ΠΈΠ»-Π¬-Π°Π»Π°Π½ΡˆΡ‚-Π¬-(0-ΠΌΠ΅Ρ‚ΠΈΠ»)-Π³Π»ΡƒΡ‚Π°ΠΌΠΈΠ½ΠΎΠ²ΠΎΠΉ кислоты (Cbz-AlaAlaGlu (OMe)-Im)
    • 111. 5. 2. Π‘ΠΈΠ½Ρ‚Π΅Π· Π²Ρ‚ΠΎΡ€ΠΈΡ‡Π½Ρ‹Ρ… Π°ΠΌΠΈΠ΄ΠΎΠ² ΠΏΠ΅ΠΏΡ‚ΠΈΠ΄ΠΎΠ²
    • 111. 6. Π‘ΠΈΠ½Ρ‚Π΅Π· Π½ΡƒΠΊΠ»Π΅ΠΎΠΏΠ΅ΠΏΡ‚ΠΈΠ΄ΠΎΠ²
  • III. 6.1. ΠžΠ±Ρ‰Π°Ρ ΠΏΡ€ΠΎΡ†Π΅Π΄ΡƒΡ€Π° Π½Π° ΠΏΡ€ΠΈΠΌΠ΅Ρ€Π΅ синтСза 3'-O-[N0>-(2,4Π΄ΠΈΠ½ΠΈΡ‚Ρ€ΠΎΡ„Π΅Π½ΠΈΠ»)-Π¬-Π°Π»Π°Π½ΠΈΠ»-Π¬-Π°Π»Π°Π½ΠΈΠ»-Π¬-Π»Π΅ΠΉΡ†ΠΈΠ»]-2'-дСзокситимидина
  • III. 6.2 Π‘ΠΈΠ½Ρ‚Π΅Π· Π½ΡƒΠΊΠ»Π΅ΠΎΠΏΠ΅ΠΏΡ‚ΠΈΠ΄ΠΎΠ², ΠΏΡ€ΠΎΠΈΠ·Π²ΠΎΠ΄Π½Ρ‹Ρ… dC, dA ΠΈ dG
    • 111. 7. ΠœΠ΅Ρ‚ΠΎΠ΄Ρ‹ фармакологичСских исслСдований
      • 111. 7. 1. ΠœΠ΅Ρ‚ΠΎΠ΄ΠΈΠΊΠ° опрСдСлСния активности сСриновых ΠΏΡ€ΠΎΡ‚Π΅ΠΈΠ½Π°Π·
      • 111. 7. 2. ΠœΠ΅Ρ‚ΠΎΠ΄ΠΈΠΊΠ° ингибирования субтилизина
      • 111. 7. 3. ΠœΠ΅Ρ‚ΠΎΠ΄ΠΈΠΊΠ° ингибирования ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠΈΠ½Π°
      • 111. 7. 4. ΠœΠ΅Ρ‚ΠΎΠ΄ΠΈΠΊΠ° опрСдСлСния Π²Ρ€Π΅ΠΌΠ΅Π½ΠΈ эуглобулинового Ρ„Π°ΠΊΡ‚ΠΎΡ€ Π₯Па-зависимого лизиса
      • 111. 7. 5. ΠœΠ΅Ρ‚ΠΎΠ΄ΠΈΠΊΠ° опрСдСлСния Π²Ρ€Π΅ΠΌΠ΅Π½ΠΈ остановки кровотСчСния in vivo
      • 111. 7. 6. ΠœΠ΅Ρ‚ΠΎΠ΄ΠΈΠΊΠ° опрСдСлСния объСма ΠΊΡ€ΠΎΠ²ΠΎΠΏΠΎΡ‚Π΅Ρ€ΠΈ in vivo
  • Π’Π«Π’ΠžΠ”Π«

Π‘ΠΈΠ½Ρ‚Π΅Π· ΠΏΠ΅ΠΏΡ‚ΠΈΠ΄ΠΎΠΌΠΈΠΌΠ΅Ρ‚ΠΈΠΊΠΎΠ² β€” ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡ‚ΠΎΡ€ΠΎΠ² сСриновых ΠΏΡ€ΠΎΡ‚Π΅ΠΈΠ½Π°Π· (Ρ€Π΅Ρ„Π΅Ρ€Π°Ρ‚, курсовая, Π΄ΠΈΠΏΠ»ΠΎΠΌ, ΠΊΠΎΠ½Ρ‚Ρ€ΠΎΠ»ΡŒΠ½Π°Ρ)

БистСма свСртывания ΠΊΡ€ΠΎΠ²ΠΈ Π² Π½ΠΎΡ€ΠΌΠ°Π»ΡŒΠ½ΠΎΠΌ состоянии находится Π² Π΄ΠΈΠ½Π°ΠΌΠΈΡ‡Π΅ΡΠΊΠΎΠΌ равновСсии, ΠΏΡ€ΠΈ ΠΊΠΎΡ‚ΠΎΡ€ΠΎΠΌ Ρ„ΠΈΠ±Ρ€ΠΈΠ½ΠΎΠ²Ρ‹Π΅ сгустки постоянно ΠΎΠ±Ρ€Π°Π·ΡƒΡŽΡ‚ΡΡ, Π° Π·Π°Ρ‚Π΅ΠΌ Ρ€Π°ΡΡ‚Π²ΠΎΡ€ΡΡŽΡ‚ΡΡ. ΠšΠ»ΡŽΡ‡Π΅Π²Ρ‹ΠΌΠΈ Ρ„Π΅Ρ€ΠΌΠ΅Π½Ρ‚Π°ΠΌΠΈ систСмы гСмостаза, отвСтствСнными Π·Π° Π΄Π°Π½Π½Ρ‹Π΅ ΠΏΡ€ΠΎΡ‚ΠΈΠ²ΠΎΠΏΠΎΠ»ΠΎΠΆΠ½Ρ‹Π΅ процСссы, ΡΠ²Π»ΡΡŽΡ‚ΡΡ Ρ‚Ρ€ΠΎΠΌΠ±ΠΈΠ½ ΠΈ ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠΈΠ½. ΠΠ½ΠΎΠΌΠ°Π»ΡŒΠ½Ρ‹ΠΉ ΠΈΠ·Π±Ρ‹Ρ‚ΠΎΠΊ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΈΠ· ΡΡ‚ΠΈΡ… Ρ„Π΅Ρ€ΠΌΠ΅Π½Ρ‚ΠΎΠ² ΠΏΡ€ΠΈΠ²ΠΎΠ΄ΠΈΡ‚ ΠΊ Π½Π°Ρ€ΡƒΡˆΠ΅Π½ΠΈΡΠΌ систСмы кровообращСния, ΠΈ ΡΠΎΠ²Ρ€Π΅ΠΌΠ΅Π½Π½Π°Ρ ΠΌΠ΅Π΄ΠΈΡ†ΠΈΠ½Π° Ρ‚Ρ€Π΅Π±ΡƒΠ΅Ρ‚ высокоэффСктивных ΠΏΡ€Π΅ΠΏΠ°Ρ€Π°Ρ‚ΠΎΠ² ΠΊΠ°ΠΊ для прСдотвращСния ΠΈΠ·Π±Ρ‹Ρ‚ΠΎΡ‡Π½ΠΎΠ³ΠΎ фибринобразования, Ρ‚Π°ΠΊ ΠΈ Π΄Π»Ρ остановки ΠΊΡ€ΠΎΠ²ΠΎΡ‚Π΅Ρ‡Π΅Π½ΠΈΠΉ. Π’Π°ΠΊΠΈΠΌ ΠΎΠ±Ρ€Π°Π·ΠΎΠΌ, Ρ†Π΅Π½Ρ‚Ρ€Π°Π»ΡŒΠ½Π°Ρ Ρ€ΠΎΠ»ΡŒ Ρ‚Ρ€ΠΎΠΌΠ±ΠΈΠ½Π° ΠΈ ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠΈΠ½Π° Π² Ρ€Π΅Π³ΡƒΠ»ΡΡ†ΠΈΠΈ Π°Π³Ρ€Π΅Π³Π°Ρ‚Π½ΠΎΠ³ΠΎ состояния ΠΊΡ€ΠΎΠ²ΠΈ ΠΏΠΎΠ΄Ρ‚Π°Π»ΠΊΠΈΠ²Π°Π΅Ρ‚ ΠΌΠ½ΠΎΠ³ΠΈΡ… ΡƒΡ‡Π΅Π½Ρ‹Ρ… ΠΊ ΠΏΠΎΠΏΡ‹Ρ‚ΠΊΠ΅ создания ΡΠΈΠ»ΡŒΠ½Ρ‹Ρ… ΠΈ ΡΠ΅Π»Π΅ΠΊΡ‚ΠΈΠ²Π½Ρ‹Ρ… ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡ‚ΠΎΡ€ΠΎΠ² Π΄Π°Π½Π½Ρ‹Ρ… ΠΏΡ€ΠΎΡ‚Π΅ΠΈΠ½Π°Π·. Π˜ΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Ρ‚Π΅Π»ΡΠΌ извСстно довольно большоС количСство Ρ€Π°Π·Π»ΠΈΡ‡Π½Ρ‹Ρ… классов ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡ‚ΠΎΡ€ΠΎΠ² Ρ‚Ρ€ΠΎΠΌΠ±ΠΈΠ½Π° ΠΈ ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠΈΠ½Π°, ΠΏΡ€Π΅Π΄ΡΡ‚Π°Π²Π»ΡΡŽΡ‰ΠΈΡ… собой ΠΊΠ°ΠΊ ΠΏΡ€ΠΈΡ€ΠΎΠ΄Π½Ρ‹Π΅ Π±Π΅Π»ΠΊΠΈ ΠΈ ΠΏΡ€ΠΎΠΈΠ·Π²ΠΎΠ΄Π½Ρ‹Π΅ ΠΏΠ΅ΠΏΡ‚ΠΈΠ΄ΠΎΠ², Ρ‚Π°ΠΊ ΠΈ Π½ΠΈΠ·ΠΊΠΎΠΌΠΎΠ»Π΅ΠΊΡƒΠ»ΡΡ€Π½Ρ‹Π΅ синтСтичСскиС соСдинСния. Однако ΠΌΠ½ΠΎΠ³ΠΈΠ΅ ΠΈΠ· ΠΈΠ·Π²Π΅ΡΡ‚Π½Ρ‹Ρ… ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡ‚ΠΎΡ€ΠΎΠ² ΠΎΠ±Π»Π°Π΄Π°ΡŽΡ‚ рядом нСдостатков, Ρ‚Π°ΠΊΠΈΠΌΠΈ ΠΊΠ°ΠΊ нСдостаточная химичСская ΡƒΡΡ‚ΠΎΠΉΡ‡ΠΈΠ²ΠΎΡΡ‚ΡŒ, отсутствиС высокой сСлСктивности ΠΏΠΎ ΠΎΡ‚Π½ΠΎΡˆΠ΅Π½ΠΈΡŽ ΠΊ Ρ€Π°Π·Π»ΠΈΡ‡Π½Ρ‹ΠΌ Ρ„Π΅Ρ€ΠΌΠ΅Π½Ρ‚Π°ΠΌ ΠΊΡ€ΠΎΠ²ΠΈ, услоТнСнныС ΠΏΡ€ΠΎΡ†Π΅Π΄ΡƒΡ€Ρ‹ синтСза ΠΈ ΠΎΡ‡ΠΈΡΡ‚ΠΊΠΈ, Ρ‚ΠΎΠΊΡΠΈΡ‡Π½ΠΎΡΡ‚ΡŒ для ΠΎΡ€Π³Π°Π½ΠΈΠ·ΠΌΠ°. Π Π°Π·Ρ€Π°Π±ΠΎΡ‚ΠΊΠ° структуры вСщСств, сСлСктивно ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡ€ΡƒΡŽΡ‰ΠΈΡ… Π»ΠΈΠ±ΠΎ Ρ‚Ρ€ΠΎΠΌΠ±ΠΈΠ½, Π»ΠΈΠ±ΠΎ ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠΈΠ½, совмСщСниС удобства синтСза ΠΈ ΠΎΡ‡ΠΈΡΡ‚ΠΊΠΈ Π½ΠΎΠ²Ρ‹Ρ… низкомолСкулярных ΠΏΡ€ΠΎΠΈΠ·Π²ΠΎΠ΄Π½Ρ‹Ρ… для использования Π² ΠΌΠ΅Π΄ΠΈΡ†ΠΈΠ½Π΅ Π² ΠΊΠ°Ρ‡Π΅ΡΡ‚Π²Π΅ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡ‚ΠΎΡ€ΠΎΠ² ΠΎΠΏΡ€Π΅Π΄Π΅Π»Π΅Π½Π½Ρ‹Ρ… ΠΏΡ€ΠΎΡ‚Π΅ΠΈΠ½Π°Π· систСмы гСмостаза ΠΏΠΎΠ·Π²ΠΎΠ»ΠΈΡ‚ Π±ΠΎΠ»Π΅Π΅ эффСктивно ΠΎΡΡƒΡ‰Π΅ΡΡ‚Π²Π»ΡΡ‚ΡŒ ΠΏΡ€ΠΎΡ„ΠΈΠ»Π°ΠΊΡ‚ΠΈΠΊΡƒ ΠΈ Π»Π΅Ρ‡Π΅Π½ΠΈΠ΅ Ρ‚Ρ€ΠΎΠΌΠ±ΠΎΠ·ΠΎΠ² ΠΈ Π³Π΅ΠΌΠΎΡ€Ρ€Π°Π³ΠΈΠΉ.

