Гигиеническое регламентироваие соединений бензофуранового ряда в воздухе рабочей зоны с оценкой риска для здоровья работающих

Актуальность исследования. Охрана здоровья трудящихся — одна из наиболее важных государственных проблем, решение которой во многом зависит от возможности правильно определить уровень загрязнения производственной среды вредными веществами, а также установить характер и степень его влияния на здоровье человека [20, 42, 60, 65, 90].

Возрастающее производство лекарственных средств ставит перед гигиенистами и профпатологами задачу повышения требований к качеству производственной среды на химико-фармацевтических предприятиях, внедрения гигиенических нормативов, обеспечивающих безопасность труда работающих в условиях производства потенциально опасных химических веществ и соединений.

В рамках стратегии повышения конкурентоспособности отечественной фармацевтики и безопасности медпрепаратов особое внимание уделено действиям, направленным на стимулирование производства лекарственных средств. Особенно актуальна для России проблема дженерических препаратов, поскольку на фармацевтическом рынке РФ — самая большая их доля (78−95%) [7, 81, 98, 114, 144, 150, 159, 167]. Исходя из президентской программы развития фармацевтики, планируется значительное расширение производства субстанций, особенно из перечня жизненно необходимых препаратов.

Амиодарон (кордарон) — один из наиболее эффективных имеющихся антиаритмических препаратов, несмотря на наличие серьезных побочных эффектов [21, 112, 142,217]. Широкому использованию способствовали уникальные свойства амиодарона, выделяющие его среди других антиаритмических средств, что нашло свое отражение в частоте применения препарата. На сегодняшний день при необходимости назначения антиаритмической терапии свой выбор в пользу амиодарона делают 24,1% врачей в США, 34,5% - в Европе и 73,8% - в Латинской Америке. В России амиодарон рекомендован ФК МЗ РФ (Протокол № 4 от 19.05.1990) и входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств (Приложение к приказу Минздрава России 3 17 от 23.01.98).

В Новокузнецком научно-исследовательском химико-фармацевтическом институте (НЕС НИХФИ) был разработан регламент, согласно которому, амио-дарон получается по оригинальной схеме, в процессе которой синтезируется ряд полупродуктов — производных бензофурана. Одно из основных условий попадания дженериков на фармацевтический рынок — это проведение обязательной доклинической оценки их токсических свойств [193]. Химическое вещество не может быть внедрено в производство без предварительной оценки его опасности. Вместе с тем, гигиеническая характеристика производства, безопасные нормативы содержания производных бензофурана, в том числе и амиодарона, в объектах окружающей среды, в частности в воздухе рабочей зоны, и сведения об их токсических свойствах отсутствуют. В этой связи актуальным представляется гигиеническое регламентирование в воздухе рабочей зоны полупродуктов синтеза и готовой субстанции амиодарона в целях обеспечения безопасности работающих при возможном контакте с соединениями бен-зофуранового ряда, что и определило цель настоящего исследования.

Цель работы: комплексная токсико-гигиеническая оценка воздействия амиодарона и полупродуктов его синтеза на организм с обоснованием гигиенических нормативов в воздухе рабочей зоны и оценкой риска для здоровья работающих.

Для достижения указанной цели были определены следующие задачи:

1. Дать гигиеническую характеристику условий труда в опытно-промышленном производстве антиаритмического лекарственного средстваамиодарона.

2. Установить токсикометрические параметры амиодарона и получаемых в процессе его синтеза производных бензофурана.

3. Определить особенности ответной реакции организма экспериментальных животных на воздействие амиодарона и полупродуктов его синтеза при различных путях поступления.

4. Определить безопасные уровни воздействия амиодарона и полупродуктов его синтеза в воздухе рабочей зоны производственных помещений с оценкой риска развития неблагоприятных эффектов у работающих.

Научная новизна.

Проведенная впервые гигиеническая оценка условий труда на опытно-промышленном производстве амиодарона свидетельствует о возможности выделения в воздух рабочей зоны соединений бензофуранового ряда в концентрациях, превышающих рекомендованные безопасные уровни в 2,5−5,5 раз.

