Повышение растворимости феназепама путем получения его твердых дисперсий

Повышение растворимости феназепама путем получения его твердых дисперсий

Феназепам — производное 1,4-бензодиазепина, получен в России (1974 г.) и широко внедрен в медицинскую практику как высокоактивный транквилизатор. Существенным недостатком феназепама является его низкая биодоступность, обусловленная его практически нерастворимостью в воде.

Одним из способов повышения биодоступности лекарственных веществ (JIB) с низкой растворимостью в воде является введение их в твердые дисперсии.

Твердые дисперсии (ТД) — это биили многокомпонентные системы, представляющие собой высокодиспергированную твердую фазу JIB или молекулярно-дисперсные твердые растворы с частичным образованием комплексов переменного состава с носителем.

Целью работы является изучение влияния состава и технологии изготовления ТД феназепама на его растворимость.

Экспериментальная часть

В работе был использован феназепам производства фирмы «Centaur Chemicals» (Индия), отвечающий требованиям нормативной документации. В качестве носителей для изготовления ТД использовали полиэтиленгликоль (ПЭГ) с молекулярной массой 1500 фирмы «MERCK» (Германия), поливинилпирролидон (ПВП) с молекулярной массой 10 000 фирмы «SIGMA-ALDRICH» (США), в-циклодекстрин (в-ЦД) фирмы «SIGMA-ALDRICH» (США).

На основании анализа данных литературы и предварительно проведенных исследований было выбрано оптимальное соотношение компонентов в ТД — 1:3 (ПЭГ), 1:2 (ПВП), 1:2 (в-ЦД).

Методика приготовления твердых дисперсий феназепама с ПВП и ПЭГ. В коническую колбу вместимостью 250 мл помещали 0,1 г феназепама, 15,0 мл смеси растворителей ацетон — ацетонитрил (1:1) и перемешивали на магнитной мешалке до полного растворения субстанции. Далее небольшими порциями добавляли 0,20 г ПВП или 0,30 г ПЭГ и перемешивали до полного растворения полимера. Колбу помещали в водяную баню с температурой 40 °C, присоединяли к ней вакуумный насос и удаляли растворитель при перемешивании с помощью магнитной мешалки.

Методика приготовления твердой дисперсии феназепама с в-ЦД. В стакан аналитической мельницы марки «IKA, А 11 basic» фирмы «1КА» (Германия) помещали 0,10 г феназепам, 0,20 г в-ЦД и измельчали при скорости 25 000 об/мин в течение 1 мин.

Методика приготовления физической смеси с ПВП. В коническую колбу вместимостью 250 мл помещали 0,10 г феназепама, 0,20 г ПВП и перемешивали.

Микронизацию феназепама осуществляли в аналитической мельнице марки «IKA, А 11 basic» фирмы «IKA» (Германия).

Методика изучения растворимости феназепама. Коническую колбу с образцом помещали на магнитную мешалку (200 об/мин) с термостатированнем (37 ± 1 °С) MSH basic (IKA, Германия), прибавляли 150,0 мл воды очищенной. Через 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60 мин отбирали по 5,0 мл раствора и восполняли отобранный объем водой очищенной. Растворы фильтровали через шприцевые насадки Minisart с размером пор 0,45 мкм. При необходимости пробу разбавляли водой очищенной.

Оптическую плотность раствора измеряли на регистрирующем УФ-спектрофотометре UNICO, модель 2800 (USA) при длине максимума поглощения феназепама (231 ±2 нм) в кварцевых кюветах с толщиной слоя 10,0 мм. В качестве раствора сравнения использовали воду очищенную (при анализе растворов феназепама) или растворов носителей ТД с учетом отбора проб и их разбавлений (предварительно было установлено, что исследуемые носители в описанных условиях полностью растворяются в течение 3 мин).

Рентгеноструктурный анализ образцов проводили на аппарате ДРОН-4 (ПО «Буревестник», Санкт-Петербург, Россия), излучение Сu К_б; режим работы: U=30 кВ, I= 25 мА; съемка без вращения; режим сканирования по программе EXPRESS: шаг 0,05 град/20; время набора импульсов — 5 с; наполнитель при изготовлении образцов — приборное масло.

ИК-спектры поглощения образов в масле вазелиновом снимали на однолучевом интерференционном ПК-спектрометре «Инфралюм ФТ-02» (НПФ «Люмэкс», Россия). Параметры записи спектров: циклическая запись с количеством сканов 20, разрешение 1 см^-1, аподизация стандартная, диапазон измерения от 4000 до 400 см^-1. Фоновый спектр — воздух.

Результаты и их обсуждение

твердый дисперсия феназепам растворимость ТД феназепама с ПЭГ представляет собой липкую воскообразную непрозрачную, белого цвета массу; ТД с ПВП — стеклообразную, прозрачную массу твердой консистенции; ТД с в-ЦД — тонкодисперсный порошок белого цвета. Физическая смесь феназепама и ПВП представляет собой белый порошок.

Результаты измерений концентрации феназепама в растворах при изучении его растворимости в виде порошка, ТД и физической смеси представлены в таблице и на рис. 2 и 3. Относительная погрешность средних значений концентрации феназепама, приведенных в таблице, варьировала от 3,7 до 4,9%.