I. Π›Π˜Π’Π•Π ΠΠ’Π£Π ΠΠ«Π™ ΠžΠ‘Π—ΠžΠ .

1.1 Π˜Π½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡ‚ΠΎΡ€Ρ‹ ΠΏΡ€ΠΎΡ‚Π΅ΠΈΠ½Π°Π· систСмы гСмостаза.

1.1.1. Π’Ρ€ΠΎΠΌΠ±ΠΈΠ½ ΠΈ ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠΈΠ½ — ΠΊΠ»ΡŽΡ‡Π΅Π²Ρ‹Π΅ Ρ„Π΅Ρ€ΠΌΠ΅Π½Ρ‚Ρ‹ систСмы гСмостаза.

ΠžΡΠ½ΠΎΠ²Π½Ρ‹ΠΌΠΈ Ρ„Π΅Ρ€ΠΌΠ΅Π½Ρ‚Π°ΠΌΠΈ рСгуляции Π°Π³Ρ€Π΅Π³Π°Ρ‚Π½ΠΎΠ³ΠΎ состояния ΠΊΡ€ΠΎΠ²ΠΈ ΡΠ²Π»ΡΡŽΡ‚ΡΡ Ρ‚Ρ€ΠΎΠΌΠ±ΠΈΠ½, отвСтствСнный Π·Π° ΡΠ²Π΅Ρ€Ρ‚Ρ‹Π²Π°Π½ΠΈΠ΅ ΠΊΡ€ΠΎΠ²ΠΈ, ΠΈ ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠΈΠ½Ρ†Π΅Π½Ρ‚Ρ€Π°Π»ΡŒΠ½ΠΎΠ΅ Π·Π²Π΅Π½ΠΎ фибринолитичСской систСмы. ОсобоС Π²Π½ΠΈΠΌΠ°Π½ΠΈΠ΅ исслСдоватСли ΡƒΠ΄Π΅Π»ΡΡŽΡ‚ ΠΈΠ·ΡƒΡ‡Π΅Π½ΠΈΡŽ Ρ‚Ρ€ΠΎΠΌΠ±ΠΈΠ½Π°, Ρ‚Π°ΠΊ ΠΊΠ°ΠΊ ΠΎΠ½ ΠΎΠ±Π»Π°Π΄Π°Π΅Ρ‚ ΡƒΠ½ΠΈΠΊΠ°Π»ΡŒΠ½ΠΎΠΉ Ρ„ΡƒΠ½ΠΊΡ†ΠΈΠ΅ΠΉ Π² ΠΊΠΎΠ°Π³ΡƒΠ»ΡΡ†ΠΈΠΎΠ½Π½ΠΎΠΌ каскадС [1].