Впервые в экспериментальных исследованиях проведена сравнительная оценка параметров токсикометрии для комплекса неблагоприятных химических факторов, загрязняющих производство антиаритмического фармацевтического средства — амиодарона. При сравнительном анализе биологической активности показана наибольшая опасность для человека производных бензофурана, содержащих в своей молекуле атомы йода — (2-бутил-3-бензофуранил)-(4-окси-3,5-дийодфенил)метанона и амиодарона. Впервые определены пороги острого ингаляционного действия (Limac) для производных бензофурана: > 180 мг/м3 для 2-бутирилбензофурана- 274,8 мг/м для 2-бутил-3(4-оксибензоил)бензофурана- 67,8 мг/м для (2-бутил-3-бензофуранил)-(4-оксио.

3,5-дийодфенил)метанона и 19,8 мг/м для амиодарона.

Установлено, что основными путями возможного проникновения в организм производных бензофурана в производственных условиях являются пе-роральный и ингаляционный, для амиодарона также характерна резорбция через неповрежденные кожные покровы. Выявлено при подостром внутрижелу-дочном поступлении преимущественное влияние изученных веществ на гепа-тобилиарную систему. Определено превышение коэффициента опасности воздействия амиодарона при ингаляционном пути поступления до 2,5, что свидетельствует о вероятности неблагоприятных эффектов амиодарона на здоровье работающих в производственных условиях.

Теоретическая и практическая значимость работы.

Результаты проведенных исследований позволили расширить представления о биологическом действии производственных химических загрязнителей, в частности производных бензофурана, в зависимости от физико-химических свойств и их роли в формировании производственно-обусловленных и профессиональных заболеваний. о.

Обоснованы ОБУВ на уровне 1 мг/м для 2-бутирилбензофурана и 2-бутил-3(4-оксибензоил)бензофуранана уровне 0,3 мг/м3 для (2-бутил-З-бензо-фуранил)-(4-окси-3,5-дийодфенил)метанона. Результаты исследования легли в основу обоснования ПДК амиодарона в воздухе рабочей зоны, которая была законодательно утверждена Минздравом РФ на уровне 0,2 мг/м3 (Дополнение № 1 к ГН 2.2.5.1313−03 от 21 12.2004).

Определен коэффициент опасности — 2,5, свидетельствующий о вероятности неблагоприятного воздействия амиодарона на здоровье работающих. Обоснованные гигиенические нормативы содержания производных бензофура-на в воздухе рабочей зоны составляют основу для разработки мероприятий текущего и предупредительного санитарно-эпидемиологического надзора, направленных на снижение риска развития производственно-обусловленных и профессиональных заболеваний.

Формами внедрения являются:

Материалы диссертационной работы явились основой для разработки ПДК амиодарона и ОБУВ для 2-бутирилбензофурана, 2-бутил-3(4-оксибен-зоил)бензофурана, (2-бутил-3-бензофуранил)-(4-окси-3,5-дийодфенил)метанона в воздухе рабочей зоны и были включены в «Опытно-промышленный регламент на производство субстанции амиодарона», «Опытно-промышленный регламент производства готовой лекарственной формы (таблеток по 0,2 г) амиодарона» в разделе техника безопасности и производственная санитария.

Теоретические и практические положения диссертационной работы используются в педагогической, научно-исследовательской и клинической деятельности в ГОУ ВПО «Кузбасская государственная педагогическая академия" — Новокузнецком государственном институте усовершенствования врачей МЗ РФотделе экологии человека УРАМН «Научно-исследовательский институт комплексных проблем гигиены и профессиональных заболеваний» СО РАМННовокузнецком научно-исследовательском химико-фармацевтическом институте (НК НИХФИ).

Апробация диссертации.

Материалы диссертации представлены, доложены и обсуждены на: международном конгрессе молодых ученых «Научная молодежь на пороге XXI века» (Томск, 2000 г.) — научно-практической конференции «Химия и технология лекарственных препаратов и полупродуктов» (Новокузнецк, 2002 г.) — ХЫН и ХЫУ научно-практических конференциях с международным участием «Гигиена, организация здравоохранения и профпатология» (Новокузнецк, 2008, 2009 г.) — II Съезде физиологов СНГ (Кишинев, 2008 г.) — Всероссийской конференции «Реализация Глобального плана действий ВОЗ по здоровью работающих в РФ. Проблемы и перспективы» (Москва, 2009 г.) — Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Профессиональные интоксикации: гигиенические, клинические и экспериментальные исследования» (Ангарск, 2009 г.).

Публикации: По материалам диссертации опубликовано 9 работ, из них 2 в рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ для публикации основных научных результатов диссертации.