Таблица 1. — Изменение концентрации феназепама в растворах субстанций, твердых дисперсий и физической смеси во времени

Как видно из полученных результатов (таблица, рис. 1, 2), феназепам лучше растворяется в виде ТД, причем его растворимость из ТД с ПВП значительно выше, чем из ТД с другими носителями (ПЭГ и в-ЦД). Уже через 5 мин концентрация феназепама в растворе ТД с ПВП достигла 327,4 * 10^-4 г/л против 7,4 * 10^-4 г/л для исходной субстанции, т. е. была в 44 раза выше. Как и следовало ожидать, наиболее интенсивное растворение феназепама из ТД с ПВП происходит в течение первых 15 мин, но максимальная концентрация вещества достигается через 40 мин (701,5 * 10^-4 г/л), затем наблюдается постепенное снижение его концентрации (359,1 * 10^-4 г/л). Снижение растворимости можно объяснить процессом рекристаллизации вещества, т.к. на этом участке профиля растворимости феназепама слегка опалесцирующий раствор становится более мутным. Через 60 мин растворимость феназепама из ТД с ПВП была выше растворимости из порошка в 12,8 раз.

Рисунок 1. — Профиль растворимости феназепама из исходного порошка (1), ТД с ПЭГ (2), ТД с в-ЦД (3), микронизированного порошка (4)

Выявлено значительное различие в растворимости феназепама из ТД и физической смеси его с ПВП (рис. 3).

Рисунок 2. — Профиль растворимости феназепама из исходного порошка (1), ТД с ПВП (2), физической смеси с ПВП (3)

Растворимость феназепама из ТД с ПЭГ (рис. 2) наиболее интенсивно происходит в течение первых 5 мин (39,8 * 10^-4 г/л), достигает максимума уже через 20 мин (47,5 * 10^-4 г/л) и далее практически не меняется (45,9 * 10^-4 г/л).

Профиль растворимости феназепама из ТД с в-ЦД имеет более плавный характер, чем ТД с ПЭГ и ПВП (рис. 1, 2). Можно выделить 3 участка изменения характера профиля растворимости феназепама из указанной ТД: 0 — 5, 5 — 20 и 20 — 60 мин. На первом участке концентрация феназепама в растворе достигает 28,7 * 10^-4 г/л, на втором (20 мин) 44,7 * 10^-4 г/л, на третьем (60 мин) — 47,9 * 10^-4 г/л. Через 60 мин растворимость феназепама из ТД с ПЭГ и в-ЦД была практически одинаковой (45,9 * 10 ^-4 и 47,9 * 10^-4 г/л соответственно). На основе анализа характера растворимости феназепама из ТД с Р-ЦД можно сделать предположение об образовании комплекса включения между указанными соединениями.

В профилях растворимости ТД феназепама с ПЭГ и Р-ЦД отсутствует эффект пересыщения раствора, наблюдаемый в профиле растворимости ТД феназепам — ПВП.

Микронизация феназепама приводит к незначительному увеличению растворимости вещества (31,4 * 10^-4 г/л против 28,0 * 10^-4 г/л) и не меняет характер профиля растворимости вещества (рис. 2). Очевидно, что измельчение субстанции не является принципиальным фактором, влияющим не её растворимость.

Для выявления механизмов, лежащих в основе увеличения растворимости феназепама из ТД, был использован рентгенофазовый анализ и ИК-спектроскопия пропускания.

На дифрактограмме ТД феназепама с ПВП (рис. 4) интенсивность пиков кристаллического вещества существенно ниже, чем на дифрактограмме физической смеси указанных соединений.

Рисунок 3. — Результаты рентгеноструктурного анализа образцов феназепама, его ТД и ФС:

1 — феназепам, 2 — ТД (феназепам: ПВП), 3 — физическая смесь (феназепам: ПВП), 4 — ТД (феназепам: ПЭГ), 5 — ТД (феназепам: в-ЦД), 6 — ПВП, 7 — ПЭГ, 8 — в-ЦД На основании этого можно предположить наличие аморфизации феназепама при образовании указанной ТД. Не выявлены различия в ИК-спектрах ТД и физической смеси феназепама с ПВП, что подтверждает отсутствие химических взаимодействий между ними.

На дифрактограмме ТД феназепама с ПЭГ пики, характеризующие кристаллическую форму ЛB, практически нивелируются спектром полимера, что можно объяснить преобладанием аморфной фазы феназепама над кристаллической. Дифрактограмма ТД феназепама с в-ЦД представляет собой сумму спектров вещества и полимера.

На ИК-спектрах пропускания ТД и физических смесей феназепама с носителями не выявлено четких признаков образования комплексов ЛВ-полимер по типу водородной связи.

Наличие опалесценции раствора при растворении ТД феназепама с ПВП в воде объясняется коллоидно-дисперсным состоянием феназепам-ПВП. Данное предположение было подтверждено пропусканием пучка света через кювету с раствором ТД феназепам — ПВП, фильтрованным через шприцевую насадку Minisart (диаметр пор 1,2 мкм): наблюдался светящийся конус (эффект Тиндаля).

Таким образом, полученные в работе результаты свидетельствуют о значительном увеличении растворимости в воде феназепама из ТД с ПВП по сравнению с его ТД с ПЭГ и в-ЦД. На основании рентгеноструктурного анализа и ИК-спектроскопии можно предположить, что увеличение растворимости феназепама из ТД с ПВП связано с его аморфизацией. В растворе ТД феназепама с ПВП вещество находится в коллоидно-дисперсном состоянии.