Π’Ρ€ΠΎΠΌΠ±ΠΈΠ½, ΠΈΠ½ΠΈΡ†ΠΈΠΈΡ€ΡƒΡŽΡ‰ΠΈΠΉ ΠΏΡ€Π΅Π²Ρ€Π°Ρ‰Π΅Π½ΠΈΠ΅ Ρ„ΠΈΠ±Ρ€ΠΈΠ½ΠΎΠ³Π΅Π½Π° Π² Ρ„ΠΈΠ±Ρ€ΠΈΠ½ ΠΈ Π°ΠΊΡ‚ΠΈΠ²ΠΈΡ€ΡƒΡŽΡ‰ΠΈΠΉ Ρ‚Ρ€ΠΎΠΌΠ±ΠΎΡ†ΠΈΡ‚Ρ‹, являСтся ΠΊΠ»ΡŽΡ‡Π΅Π²Ρ‹ΠΌ Ρ„Π΅Ρ€ΠΌΠ΅Π½Ρ‚ΠΎΠΌ тромбообразования. Как ΠΈ Π±ΠΎΠ»ΡŒΡˆΠΈΠ½ΡΡ‚Π²ΠΎ Ρ„Π΅Ρ€ΠΌΠ΅Π½Ρ‚ΠΎΠ² систСмы гСмостаза, Ρ‚Ρ€ΠΎΠΌΠ±ΠΈΠ½ — это ΠΌΡƒΠ»ΡŒΡ‚ΠΈΠΊΠ°Ρ‚Π°Π»ΠΈΡ‚ΠΈΡ‡Π΅ΡΠΊΠ°Ρ сСриновая ΠΏΡ€ΠΎΡ‚Π΅ΠΈΠ½Π°Π·Π°, состоящая ΠΈΠ· Π΄Π²ΡƒΡ… ΠΏΠΎΠ»ΠΈΠΏΠ΅ΠΏΡ‚ΠΈΠ΄Π½Ρ‹Ρ… Ρ†Π΅ΠΏΠ΅ΠΉ [2]. Π’Ρ€ΠΎΠΌΠ±ΠΈΠ½ Π³ΠΈΠ΄Ρ€ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΡƒΠ΅Ρ‚ Ρ‡Π΅Ρ‚Ρ‹Ρ€Π΅ связи Arg-Gly Π² Ρ„ΠΈΠ±Ρ€ΠΈΠ½ΠΎΠ³Π΅Π½Π΅ [3], ΠΏΡ€ΠΈ этом ΠΈΠ· ΠΌΠΎΠ»Π΅ΠΊΡƒΠ»Ρ‹ Ρ„ΠΈΠ±Ρ€ΠΈΠ½ΠΎΠ³Π΅Π½Π° ΡƒΠ΄Π°Π»ΡΡŽΡ‚ΡΡ Π΄Π²Π° Ρ„Ρ€Π°Π³ΠΌΠ΅Π½Ρ‚Π° — ΠΎΡ‚Ρ€ΠΈΡ†Π°Ρ‚Π΅Π»ΡŒΠ½ΠΎ заряТСнныС Ρ„ΠΈΠ±Ρ€ΠΈΠ½ΠΎΠΏΠ΅ΠΏΡ‚ΠΈΠ΄Ρ‹, ΠΈ ΠΎΠ±Ρ€Π°Π·ΡƒΠ΅Ρ‚ся Ρ„ΠΈΠ±Ρ€ΠΈΠ½-ΠΌΠΎΠ½ΠΎΠΌΠ΅Ρ€. Π”Π»ΠΈΠ½Π½Ρ‹Π΅ нСрастворимыС ΠΌΠΎΠ»Π΅ΠΊΡƒΠ»Ρ‹ Ρ„ΠΈΠ±Ρ€ΠΈΠ½-ΠΌΠΎΠ½ΠΎΠΌΠ΅Ρ€Π° спонтанно Π°ΡΡΠΎΡ†ΠΈΠΈΡ€ΡƒΡŽΡ‚ΡΡ Π² Ρ€Π΅Π³ΡƒΠ»ΡΡ€Π½Ρ‹Π΅ Π·ΠΈΠ³Π·Π°Π³ΠΎΠΎΠ±Ρ€Π°Π·Π½Ρ‹Π΅ структуры с ΠΎΠ±Ρ€Π°Π·ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΠ΅ΠΌ нСрастворимого ΠΏΠΎΠ»ΠΈΠΌΠ΅Ρ€Π½ΠΎΠ³ΠΎ Ρ„ΠΈΠ±Ρ€ΠΈΠ½ΠΎΠ²ΠΎΠ³ΠΎ сгустка. Он Π·Π°Ρ…Π²Π°Ρ‚Ρ‹Π²Π°Π΅Ρ‚ Ρ‚Ρ€ΠΎΠΌΠ±ΠΎΡ†ΠΈΡ‚Ρ‹, эритроциты ΠΈ Π΄Ρ€ΡƒΠ³ΠΈΠ΅ ΠΊΠΎΠΌΠΏΠΎΠ½Π΅Π½Ρ‚Ρ‹ ΠΊΡ€ΠΎΠ²ΠΈ, Π² Ρ€Π΅Π·ΡƒΠ»ΡŒΡ‚Π°Ρ‚Π΅ Ρ‡Π΅Π³ΠΎ образуСтся тромбоцитная ΠΏΡ€ΠΎΠ±ΠΊΠ° — Ρ‚Ρ€ΠΎΠΌΠ±. ΠšΡ€ΠΎΠΌΠ΅ прСвращСния Ρ„ΠΈΠ±Ρ€ΠΈΠ½ΠΎΠ³Π΅Π½Π° Π² Ρ„ΠΈΠ±Ρ€ΠΈΠ½, функция Ρ‚Ρ€ΠΎΠΌΠ±ΠΈΠ½Π° Π·Π°ΠΊΠ»ΡŽΡ‡Π°Π΅Ρ‚ΡΡ Π² ΠΏΠ΅Ρ€Π΅Π²ΠΎΠ΄Π΅ мноТСствСнных Ρ„Π°ΠΊΡ‚ΠΎΡ€ΠΎΠ² коагуляции (Π½Π°ΠΏΡ€ΠΈΠΌΠ΅Ρ€ V, VIII) ΠΈ Ρ„Π°ΠΊΡ‚ΠΎΡ€Π° стабилизации XIII, ΡΡ‚Π°Π±ΠΈΠ»ΠΈΠ·ΠΈΡ€ΡƒΡŽΡ‰Π΅Π³ΠΎ Ρ„ΠΈΠ±Ρ€ΠΈΠ½, Π² Π°ΠΊΡ‚ΠΈΠ²Π½ΡƒΡŽ Ρ„ΠΎΡ€ΠΌΡƒ (Va, Villa, Xllla), Π° Ρ‚Π°ΠΊΠΆΠ΅ Π² ΠΈΠ½ΠΈΡ†ΠΈΠ°Ρ†ΠΈΠΈ антикоагулянтных ΠΏΡƒΡ‚Π΅ΠΉ Ρ‡Π΅Ρ€Π΅Π· Π°ΠΊΡ‚ΠΈΠ²Π°Ρ†ΠΈΡŽ ΠΏΡ€ΠΎΡ‚Π΅ΠΈΠ½Π° Π‘ [4, 5]. Π’Ρ€ΠΎΠΌΠ±ΠΈΠ½ ΠΈΠ½ΠΈΡ†ΠΈΠΈΡ€ΡƒΠ΅Ρ‚ Π½Π΅ΠΊΠΎΡ‚ΠΎΡ€Ρ‹Π΅ ΠΊΠ»Π΅Ρ‚ΠΎΡ‡Π½Ρ‹Π΅ ΠΈ ΡΠΎΡΡƒΠ΄ΠΈΡΡ‚Ρ‹Π΅ Ρ€Π΅Π°ΠΊΡ†ΠΈΠΈ, Ρ‚Π°ΠΊΠΈΠ΅ ΠΊΠ°ΠΊ агрСгация Ρ‚Ρ€ΠΎΠΌΠ±ΠΎΡ†ΠΈΡ‚ΠΎΠ², ΡΠ½Π΄ΠΎΡ‚Π΅Π»ΠΈΠ°Π»ΡŒΠ½ΠΎΠ΅ ΠΊΠ»Π΅Ρ‚ΠΎΡ‡Π½ΠΎΠ΅ Ρ€Π°Π·ΠΌΠ½ΠΎΠΆΠ΅Π½ΠΈΠ΅ (пролифСрация), суТСниС ΠΈ/ΠΈΠ»ΠΈ Ρ€Π°ΡΡˆΠΈΡ€Π΅Π½ΠΈΠ΅ самих сосудов ΠΈ Π΄Ρ€. [6, 7]. Π’Π°ΠΊ ΠΊΠ°ΠΊ Ρ‚Ρ€ΠΎΠΌΠ±ΠΈΠ½ участвуСт Π² Ρ‚Π°ΠΊΠΈΡ… Ρ€Π°Π·Π»ΠΈΡ‡Π½Ρ‹Ρ… биорСгуляторных процСссах, ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡ€ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΠ΅ Π΅Π³ΠΎ Π°ΠΊΡ‚ΠΈΠ²Π½ΠΎΠ³ΠΎ Ρ†Π΅Π½Ρ‚Ρ€Π° Π΄ΠΎΠ»ΠΆΠ½ΠΎ Π±Ρ‹Ρ‚ΡŒ высокоэффСктивным ΠΏΡ€ΠΈ Π»Π΅Ρ‡Π΅Π½ΠΈΠΈ Ρ€Π°Π·Π»ΠΈΡ‡Π½Ρ‹Ρ… Π·Π°Π±ΠΎΠ»Π΅Π²Π°Π½ΠΈΠΉ. ΠŸΡ€ΠΈ этом Π²Π°ΠΆΠ½ΠΎ, Ρ‡Ρ‚ΠΎΠ±Ρ‹ ΠΈΡΠΏΠΎΠ»ΡŒΠ·ΡƒΠ΅ΠΌΡ‹Π΅ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡ‚ΠΎΡ€Ρ‹ Π±Ρ‹Π»ΠΈ Π² Π΄ΠΎΡΡ‚Π°Ρ‚ΠΎΡ‡Π½ΠΎΠΉ стСпСни спСцифичными, Ρ‚Π°ΠΊ ΠΊΠ°ΠΊ сайт-Π½Π°ΠΏΡ€Π°Π²Π»Π΅Π½Π½Ρ‹Π΅ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡ‚ΠΎΡ€Ρ‹ ΠΌΠΎΠ³ΡƒΡ‚ Π²Π·Π°ΠΈΠΌΠΎΠ΄Π΅ΠΉΡΡ‚Π²ΠΎΠ²Π°Ρ‚ΡŒ ΠΈ Ρ Π΄Ρ€ΡƒΠ³ΠΈΠΌΠΈ ΠΊΠΎΠΌΠΏΠΎΠ½Π΅Π½Ρ‚Π°ΠΌΠΈ ΠΊΡ€ΠΎΠ²ΠΈ.