Положения, выносимые на защиту:

1. Условия труда на опытно-промышленном производстве амиодарона характеризуются превышением в воздухе рабочей зоны рекомендованных безопасных уровней аэрозолей производных бензофурана в 2,5−5,5 раз.

2. Амиодарон и полупродукты его синтеза по параметрам острой токсичности относятся к Ш-му классу умеренно опасных веществ с отсутствием существенных различий в видовой и половой чувствительности. При по-достром внутрижелудочном поступлении в организм наиболее токсичными являются йодсодержащие производные бензофурана ((2-бутил-З-бензофуранил)-(4-окси-3,5-дийодфенил)метанон и амиодарон), с характерным для хронических интоксикаций выраженным поражением печени и почек.

выводы.

1. Ведущим неблагоприятным фактором условий труда в производстве амиодарона являются аэрозоли производных бензофурана, по содержанию которых в воздухе рабочей зоны дласс условней труда работающих относится к классу 3.2.

2. Амиодарон и производные бензофурана, получаемые в процессе его синтеза, по параметрам острой токсичности при пероральном введении относятся к III классу умеренно опасных веществ с отсутствием существенных различий в видовой и половой чувствительности.

3. Производные бензофурана не проявляют сенсибилизирующих свойств и не обладают раздражающим действием на слизистые оболочки глаз и кожу. 2-Бутил-3(4-оксибензоил)бензофуран и (2-бутил-З-бензофуранил)-(4-окси-3,5-дийодфенил)метанон обладают средней способностью к кумуляции (Ккум 4,4 и 4,3 соответственно), 2-бутирилбензофуран — выраженной (2,8). Амиодарон обладает способностью к резорбции через неповрежденную кожу, при длительном введении больших доз (200 мг/кг) подавляет гуморальное звено иммунитета, обладает выраженной способностью к кумуляции (Ккум 1,2).

4. Выраженность токсического эффекта при подостром внутрижелудочном поступлении в организм снижается в следующей последовательности: амиодарон —> (2-бутил-Збензофуранил)-(4-окси-3,5 -дийодфе-нил)мета-нон —> 2-бутирилбензофуран —>2-бутил-3(4-оксибензоил)бензофуран и связана с наличием в химической структуре производных бензофурана атомов йода. Наиболее токсичными при подостром внутрижелудочном поступлении в организм являются амиодарон и (2-бутил-Збензофуранил)-(4-окси-3,5-дийодфенил)метанон, вызывая изменения, характерные для хронических интоксикаций печени и почек.

5. Пороги острого ингаляционного действия (1лтас), установлены на уровне: >180 мг/м3 для 2-бутирилбензофурана- 274,8 мг/м3 для 2-бутил-З (4оксибензоил)бензофурана и 67,8 мг/м для (2-бутил-3-бензофуранил)-(4-окси-3,5-дийодфенил)метанона. 1лтас для амиодарона — 19,8 мг/м3.

6. Рекомендуемым гигиеническим нормативом (ОБУВ) для 2-бутирил-бензофурана и 2-бутил-3(4-оксибензоил)бензофурана в воздухе рабочей зоны является 1 мг/м3- для (2-бутил-3-бензофуранил)-(4-окси-3,5-дийодфенил)метанона — 0,3 мг/м3. Рекомендована и законодательно утверждена ПДК амиодарона в воздухе рабочей зоны 0,2 мг/м3. Коэффициент опасности амиодарона при ингаляционном воздействии, составляющий 2,5, свидетельствует о возможном риске неблагоприятного воздействия амиодарона на здоровье работающих в производственных условиях.

Практические рекомендации, а Учитывая способность амиодарона к резорбции через неповрежденную укожз^мерами безопасности при работе с данным веществом должно быть наличие средств защиты кожи.

С целью снижения риска возникновения заболеваний сердечнососудистой системы при проведении периодических медосмотров необходимо углубленное исследование состояния сердечно-сосудистой системы с проведением обязательного регулярного ЭКГ-мониторинга (каждые 6 месяцев).

В связи с возможностью развития патологии гепаторенальной системы при длительной работе с производными бензофурана необходимо проведение мониторинга за состоянием активности ферментов печени: АсАТ, АлАТ, щелочной фосфатазы.

При длительном контакте с амиодароном рекомендуется мониторинг состояния легких на основе функциональных легочных проб у работников каждые 3 месяца.