Плазмин Ρ‚Π°ΠΊΠΆΠ΅ являСтся сСриновой ΠΏΡ€ΠΎΡ‚Π΅ΠΈΠ½Π°Π·ΠΎΠΉ, ΠΊΠ°Ρ‚Π°Π»ΠΈΠ·ΠΈΡ€ΡƒΡŽΡ‰Π΅ΠΉ расщСплСниС Ρ„ΠΈΠ±Ρ€ΠΈΠ½Π°, Π² Ρ€Π΅Π·ΡƒΠ»ΡŒΡ‚Π°Ρ‚Π΅ Ρ‡Π΅Π³ΠΎ происходит Ρ€Π°Π·Ρ€ΡƒΡˆΠ΅Π½ΠΈΠ΅ Ρ‚Ρ€ΠΎΠΌΠ±ΠΎΠ². Π’ Ρ„ΠΈΠ±Ρ€ΠΈΠ½Π΅ ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠΈΠ½ Π³ΠΈΠ΄Ρ€ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΡƒΠ΅Ρ‚ ΠΏΠ΅ΠΏΡ‚ΠΈΠ΄Π½Ρ‹Π΅ связи, ΠΎΠ±Ρ€Π°Π·ΠΎΠ²Π°Π½Π½Ρ‹Π΅ остатками Π»ΠΈΠ·ΠΈΠ½Π° ΠΈ Π°Ρ€Π³ΠΈΠ½ΠΈΠ½Π°. Бубстратами ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠΈΠ½Π° ΡΠ²Π»ΡΡŽΡ‚ΡΡ Ρ‚Π°ΠΊΠΆΠ΅: Ρ„ΠΈΠ±Ρ€ΠΈΠ½ΠΎΠ³Π΅Π½, Ρ„Π°ΠΊΡ‚ΠΎΡ€Ρ‹ свСртывания ΠΊΡ€ΠΎΠ²ΠΈ V, VIII ΠΈ Π₯Π“1, Π³Π»ΠΈΠΊΠΎΠΏΡ€ΠΎΡ‚Π΅ΠΈΠ½Ρ‹ ΠΌΠ΅ΠΌΠ±Ρ€Π°Π½ Ρ‚Ρ€ΠΎΠΌΠ±ΠΎΡ†ΠΈΡ‚ΠΎΠ², ΠΊΠΎΠΌΠΏΠΎΠ½Π΅Π½Ρ‚Ρ‹ Cl, Π‘Π— ΠΈ Π‘5 систСмы ΠΊΠΎΠΌΠΏΠ»Π΅ΠΌΠ΅Π½Ρ‚Π° ΠΈ Π΄Ρ€ΡƒΠ³ΠΈΠ΅. Π’ ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅ ΠΊΡ€ΠΎΠ²ΠΈ ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠΈΠ½ находится Π² Π²ΠΈΠ΄Π΅ ΠΏΡ€Π΅Π΄ΡˆΠ΅ΡΡ‚Π²Π΅Π½Π½ΠΈΠΊΠ° (ΠΏΡ€ΠΎΡ„Π΅Ρ€ΠΌΠ΅Π½Ρ‚Π°) ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠΈΠ½ΠΎΠ³Π΅Π½Π°, ΠΊΠΎΡ‚ΠΎΡ€Ρ‹ΠΉ сущСствуСт Π² Π΄Π²ΡƒΡ… Ρ„ΠΎΡ€ΠΌΠ°Ρ…, Ρ€Π°Π·Π»ΠΈΡ‡Π°ΡŽΡ‰ΠΈΡ…ΡΡ содСрТаниСм ΡƒΠ³Π»Π΅Π²ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΊΠΎΠΌΠΏΠΎΠ½Π΅Π½Ρ‚Π° [8]. Одна Ρ„ΠΎΡ€ΠΌΠ° содСрТит Π³Π»ΠΈΠΊΠΎΠ·ΠΈΠ»ΠΈΡ€ΠΎΠ²Π°Π½Π½Ρ‹Π΅ остатки Asn-288 ΠΈ Thr-345, другая — Ρ‚ΠΎΠ»ΡŒΠΊΠΎ Π³Π»ΠΈΠΊΠΎΠ·ΠΈΠ»ΠΈΡ€ΠΎΠ²Π°Π½Π½Ρ‹ΠΉ Thr-345. Плазмин прСдставляСт собой ΠΎΠ΄Π½Ρƒ ΠΏΠΎΠ»ΠΈΠΏΠ΅ΠΏΡ‚ΠΈΠ΄Π½ΡƒΡŽ Ρ†Π΅ΠΏΡŒ, ΡΠΎΡΡ‚ΠΎΡΡ‰ΡƒΡŽ Ρƒ Ρ‡Π΅Π»ΠΎΠ²Π΅ΠΊΠ° ΠΈΠ· 790 аминокислотных остатков (ΠΏΠΎΠ»Π½ΠΎΡΡ‚ΡŒΡŽ Ρ€Π°ΡΡˆΠΈΡ„Ρ€ΠΎΠ²Π°Π½Ρ‹ пСрвичная структура ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠΈΠ½Π° ΠΈ Π΅Π³ΠΎ Π³Π΅Π½Π°). ВрСтичная структура ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠΈΠ½ΠΎΠ³Π΅Π½Π° прСдставлСна сСмью Π΄ΠΎΠΌΠ΅Π½Π°ΠΌΠΈ: ΠΏΡΡ‚ΡŒ ΠΈΠ· Π½ΠΈΡ…-Π³ΠΎΠΌΠΎΠ»ΠΎΠ³ΠΈΡ‡Π½Ρ‹Π΅ ΠΊΡ€Π΅Π½Π΄Π΅Π»Π΅ΠΎΠ±Ρ€Π°Π·Π½Ρ‹Π΅ структуры, массой ΠΎΠΊΠΎΠ»ΠΎ 10 ΠΊΠ”Π°. ΠŸΠΎΠ΄ΠΎΠ±Π½Ρ‹Π΅ структуры ΠΎΠ±Π½Π°Ρ€ΡƒΠΆΠ΅Π½Ρ‹ Ρ‚Π°ΠΊΠΆΠ΅ Ρƒ ΠΏΡ€ΠΎΡ‚Ρ€ΠΎΠΌΠ±ΠΈΠ½Π°, Ρ‚ΠΊΠ°Π½Π΅Π²ΠΎΠ³ΠΎ Π°ΠΊΡ‚ΠΈΠ²Π°Ρ‚ΠΎΡ€Π° ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠΈΠ½ΠΎΠ³Π΅Π½Π°, ΡƒΡ€ΠΎΠΊΠΈΠ½Π°Π·Ρ‹ ΠΈ Ρ„Π°ΠΊΡ‚ΠΎΡ€Π° XII свСртывания ΠΊΡ€ΠΎΠ²ΠΈ. Π”Π²Π° Π΄ΠΎΠΌΠ΅Π½Π° сформированы участком ΠΏΠΎΠ»ΠΈΠΏΠ΅ΠΏΡ‚ΠΈΠ΄Π½ΠΎΠΉ Ρ†Π΅ΠΏΠΈ, ΡΠΎΠΎΡ‚Π²Π΅Ρ‚ΡΡ‚Π²ΡƒΡŽΡ‰ΠΈΠΌ Π»Π΅Π³ΠΊΠΎΠΉ Ρ†Π΅ΠΏΠΈ ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠΈΠ½Π°. Π’ ΠΏΡΡ‚ΠΈ ΠΊΡ€Π΅Π½Π΄Π΅Π»Π΅ΠΎΠ±Ρ€Π°Π·Π½Ρ‹Ρ… Π΄ΠΎΠΌΠ΅Π½Π°Ρ… располоТСны участки связывания субстрата с Π»ΠΈΠ·ΠΈΠ½ΠΎΠΌ ΠΈ Π°Ρ€Π³ΠΈΠ½ΠΈΠ½ΠΎΠΌ, ΠΏΡ€Π΅Π΄ΡΡ‚Π°Π²Π»ΡΡŽΡ‰ΠΈΠ΅ собой полости, Π² Ρ„ΠΎΡ€ΠΌΠΈΡ€ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΠΈ ΠΊΠΎΡ‚ΠΎΡ€Ρ‹Ρ… ΡƒΡ‡Π°ΡΡ‚Π²ΡƒΡŽΡ‚ остатки аминокислот, прСимущСствСнно ароматичСской ΠΏΡ€ΠΈΡ€ΠΎΠ΄Ρ‹. Π­Ρ‚ΠΈ участки ΠΎΠΏΡ€Π΅Π΄Π΅Π»ΡΡŽΡ‚ сродство ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠΈΠ½ΠΎΠ³Π΅Π½Π° ΠΈ ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠΈΠ½Π° ΠΊ Ρ„ΠΈΠ±Ρ€ΠΈΠ½Ρƒ, Π½Π° ΠΏΠΎΠ²Π΅Ρ€Ρ…ности ΠΊΠΎΡ‚ΠΎΡ€ΠΎΠ³ΠΎ происходит ΠΏΡ€Π΅Π²Ρ€Π°Ρ‰Π΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠΈΠ½ΠΎΠ³Π΅Π½Π° Π² ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠΈΠ½. Оно сопровоТдаСтся расщСплСниСм ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠΉ ΠΏΠ΅ΠΏΡ‚ΠΈΠ΄Π½ΠΎΠΉ связи ΠΌΠ΅ΠΆΠ΄Ρƒ Π°Ρ€Π³ΠΈΠ½ΠΈΠ½ΠΎΠΌ ΠΈ Π²Π°Π»ΠΈΠ½ΠΎΠΌ Π² ΠΏΠΎΠ»ΠΎΠΆΠ΅Π½ΠΈΡΡ… 560 ΠΈ 561, соотвСтствСнно. ΠŸΡ€ΠΈ этом образуСтся двухцСпочСчная структура ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠΈΠ½Π°. ВяТСлая Ρ†Π΅ΠΏΡŒ ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠΈΠ½Π° содСрТит всС ΠΏΡΡ‚ΡŒ ΠΊΡ€Π΅Π½Π΄Π΅Π»Π΅ΠΎΠ±Ρ€Π°Π·Π½Ρ‹Ρ… Π΄ΠΎΠΌΠ΅Π½ΠΎΠ² ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠΈΠ½ΠΎΠ³Π΅Π½Π°. Нативный ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠΈΠ½ с ΠΎΡΡ‚Π°Ρ‚ΠΊΠΎΠΌ Π³Π»ΡƒΡ‚Π°ΠΌΠΈΠ½ΠΎΠ²ΠΎΠΉ кислоты Π½Π° ΠΊΠΎΠ½Ρ†Π΅ (Π‘1ΠΈ-ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠΈΠ½) способСн автокаталитичСски, Π² Ρ€Π΅Π·ΡƒΠ»ΡŒΡ‚Π°Ρ‚Π΅ Π³ΠΈΠ΄Ρ€ΠΎΠ»ΠΈΠ·Π° ΠΏΠ΅ΠΏΡ‚ΠΈΠ΄Π½ΠΎΠΉ связи ΠΌΠ΅ΠΆΠ΄Ρƒ двумя аминокислотными остатками Π»ΠΈΠ·ΠΈΠ½Π° Π² ΠΏΠΎΠ»ΠΎΠΆΠ΅Π½ΠΈΡΡ… 76−77 ΠΈ ΠΎΡ‚щСплСния Π’Π§-ΠΊΠΎΠ½Ρ†Π΅Π²ΠΎΠ³ΠΎ ΠΏΠ΅ΠΏΡ‚ΠΈΠ΄Π° с ΠΌΠ°ΡΡΠΎΠΉ 9 ΠΊ Π”Π°, ΠΏΡ€Π΅Π²Ρ€Π°Ρ‰Π°Ρ‚ΡŒΡΡ Π² Π¬ΡƒΠ‘-ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠΈΠ½, ΠΎΠ±Π»Π°Π΄Π°ΡŽΡ‰ΠΈΠΉ Π±ΠΎΠ»Π΅Π΅ высоким сродством ΠΊ Ρ„ΠΈΠ±Ρ€ΠΈΠ½Ρƒ. ОбС Ρ„ΠΎΡ€ΠΌΡ‹ ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠΈΠ½Π° способны Ρ€Π°ΡΡ‰Π΅ΠΏΠ»ΡΡ‚ΡŒ эту связь Π² ΠΏΡ€ΠΎΡ„Π΅Ρ€ΠΌΠ΅Π½Ρ‚Π΅ с ΠΎΠ±Ρ€Π°Π·ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΠ΅ΠΌ Π¬ΡƒΠ·-ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠΈΠ½ΠΎΠ³Π΅Π½Π°. ПослСдний прСвращаСтся Π² Π¬ΡƒΠ·-ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠΈΠ½ Π² Ρ€Π΅Π·ΡƒΠ»ΡŒΡ‚Π°Ρ‚Π΅ дСйствия Ρ„Π΅Ρ€ΠΌΠ΅Π½Ρ‚ΠΎΠ² — Ρ‚ΠΊΠ°Π½Π΅Π²ΠΎΠ³ΠΎ Π°ΠΊΡ‚ΠΈΠ²Π°Ρ‚ΠΎΡ€Π° ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠΈΠ½ΠΎΠ³Π΅Π½Π°, ΡƒΡ€ΠΎΠΊΠΈΠ½Π°Π·Ρ‹, комплСкса ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠΈΠ½ΠΎΠ³Π΅Π½Π° со ΡΡ‚Ρ€Π΅ΠΏΡ‚ΠΎΠΊΠΈΠ½Π°Π·ΠΎΠΉ. Активация ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠΈΠ½ΠΎΠ³Π΅Π½Π° ускоряСтся Π² 1000 Ρ€Π°Π· Π² ΠΏΡ€ΠΈΡΡƒΡ‚ствии Ρ„ΠΈΠ±Ρ€ΠΈΠ½Π°, Π½Π° ΠΏΠΎΠ²Π΅Ρ€Ρ…ности ΠΊΠΎΡ‚ΠΎΡ€ΠΎΠ³ΠΎ происходит ΠΊΠΎΠ½Ρ†Π΅Π½Ρ‚Ρ€ΠΈΡ€ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΠ΅ ΠΏΡ€ΠΎΡ„Π΅Ρ€ΠΌΠ΅Π½Ρ‚Π° ΠΈ Π΅Π³ΠΎ Π°ΠΊΡ‚ΠΈΠ²Π°Ρ‚ΠΎΡ€ΠΎΠ². БвязываниС с Ρ„ΠΈΠ±Ρ€ΠΈΠ½ΠΎΠΌ Π·Π°Ρ‰ΠΈΡ‰Π°Π΅Ρ‚ ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠΈΠ½ ΠΎΡ‚ ΠΈΠ½Π°ΠΊΡ‚ΠΈΠ²Π°Ρ†ΠΈΠΈ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡ‚ΠΎΡ€ΠΎΠΌ Π°2-Π°Π½Ρ‚ΠΈΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠΈΠ½ΠΎΠΌ ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΡ‹ ΠΊΡ€ΠΎΠ²ΠΈ, Ρ‚Π°ΠΊ ΠΊΠ°ΠΊ Π²ΠΎ Π²Π·Π°ΠΈΠΌΠΎΠ΄Π΅ΠΉΡΡ‚Π²ΠΈΠΈ с Π½ΠΈΠΌ ΡƒΡ‡Π°ΡΡ‚Π²ΡƒΡŽΡ‚ Ρ‚Π΅ ΠΆΠ΅ Ρ„Ρ€Π°Π³ΠΌΠ΅Π½Ρ‚Ρ‹ структуры Ρ„Π΅Ρ€ΠΌΠ΅Π½Ρ‚Π°, ΠΊΠΎΡ‚ΠΎΡ€Ρ‹Π΅ ΡƒΡ‡Π°ΡΡ‚Π²ΡƒΡŽΡ‚ ΠΏΡ€ΠΈ связывании с Ρ„ΠΈΠ±Ρ€ΠΈΠ½ΠΎΠΌ [9].

Π’Π°ΠΊ ΠΊΠ°ΠΊ Ρ‚Ρ€ΠΎΠΌΠ±ΠΈΠ½ ΠΈ ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠΈΠ½ ΠΎΡΡƒΡ‰Π΅ΡΡ‚Π²Π»ΡΡŽΡ‚ ΠΏΡ€ΠΎΡ‚ΠΈΠ²ΠΎΠΏΠΎΠ»ΠΎΠΆΠ½Ρ‹Π΅ Ρ„ΡƒΠ½ΠΊΡ†ΠΈΠΈ Π² ΡΠΈΡΡ‚Π΅ΠΌΠ΅ гСмостаза, Ρ†Π΅Π»Π΅Π½Π°ΠΏΡ€Π°Π²Π»Π΅Π½Π½ΠΎΠ΅ воздСйствиС Π½Π° ΠΎΠ΄ΠΈΠ½ ΠΈΠ· ΡΡ‚ΠΈΡ… Ρ„Π΅Ρ€ΠΌΠ΅Π½Ρ‚ΠΎΠ² ΠΈΠ³Ρ€Π°Π΅Ρ‚ Π²Π°ΠΆΠ½ΡƒΡŽ Ρ€ΠΎΠ»ΡŒ Π² Π»Π΅Ρ‡Π΅Π½ΠΈΠΈ ΠΊΠ°ΠΊ Ρ‚Ρ€ΠΎΠΌΠ±ΠΎΠ·ΠΎΠ², Ρ‚Π°ΠΊ ΠΈ Π³Π΅ΠΌΠΎΡ€Ρ€Π°Π³ΠΈΠΉ.

БистСма свСртывания ΠΊΡ€ΠΎΠ²ΠΈ Π² Π½ΠΎΡ€ΠΌΠ°Π»ΡŒΠ½ΠΎΠΌ состоянии находится Π² Π΄ΠΈΠ½Π°ΠΌΠΈΡ‡Π΅ΡΠΊΠΎΠΌ равновСсии, ΠΏΡ€ΠΈ ΠΊΠΎΡ‚ΠΎΡ€ΠΎΠΌ Ρ„ΠΈΠ±Ρ€ΠΈΠ½ΠΎΠ²Ρ‹Π΅ сгустки постоянно ΠΎΠ±Ρ€Π°Π·ΡƒΡŽΡ‚ΡΡ, Π° Π·Π°Ρ‚Π΅ΠΌ Ρ€Π°ΡΡ‚Π²ΠΎΡ€ΡΡŽΡ‚ΡΡ. Π¦Π΅Π½Ρ‚Ρ€Π°Π»ΡŒΠ½Π°Ρ Ρ€ΠΎΠ»ΡŒ Ρ‚Ρ€ΠΎΠΌΠ±ΠΈΠ½Π° ΠΈ ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠΈΠ½Π° Π² Ρ€Π΅Π³ΡƒΠ»ΡΡ†ΠΈΠΈ Π°Π³Ρ€Π΅Π³Π°Ρ‚Π½ΠΎΠ³ΠΎ состояния ΠΊΡ€ΠΎΠ²ΠΈ ΠΏΠΎΠ΄Ρ‚Π°Π»ΠΊΠΈΠ²Π°Π΅Ρ‚ ΠΌΠ½ΠΎΠ³ΠΈΡ… ΡƒΡ‡Π΅Π½Ρ‹Ρ… ΠΊ ΠΏΠΎΠΏΡ‹Ρ‚ΠΊΠ΅ создания ΡΠΈΠ»ΡŒΠ½Ρ‹Ρ… ΠΈ ΡΠ΅Π»Π΅ΠΊΡ‚ΠΈΠ²Π½Ρ‹Ρ… ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡ‚ΠΎΡ€ΠΎΠ² Π΄Π°Π½Π½Ρ‹Ρ… ΠΏΡ€ΠΎΡ‚Π΅ΠΈΠ½Π°Π·. НСкоторыС Ρ€Π΅Π·ΡƒΠ»ΡŒΡ‚Π°Ρ‚Ρ‹ этих исслСдований рассмотрСны Π² Π½Π°ΡΡ‚оящСм ΠΎΠ±Π·ΠΎΡ€Π΅.

Π²Ρ‹Π²ΠΎΠ΄Ρ‹.

1) ΠŸΡ€Π΅Π΄Π»ΠΎΠΆΠ΅Π½ΠΎ использованиС двуокиси ΠΌΠ°Ρ€Π³Π°Π½Ρ†Π° для получСния Π·Π°Ρ‰ΠΈΡ‰Π΅Π½Π½Ρ‹Ρ… Π°-аминоальдСгидов окислСниСм М-Π°Ρ†ΠΈΠ»-|3-аминоспиртов.

2) ΠŸΠΎΠ΄ΠΎΠ±Ρ€Π°Π½Ρ‹ ΠΎΠΏΡ‚ΠΈΠΌΠ°Π»ΡŒΠ½Ρ‹Π΅ условия ацилирования Π²Ρ‚ΠΎΡ€ΠΈΡ‡Π½Ρ‹Ρ… Π°ΠΌΠΈΠ½ΠΎΠ², ΠΊΠ°Ρ‚Π°Π»ΠΈΠ·ΠΈΡ€ΡƒΠ΅ΠΌΠΎΠ³ΠΎ субтилизином 72, ΠΈ ΡΠΈΠ½Ρ‚Π΅Π·ΠΈΡ€ΠΎΠ²Π°Π½ ряд ΠΏΡ€ΠΎΠΈΠ·Π²ΠΎΠ΄Π½Ρ‹Ρ… ΠΏΠ΅ΠΏΡ‚ΠΈΠ΄ΠΎΠ², содСрТащих Π²Ρ‚ΠΎΡ€ΠΈΡ‡Π½Ρ‹Π΅ Π°ΠΌΠΈΠ΄Ρ‹ Π»ΠΈΠ·ΠΈΠ½Π° ΠΈ Π°Ρ€Π³ΠΈΠ½ΠΈΠ½Π°.

3) Показано, Ρ‡Ρ‚ΠΎ Π² ΠΊΠ°Ρ‡Π΅ΡΡ‚Π²Π΅ Π°Ρ†ΠΈΠ»-Π°ΠΊΡ†Π΅ΠΏΡ‚ΠΎΡ€Π° Π² ΠΊΠ°Ρ‚Π°Π»ΠΈΠ·ΠΈΡ€ΡƒΠ΅ΠΌΠΎΠΌ субтилизином синтСзС ΠΌΠΎΠ³ΡƒΡ‚ Π²Ρ‹ΡΡ‚ΡƒΠΏΠ°Ρ‚ΡŒ дСзоксирибонуклСозиды. Π’ ΡΡ‚ΠΎΠΌ случаС хСмосСлСктивно ацилируСтся Π—'-О Π°Ρ‚ΠΎΠΌ сахарного остатка.

4) ИсслСдована биологичСская Π°ΠΊΡ‚ΠΈΠ²Π½ΠΎΡΡ‚ΡŒ Π½Π΅ΠΊΠΎΡ‚ΠΎΡ€Ρ‹Ρ… синтСзированных ΠΏΠ΅ΠΏΡ‚ΠΈΠ΄ΠΎΠ² ΠΈ ΠΏΠΎΠΊΠ°Π·Π°Π½ΠΎ, Ρ‡Ρ‚ΠΎ Π΄Π²Π° ΠΈΠ· Π½ΠΈΡ…, Π·Π°ΠΏΠ°Ρ‚Π΅Π½Ρ‚ΠΎΠ²Π°Π½Π½Ρ‹Π΅ ΠΏΡ€ΠΎΠΈΠ·Π²ΠΎΠ΄Π½Ρ‹Π΅ Π ΠΎΠ³-А1Π°-Π Π¬Π΅-Π¬Ρƒ5-Π 1Ρ€ ΠΈ Π ΠΎΠ³-А1Π°-Π Π¬Π΅-Π¬Ρƒ8-М^ ΠΎΠ±Π»Π°Π΄Π°ΡŽΡ‚ Π²Ρ‹Ρ€Π°ΠΆΠ΅Π½Π½ΠΎΠΉ гСмостатичСской Π°ΠΊΡ‚ΠΈΠ²Π½ΠΎΡΡ‚ΡŒΡŽ ΠΈ ΠΌΠΎΠ³ΡƒΡ‚ Π±Ρ‹Ρ‚ΡŒ ΠΈΡΠΏΠΎΠ»ΡŒΠ·ΠΎΠ²Π°Π½Ρ‹ для создания мСдицинских ΠΏΡ€Π΅ΠΏΠ°Ρ€Π°Ρ‚ΠΎΠ².

5) ВыявлСна Ρ†Π΅Π»Π΅ΡΠΎΠΎΠ±Ρ€Π°Π·Π½ΠΎΡΡ‚ΡŒ комбинирования ΠΏΠ΅ΠΏΡ‚ΠΈΠ΄ΠΎΠ² Π ΠΎΠ³-АЬ-Π Π¬Π΅-Π¬ΡƒΠ·-Π 1Ρ€ ΠΈ Π ΠΎΠ³-А1Π°-Π 11Π΅-Π¬Ρƒ8-М^ с Ρ-АКК для усилСния гСмостатичСского эффСкта.

ΠŸΠΎΠΊΠ°Π·Π°Ρ‚ΡŒ вСсь тСкст

Бписок Π»ΠΈΡ‚Π΅Ρ€Π°Ρ‚ΡƒΡ€Ρ‹

  1. Fenton J.W. Regulation of thrombin generation and functions. // Semin. Thromb. Haemost. 1988. v. 14. p.234−240.
  2. Stubbs M.T., Bode W. A player of many parts: the spotlight fallson thrombin’s structure. // Thromb. Res. 1993. v.69 p.1−58.
  3. Blomback B. Fibrinogen and fibrin proteins with complex roles in haemostasisand thrombosis. // Thromb. Res. 1996. v.83 p. 1−75.
  4. Davie E.W., Fujikawa K., Kisiel W. The coagulation cascade: initiation, maintenance and regulation. // Biochemistry. 1991. v.30. p.10 364−10 370.
  5. Esmon C.T. The roles of protein Π‘ and thrombovodulin in the regulation of blood coagulation. //J. Biol. Chem. 1989. v.264. p.4743−4746.
  6. Levin E.G., Stern D.M., Nawroth P.P., Marlar R.A., Fair D.S., Fenton J.W., Harker L.A. Specificity of the thrombin-induced earelse of tissue plasminogen-activator from cultured human endothelial cells. // Thromb. Haemost. 1986. v.56. p. 115−119.
  7. Moon D.G., Horgarn M.J., Anderson T.T., Krystek S.R., Fenton J.W., Malik A.B. Endothelial-like pulmonary vasoconstrictor peptide release by a-thrombin. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1989. v.86. p.9529−9533.
  8. T.T., ΠšΠΎΡ€ΠΎΠ²ΠΊΠΈΠ½ Π‘. Π€. БиологичСская химия. // Под Ρ€Π΅Π΄. АкадСмика АМН Π‘Π‘Π‘Π  Π”Π΅Π±ΠΎΠ²Π° Π‘. Π‘. Москва. «ΠœΠ΅Π΄ΠΈΡ†ΠΈΠ½Π°». 1990. с.439−446.
  9. Castellino F. J. Recent advances in the chemistry of the fibrinolytic system. // Chem. Rev. 1981. v. 81. N5. p.431−446.
  10. Bjork I., Lindahl V. Mechanism of the anticoagulant action of heparin. // Mol. Cell. Biochem. 1982. v.48. p. 161−182.
  11. Parker K.A., Tollefsen D.M. The protease specificity of heparin cofactor II: inhibition of thrombin generated during coagulation. // J. Biol. Chem. 1985. v.260. p.3501.
  12. Olson S.T., Shore J.D. Demonstration of a two-step reaction mechanism for inhibition of a-thrombin III and idendification of the step affected Π¬Π—Π—Π—Ρƒ heparin. // J. Biol. Chem. 1982. v.257. p. 14 891−14 895.
  13. Stone S.R., Hofsteenge J. Kinetics of the inhibition of thrombin by hirudin. // Biochemistry. 1986. v.25. p.4622−4628.
  14. Markward F. The development of hirudin as an antithrombotic drug. // Thromb. Res. 1994. v.74. p. 1−23
  15. Qiu X., Yin M. Padmanabhan K.P., Krstenansky J.L., Tulinsky A. Structures of thrombin complexes with a designed and a natural exosite peptide inhibitor. //J. Biol. Chem. 1993. v.268. p.20 318−20 326.
  16. ΠœΠΎΠ΄ΠΈΡ„ΠΈΡ†ΠΈΡ€ΠΎΠ²Π°Π½Π½Ρ‹Π΅ аминокислоты ΠΈ ΠΏΠ΅ΠΏΡ‚ΠΈΠ΄Ρ‹ Π½Π° ΠΈΡ… ΠΎΡΠ½ΠΎΠ²Π΅. Под Ρ€Π΅Π΄Π°ΠΊΡ†ΠΈΠ΅ΠΉ ЧипСнсаГ.И. // Π ΠΈΠ³Π°: Π—ΠΈΠ½Π°Π½Ρ‚Π΅. 1987. с. 214.
  17. Aoyagi Π’., Takeuchi Π’., Matsuzaki A., Kawamura К., Kondo S., Hamada М., Maeda К., Umezawa Н. Leupeptins, new protease inhibitors from actinomycetes. //J. Antibiotics. 1969. v.22. p.283−286
  18. Kondo S., Kawamura K., Iwamaga J. Hamada M., Aoyagi Π’., Maeda K., Takeuchi Π’., Umezawa H. Isolation and characterization of leupeptins produced by actinomycetes. // Chem. Pharm. Bull. 1969. v. 17. p. 18 961 901.
  19. Maeda K., Umezawa H. Synthetic studies on leupeptins and their analogs. //J. Antibiotics. 1972. v.25. p.515−523.
  20. Aoyagi Π’., Miyata S., Takeuchi Π’., Umezawa H. Biological activities of leupeptins. //J. Antibiotics. 1969. v.22. p.558−568.
  21. Kamiyama Π’., Umino Π’., Nakamura Y., Itezono I., Sawairi S., Satoh Π’., Yokose K. Bacithrocins А, Π’ and C, novel thrombin inhibitors. // J. Antibiotics. 1994. v.47. p.959−968.
  22. Maraganore J.M., Bourdon P., Jabloncky J., Ramachandran K.L., Fenton J.W. Design and characterization of girulogs: a novel class of divalent peptide inhibitors of thrombin. // Biochemistry. 1990. v.29. p.7095−7101.
  23. Naski M.C., Fenton J.W., Maraganore J.M., Oslon S.T., Shafer J.A. The COOH-terminal domain of hirudin. // J. Biol. Chem. 1990. v.265. p.13 484−13 489.t
  24. Lombardi A., Nastri F., Morte R.D., Rossi A., De Rosa A., Ataiano N., Pedone C., Pavone V. Rational design of true hirudin mimetics: synthesis and characterization of multisite-directed a-thrombin inhibitors. // J. Med. Chem. 1996. v.39. p.2008−2017.
  25. Maraganore J.M., Chao B., Joseph M.L., Jablonski J., Ramachandran K.L. Anticoagulant activity of synthetic hirudin peptides. // J. Biol. Chem. 1989. v.264. p.8692−8698.
  26. DiMaio J., Gibbs B., Munn D., Lefebre J., Ni F., iConishi Y. Bifunctional thrombin inhibitors based on the sequence of hirudin 45−65. // J. Biol. Chem. 1990. v.265. p.21 698−21 703.
  27. Nienaber V.L., Amparo E.C. A non-cleavable retro-binding peptide that spans the substrate binding cleft of serine protease. Atomic structure of nazumamide A: human thrombin. // J. Am. Chem. Soc. 1996. v. 118. p.6807−6810.
  28. Tabernero L., Chang C.Y.Y., Ohringer S.L., Lau W.F., Iwanowcz E.J., Han W., Wang T.C., Seiler S.M., Roberts D.G.M., Sack J.S. Structure of a retro-binding peptide-inhibitor complexed with human a-thrombin. // J. Mol. Biol. 1995. v.246. p. 14−20.
  29. Lewis S.D., Ni A.S., Baldwin J.J., Fusetani N., Naylor A.M., Shafer J.A. Inhibition of thrombin and other trypsin-like serine proteinases by cyclotheonamide A. // Thromb. Res. 1993. v.70. p. 173−190.
  30. Bock L.C., Griffin L.C., Latham J.A., Vermaas E.H., Toole J.J. Selection of single-stranded DNA molecules that bind and inhibit human thrombin. //Nature. 1992. v.355. p.564−566.
  31. Paborsky L.R., McCurdy S., Griffin L.C., Toole J.J., Leung L.L.K. The single-stranded DNA aptamer-binding site of human thrombin. // J. Biol. Chem. 1993. v.268. p.20 808−20 811.
  32. Kubik M.F., Stephens A.W., Schneider D., Marlar R., Tasset D. High-affinity RNA ligands to human a-thrombin. // Nucleic Acids Res. 1994. v.22. p.2619−2626.
  33. Hauptmann J., Sturzebercher J. Synthetic inhibitors of thrombin and factor Xa: from bench to bedside. // Thromb. Res. 1999. v.93. p.203−241.
  34. Fareed J., Callas D.D., Hoppensteadt D., Jeske W., Walenga J.M. Recent developments in antithrombotic agents. // Exp. Opin. Invest. Drugs. 1995. v.4. p.389−412.
  35. Callas D.D., Fareed J. Comparative pharmacology of site-directed antithrombin agents. Implication in drug development. // Thrombosis and Haemostasis. 1995. v.74. p.473−481.
  36. Callas D.D., Iqbal O., Hoppensteadt D., Fareed J. Fibrinolytic compromise by synthetic and recombinant thrombin inhibitors: implications in the treatment of thrombotic disorders. // Clin. Appl. Thrombosis and Haemostasis. 1995. v.l. p. l 14−124.
  37. Hauptmann J., Markwardt F. Pharmacologic aspects of the development of selective synthetic thrombin inhibitors as anticoagulants. // Seminars in thrombosis and haemostasis. 1992. v. 18. p.200−217. '
  38. Bagdy D., Barabas E., Sebastyen I., Dioszegi M., Fittler Zs., Baiusz S., Szell E. Correlation between the anticoagulant and antiplatelet effect of D-Phe-Pro-Arg-H. //Thromb. Haemost. 1987. v.58. p.177−186.
  39. Bagdy D., Barabas E., Szabo G., Bajusz S., Szell E. In vivo anticoagulant and antiplatelet effect of D-Phe-Pro-Arg-H and D-MePhe-Pro-Arg-H. // Thromb. Haemost. 1992. v.67. p.357−365.
  40. Bajusz S., Barabas E., Szell E., Bagdy D. Inhibition of thrombin and trypsin by tripeptide aldehydes. // Int. J. Protein. Res. 1978. v. 12. p.217−221.
  41. Bagdy D., Barabas E., Bajusz S., Szell E. In vitro inhibition of blood coagulation by tripeptide aldehydes a retrospective screening study focused on the stable D-MePhe-Pro-Arg-H*H2S04. // Thromb. Haemost. 1992. v.67. p.325−330.
  42. Bajusz S. Interaction of trypsin-like enzymes with small inhibitors. // Symposia Biologica Hungarica. 1984. v.25. p.277−295.
  43. Kettner C., Shaw E. D-Phe-Pro-ArgCH2Cl a selective affinity label for thrombin. // Thromb. Res. 1979. v. 14. p.969−973.
  44. Lijnen H.R., Uyterhoeven M., Collen D. Inhibition of trypsin-like serine proteinases by tripeptide arginyl and lysyl chloromethylketones. // Thromb. Res. 1984. v.34. p.431−437.
  45. Hauptmann J., Markwardt F. Studies on the coagulant and antithrombotic action of an irreversible thrombin inhibitor. // Thromb. Res. 1980. v.20. p.347−351.
  46. Collen D., Matsuo O., Stassen J.M., Kettner C., Shaw E. In vitro studies of a synthetic inhibitor of thrombin. // J. Lab. Clin. Med. 1982. v.99. p.76−83.
  47. Stuber W., Kosina H., Heinburger N. Synthesis of a tripeptide with a C-terminal nitrile moiety and the inhibition of proteinases. // Int. J. Pept. Protein Res. 1988. v.31. p.63−70.
  48. Neises B., Tarnus C. Trombin inhibition by the tripeptide trifluoromethylketone D-Phe-Pro-ArgCH2CF3 (MDL73756). // Thromb. Haemost. 1991. v.65. p. 1290.
  49. Cheng L., Scully M.F., Goodwin C.A. Peptide a-aminophophonic acids: a new type of thrombin inhibitor. // Thromb. Haemost. 1991. v.65. p. 1289.
  50. Kettner C., Mesinger L., Knabb R. The selective inhibition of thrombin by peptides of boroarginine. //J. Biol. Chem. 1990. v.265. p. 18 289−18 297.
  51. Cacciola J., Fevig J.M., Alexander R.S., Brittelli D.R. Synthesis of conformationally-restricted boropeptide thrombin inhibitors. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996. v.6. p.301−306.
  52. Tapparelli C., Metternich R., Ehrhardt C., Claeson G., Scully M.F., Stone S.R. In vivo and in vitro characterization of a neutral boron-containing thrombin inhibitor. // J. Biol. Chem. 1993. v.268. p.4734−4731.
  53. Wienand A., Ehrhardt C., Metternich R., Tapparelli C. Design, synthesis and biological evaluation of selective boron-containing thrombin inhibitors. // Bioorg. Med. Chem. 1999. v.7. p. 1295−1307.
  54. Hijikata-Okonomiya A., Okamoto S. A strategy for a rational approach to design synthetic selective inhibitors. // Seminars in thrombosis and haemostasis. 1992. v.18. p.135−149.
  55. Morishita K., Iwamoto M. Synergistic antithrombotic effects of argatroban and ticlopidine in the rat venous thrombosis model a small-molecule, direct thrombin inhibitor. //Thromb. Res. 1998. v.92. p.261−266.
  56. Sakai M., Ohteki H., Narita I., Naitoh K., Natsuaki M., Itoh T. Argatroban as a potential anticoagulant in cardiopulmonary bypass studies in a dog model. // Cardiovascular Surgery. 1999. v.7. p. 187−194.
  57. Markwardt F., Wagner G., Sturzebercher J., Walsmann P. Na-arylsulfonyl-o)-(4-amidinophenyl)-a-aminoalkylcarboxylic amides novel selective inhibitors of thrombin. // Thromb. Res. 1980. v. 17. p.425−431.
  58. Hauptmann J. Pharmacology of benzamidine-type thrombin inhibitors. // Folia Haemotol (Leipz.) 1982. v. 109. p. 118−123.
  59. Sturzebercher J., Markwardt F., Voigt B., Wagner G., Walsmann P. Cyclic amides of Na-arylsulfonylaminoacylated 4-amidinophenylalanine tight binding inhibitors of thrombin. // Thromb. Haemost. 1983. v.29. p.635−642.
  60. Claeson G., Gustavsson S., Mattsson C. New derivatives of p-guanidinophenylalanine as potent reversible inhibitors of thrombin. // Thromb. Haemost. 1983. v.50. p.53−58.109
  61. Oweida S.W., Ku D.N., Lamsden A.B., Kam C.M., Powers J.C. In vivo determination of the anticoagulant effect of a substituted isocoumarin (ACITIC). //Thromb. Res. 1990. v.58. p.191−197.
  62. Pizzo S.V., Turner A.D., Porter N.A., Gonias S.I. Evaluation of p-amidinophenyl esters as potential antithrombotic agents. Thromb. Haemost. 1986. v.56. p.387−390.
  63. Ascenzi P., Gallina C., Bolognesi M. Thrombin inhibition by highly selective 'revercible suicide substrate' N-ethoxycarbonyl-D-phenylalanyl-L-prolyl-a-azalysine p-nitrophenyl ester. // Protein Pept. Lett. 2005. v.5. p.433−438.
  64. Π‘ΡƒΠΌΠ±Π»ΠΈΡ‚Π΅ И. А. Π˜Π½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡ‚ΠΎΡ€Ρ‹ ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠΈΠ½Π°. // ГСматологичСская трансфузиология. 1992. Ρ‚.37. с.26−28.
  65. Matsuzaki К., Matsui К., Tanoue Y., Nagano I., Haraguchi N., Tatewaki H. Antifibrinolytic therapy with tranexamic acid in cardiac operations. // Cardiovascular Surgery. 1999. v.7. p. 195−199.
  66. Harpel P.C. Plasmin inhibitor interactions. The effectiveness of a2-plasmin inhibitor in the presence of a2-macroglobulin. // J. Exp. Med. 1977. v. 146. p. 1033−1040.
  67. Lee K.N., Jackson K.W., Terzyan S., Christiansen V.J., McKee P.A. Using substrate specificity of antiplasmin-cleaving enzyme for fibroblast activation protein inhibitor design. // Biochemistry. 2009. v.23. p.5149−5158.
  68. McConnell R.S., York J.L., Frizzel D., Ezzell C. Inhibition studies of some serine and thiol proteinases by new leupeptin analogues. // J. Med. Chem. 1993. v.36. p. 1084−1089.
  69. Livingston D. In vitro and in vivo studies of ICE inhibitors. // J. Cell. Biochem. 1997. v.64. p. 19−26.
  70. Thopmpson R.C. User of peptide aldehydes to generate transition state analogs of elastase. // Biochemistry. 1973. v. 12. p.47−51.
  71. Dobson G., Wlodawer A. Catalytic triads and their relatives. // Trends. Biochem. Sci. 1998. v.23. p.347−352.
  72. B.M. ΠœΠΎΠ»Π΅ΠΊΡƒΠ»ΡΡ€Π½Π°Ρ биология. Π‘Ρ‚Ρ€ΡƒΠΊΡ‚ΡƒΡ€Π° ΠΈ Ρ„ΡƒΠ½ΠΊΡ†ΠΈΠΈ Π±Π΅Π»ΠΊΠΎΠ². // Под Ρ€Π΅Π΄. Π‘ΠΏΠΈΡ€ΠΈΠ½Π° А. Π‘. Москва. Π’Ρ‹ΡΡˆΠ°Ρ школа. 1996. с.203−233.
  73. Uoet D., Uoet J.G. Biochemistry. // New York. J. Wiley & Sons, Inc. 1995.
  74. J.V., Milgotina E.I., Makarov V.A., Voyushina T.L. // Russ. J. Bioorg. Chem. 2001. v.3. p.141.
  75. .Π’. БтратСгия биокаталитичСского синтСза ΠΌΠΎΠ΄ΠΈΡ„ΠΈΡ†ΠΈΡ€ΠΎΠ²Π°Π½Π½Ρ‹Ρ… ΠΏΠ΅ΠΏΡ‚ΠΈΠ΄ΠΎΠ² ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡ‚ΠΎΡ€ΠΎΠ² ΠΏΡ€ΠΎΡ‚Π΅ΠΈΠ½Π°Π·. // Дисс. ΠΊΠ°Π½Π΄. Ρ…ΠΈΠΌ. Π½Π°ΡƒΠΊ. Москва. 2000.
  76. Lynas J.Π ., Martin S.L., Walker Π’. Synthesis and kinetic evaluation of peptide a-keto-P-aldehyde-based inhibitors of trypsin-like proteases. // J. Pharm. Pharmacol. 2001. v.4. p.473−480.
  77. Garrett G.S., McPhail S.J., Tornheim K., Correa P.E., Mclver J.M. Synthesis of potent and selective inhibitors of human plasma kallikrein. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999. v.9. p.301−306.
  78. Teno N., Wanaka K., Okada Y., Tsuda Y., Okamoto U., Hijikata-Okunomiya A., Naito T., Okamoto S. Development of center-directed inhibitors against plasmin. // Chem. Pharm. Bull. 1991. v.39. p.2340−2346.
  79. T.C., Seto C.T. 4-heterocyclohexanone-based inhibitors of the serine proteinase plasmin. // J. Med. Chem. 1999. v.42. p.2969−2976.
  80. Hovhannisyan N., Harutyunyan S., Hovhannisyan A., Hambardzumyan A., Chitchyan M., Melkumyan M., Oganezova G., Avetisyan N. The novel inhibitors of serine proteases. // Amino Acids. 2009. v.37. p.531−536.
  81. Midura-Nawaczek K., Roszkowska-Jakimiec W., Lepieutsko I., Bruzgo I. Synthesis of benzylamides of dipeptides as potential inhibitors of plasmin. // Pharmazie. 2003. v. 10. p.687−689.
  82. Markowska A., Midura-Nawaczek K., Bruzgo I. Low molecular peptides as potential inhibitors of plasmin. // Acta. Pol. Pharm. 2007. v.4. p.355−358.
  83. Purwin M., Bruzgo I., Markowska A., Midura-Nawaczek K. Short peptides containing L-lysine and s-aminocaproic acid as potential plasmin inhibitors. // Pol. Pharmazie. 2009. v. l 1. p.765−767.
  84. Wanaka K., Okamoto S., Horie N., Hijikata-Okonomiya A., Okamoto U., Naito T., Ohno N., Tsuda Y., Okada Y. Use of an active center-directed plasmin inhibitor elucidates the multiplicity of plasmin actions.
  85. Nakamura K., Suzuki T., Hasegawa M., Kato Y., Sasaki H., Inouye K. Characterization of p-aminobenzamidine-based sorbent and its use forhigh-performance affmity-chromatography of trypsin-like proteases. // J. Chromat. A. 2003. v. 1009. p.133−139.
  86. Lee E., Enomoto R., Takemura K., Tsuda Y., Okada Y. A selective plasmin inhibitor, trans-aminomethylcyclohexanecarbonyl-L-(0-picolyl)tyrosine-octylamide (YO-2), induces thymocyte apoptosis. // Biochem. Pharmacol. 2002. v.7. p.1315−1323.
  87. Szende B., Okada Y., Tsuda Y., Horvath A., Bokonyi G., Okamoto S., Wanaka K., Keri G. A novel plasmin-inhibitor inhibits the growth of human tumor xenografts and decreases metastasis number. // In Vivo. 2010. v.5. p.281−286.
  88. Okada Y., Tsuda Y., Tada M., Wanaka K., Hijikata-Okonomiya A., Okamoto U., Okamoto S. Development of plasma kallikrein selective inhibitors. // Biopolymers. 1999. v.51. p.41−50.
  89. A. Differences in substrate and inhibitor sequence specificity of human, mouse and rat tissue kallikreins. // J. Biochem. 2004. v.380. p.775−781.
  90. E. И. Π‘ΠΈΠ½Ρ‚Π΅Π· Ρ…Ρ€ΠΎΠΌΠΎΠ³Π΅Π½Π½Ρ‹Ρ… субстратов ΠΈ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡ‚ΠΎΡ€Π° глутамилэндопСптидаз с ΠΈΡΠΏΠΎΠ»ΡŒΠ·ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΠ΅ΠΌ субтилизина. // Дисс. ΠΊΠ°Π½Π΄. Ρ…ΠΈΠΌ. Π½Π°ΡƒΠΊ. Москва. 2001.
  91. . Π’. БтратСгия биокаталитичСского синтСза ΠΌΠΎΠ΄ΠΈΡ„ΠΈΡ†ΠΈΡ€ΠΎΠ²Π°Π½Π½Ρ‹Ρ… ΠΏΠ΅ΠΏΡ‚ΠΈΠ΄ΠΎΠ² ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡ‚ΠΎΡ€ΠΎΠ² ΠΏΡ€ΠΎΡ‚Π΅ΠΈΠ½Π°Π·. // Дисс. ΠΊΠ°Π½Π΄. Ρ…ΠΈΠΌ. Π½Π°ΡƒΠΊ. Москва. 2000.
  92. М. Π’. S Synthesis and diastereoselective reactions of N, N-dibenzylamino aldehydes and related compounds. // Chem. Rev. 1999. v.99. p. l 121−1162.
  93. McConnell R., Barnes G., Hyong C., Gunn M. Improved solid phase synthesis of C-terminal peptide aldehydes. // J. Med. Chem. 1990. v.33. p.86
  94. Rooseboom M., Commandeur J. N. M., Vermeulen N. P. E. Enzyme-catalyzed activation of anticancer prodrugs. // Pharm. Rev. 2004. v.56. p.53−102.
  95. Potetinova J. V., Voyushina T. L., Stepanov V. M. Enzymatic synthesis of peptidyl amino alcohols and peptidyl amino aldehydes-serine proteinase inhibitors. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997. v.7. p.705−710.
  96. Voyushina T. L., Potetinova J. V., Milgotina E. I., Stepanov V. M. Synthesis of peptide aldehydes via enzymatic acylation of amino aldehyde derivatives. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999. v.7. p.2953−2959.
  97. Schulze A., Giannis A. IBX-mediated conversion of primary alcohols and aldehydes to N-hydroxysuccinimide esters. // Adv. Synth. Catal. 2004. v.346. p.252−256.
  98. Myers A.G., Zhong B. Movassagi M., Kung D. W. Synthesis of highly epimerizable N-protected a-amino aldehydes of high enantiomeric excess. // Tetrahedron Lett. 2000. v.41. p. 13 59
  99. Saeed A., Ashraf Z. Sodium borohydride reduction of aromatic carboxylic acids via methyl esters.//J. Chem. Sci. 2006. v. 118. p.419−423.
  100. Dale D. J., Dunn P. J., Golightly C., Hughes M. L., Levett P. C., Pearce A. K., Searle P. M., Ward G., Wood A. S. The chemical development of the commercial route to sildenafil: a case history. // Org. Proc. Res. Dev. 2000. v.4. p. 17−22.
  101. Couladouros E. A., Moutsos V. I. A general synthetic route towards bastadins. Part 2: Synthesis of the western part of bastadins 4−16, and fully functionalized macrocycle of bastadin 12. // Tetrahedron Lett. 1999. v.40. p.7027−7030.
  102. Shioiri T., Sasaki S., Hamada Y. Synthetic approach to microsclerodermins: construction of three building blocks. // ARKIVOC. 2003. ii. p.103−122.
  103. Livingston D. In vitro and in vivo studies of ICE inhibitors. // J. Cell. Biochem. 1997. v.64. p. 19−26.
  104. Reichert D., Kutscher B., Bang H., Brune K., Quinkert G., Schaible H.G. Specific immunophilin ligands as antiasthmatics and immunosuppressants. // Patent US 625 8815B 1. 2001.
  105. Benedetti F., Berti F., Miertus S., Romeo D., Schillani F., Tossi A. Design, synthesis and preliminary evaluation of peptidomimetic inhibitors of FIIV aspartic protease with an epoxyalcohol core. // ARKIVOC. 2003. xiv. 140−154.
  106. Sergeev M. E., Pronin V. B., Voyushina T. L. Procedure for the oxidation of (3-amino alcohols to a-aminoaldehydes. // Synlett. 2005. v. 18. p.2802−2804.
  107. Kinugi S., Kobayashi I., Takano K., Murakami I. Effect of pressure on subtilisin catalysis: hydrolysis and peptide synthesis. // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1996. v.69. p.3375−3380.
  108. Kim J., Dordick J.S. Pressure affects enzyme function in organic media. // Biotech. Bioeng. 1993. v.42. p.772−776.
  109. Lopez-Garcia M., Alfonso I., Gotor V. Chemoenzymatic approach to a ®-3,4-diaminobutanoic acid derivative with a suitable orthogonal protection for solid phase peptide synthesis. // Lett. Org. Chem. 2004. v. 1. p.254−256.
  110. Π“. Π“., Π’ΠΎΡŽΡˆΠΈΠ½Π° Π’. Π›., ΠœΠ°ΠΊΠ°Ρ€ΠΎΠ² Π’. А., НСвСдрова О. Π•., Π‘Π΅Ρ€Π³Π΅Π΅Π² М. Π•., Π‘Π΅Ρ€Π³Π΅Π΅Π²Π° О. А. БинтСтичСскиС ΠΏΡ€ΠΎΠΈΠ·Π²ΠΎΠ΄Π½Ρ‹Π΅ ΠΏΠ΅ΠΏΡ‚ΠΈΠ΄ΠΎΠ². // ΠŸΠ°Ρ‚Π΅Π½Ρ‚ Π Π€ 2 341 532 Π‘2. 2008.
  111. Favaudon V. Radiation-induced crosslinking between poly (deoxyadenylic-deoxythymidylic acid) and tripeptides containing aromatic residues. // Int. J. Radiat. Biol. 1989. v.55. p.353−364.
  112. Harrison J. G., Balasubramanian S. Synthesis and hybridization analysis of a small library of peptide-oligonucleotide conjugates. // Nucleic Acids Res. 1998. v.26. p.3136
  113. Debethune L., Kohlhagen G., Grandas A., Pommier Y. Processing of nucleopeptides mimicking the topoisomerase I-DNA covalent complex by tyrosyl-DNA phosphodiesterase. // Nucleic Acids Res. 2002. v.30. p. 1198−1204.
  114. Chaloin L., Vidal P., Lory P., Mery J., Lautredou N., Divita J., Heitz F. Design of carrier peptide oligonucleotide conjugate with rapid membranetranslocation. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2007. v.243. p.601−608.
  115. Juliano R. L. Peptide-oligonucleotide conjugates for the delivery of antisense and siRNA. // Curr. Opin. Mol. Ther. 2005. v.7. p. 132−136.
  116. Marchan V., Grandas A. Synthesis of peptide oligonucleotide conjugates by Diels-Alder cycloaddition in water. // Curr. Protoc. Nucleic Acids Chem. 2007. v.4. p.4.32.
  117. Arar K., Aubertin A. M., Roche A. C., Monsigny M., Mayer R. Synthesis and antiviral activity of peptide-oligonucleotide conjugates prepared by using N"-(bromoacetyl)peptides. // Bioconjug. Chem. 1995. v.6. p.573−577.
  118. Danieli B., Peri F., Roda G., Carrea G., Riva S. On the regioselectivity of the protease subtilisin towards the acylation of enantiomeric pairs of benzyl and naphthyl glycopyranosides. // Tetrahedron. 1999. v.55. p.2045−2060.
  119. Maruyama T., Nagasawa S. I., Goto M. Enzymatic synthesis of sugar amino acid esters in organic solvents. // J. Biosci. Bioeng. 2002. v.94. p.357−361.
  120. Liu C. F., Tarn J. P. Subtilisin-catalyzed synthesis of amino acid and peptide esters. Application in a two-step enzymatic ligation strategy. // Org. Lett. 2001. v.3. p.4157−4159.
Π—Π°ΠΏΠΎΠ»Π½ΠΈΡ‚ΡŒ Ρ„ΠΎΡ€ΠΌΡƒ Ρ‚Π΅ΠΊΡƒΡ‰Π΅ΠΉ Ρ€Π°Π±ΠΎΡ‚ΠΎΠΉ