Помощь в учёбе, очень быстро...
Работаем вместе до победы

Патогенез, принципы диагностики и профилактики осложнений беременности, обусловленных тромбофилией

Диссертация: Патогенез, принципы диагностики и профилактики осложнений беременности, обусловленных тромбофилией
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Если суммировать прямо связанные с тромбозами фатальные исходы при самых разнообразных заболеваниях в клинической практике, то станет очевидным, что тромбозы являются главной причиной смерти населения Земли. На протяжении многих лет тромбозы и тромбоэмболии рассматривались как непредотвратимые осложнения. С внедрением в клиническую практику новых технологий по выявлению антифосфолипидных антител… Читать ещё >

Содержание

  • Глава I. Обзор литературы
    • 1. 1. Антифосфолипидиый синдром как причина привычного невынашивания беременности
    • 1. 2. Механизмы развития тромбофилии при генетических дефектах гемостаза, предрасполагающих к тромбозам
    • 1. 3. Антифософолипидный синдром, мутация фактора V Leiden и MTHFR С677 Т у пациенток с синдромом потери плода, гестозами и преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты
    • 1. 4. Противотромботические препараты и беременность. Показания к применению и преимущества низкомолекулярных гепаринов
  • Глава II. Материалы и методы исследования
    • 2. 1. Общая клиническая характеристика обследованных больных
    • 2. 2. Методы исследования
  • Глава III. Синдром потери плода и тромбофилии
    • 3. 1. Структура тромбофилии у беременных с синдромом потери плода в анамнезе
    • 3. 2. Принципы ведения беременности у пациенток с синдромом потери плода в анамнезе
  • Глава IV. Гестозы, АФС и генетические формы тромбофилии
    • 4. 1. Структура тромбофилии у пациенток с гестозом
    • 4. 2. Принципы профилактики гестозов и критерии ее эффективности
  • Глава V. Острые сосудистые нарушения во время гестационного процесса и тромбофилия
    • 5. 1. Структура тромбофилии у беременных с острыми сосудистыми нарушениями в анамнезе
    • 5. 2. Основные принципы профилактики острых нарушений во время беременности и критерии эффективности противотромботической терапии
  • Глава VI. Обсуждение полученных результатов
  • Выводы

Патогенез, принципы диагностики и профилактики осложнений беременности, обусловленных тромбофилией (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Актуальность проблемы.

Успехи последней декады XX века в области молекулярной медицины, биологии, а также медицинской генетики позволили с принципиально новых позиций оценить патогенез таких осложнений беременности как невынашивание беременности и другие формы репродуктивных потерь, гестозы, тромбоэмболии, которые продолжают оставаться весьма актуальными проблемами для современного акушерства [2, 3, 29, 51, 70, 71, 72, 135].

Если ранее акушерские осложнения (например, гестозы или преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты) рассматривались в основном как симптомокомплекс, и лечение их носило симптоматический характер, то на данном этапе развития современного акушерства интенсивно изучаются этиопатогенетические аспекты развития акушерских осложнений и разрабатываются принципы профилактики, исходящие из патогенетической их обоснованности. Во многом такой подход к акушерским осложнениям обусловлен широким внедрением последних достижений в области клинической иммунологии, гемостазиологии в акушерстве [18,32, 52, 53,232,261,288].

Парадоксально, но при том, что большинство открытий в гемостазиологиии связаны с акушерством (ДВС-синдром, септический шок как аналог феномена Санарелли-Шварцмана, антифосфолипидный синдром), долгое время в акушерстве они игнорировались и внедрялись с большим опозданием по сравнению с другими клиническими дисциплинами [14, 15, 101,159,254,283,313].

Открытие в конце XX века (1987 г) антифосфолипидного синдрома (АФС) и целого ряда ранее неизвестных, но наиболее распространенных форм генетических дефектов системы гемостаза, предрасполагающих к разнообразным тромботическим осложнениям (мутация фактора V Лейден, мутация протромбина, мутация метилентетрагидрофолатредуктазы.

MTHFR), полиморфизм гена активатора плазминогена (PAI-1), полиморфизм тромбоцитарных рецепторов (1993;2000 гг.) как основных причин приобретенной и генетической тромбофилий, позволило значительно углубить представления о патогенезе множества заболеваний и в общеклинической, и в акушерской практике [32, 40, 50, 54, 118,121, 318, 320, 380].

Если суммировать прямо связанные с тромбозами фатальные исходы при самых разнообразных заболеваниях в клинической практике, то станет очевидным, что тромбозы являются главной причиной смерти населения Земли. На протяжении многих лет тромбозы и тромбоэмболии рассматривались как непредотвратимые осложнения. С внедрением в клиническую практику новых технологий по выявлению антифосфолипидных антител (АФА) и генетических тромбофилий, нарушающих функционирование защитных механизмов против тромбозаестественных антикоагулянтов, эндотелия, системы фибринолиза, появилась возможность своевременной диагностики и профилактики тромбозов и тромботических осложнений [20,29, 55,117,118,139, 334, 362].

В акушерской практике тесты, свидетельствующие о наличии тромбофилии, стали одновременно молекулярными маркерами высокого риска синдрома потери плода, гестоза, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, а также высокого риска сердечнососудистых и церебро-васкулярных осложнений при назначении гормональных контрацептивов и препаратов для гормональной заместительной терапии [53, 55, 61, 79,108,127, 131,167,186].

В свете вышеизложенного исключительное значение приобретает противотромботическая профилактика и терапия. Однако ее эффективность и безопасность во многом зависит от современных представлений о патогенезе развития тромбофилии и тромбозов, а также знания фармакологии противотромботических препаратов. Без этого невозможно обеспечить подбор адекватной дозы препарата, оценить эффективность профилактики и лечения, предотвратить в ряде случаев крайне опасные для жизни геморрагические или тромботические осложнения противотромботической терапии [51,140,153, 169,223,224].

Статистико-популяционные исследования, посвященные роли наследственных дефектов гемостаза и АФС в этиологии привычных потерь плода, гестозов, ПОНРП, активно ведутся с середины 90-х годов. Накопленные на сегодняшний день клинические данные и результаты мета-анализа позволяют выделить генетические формы тромбофилии в самостоятельную группу невынашивания беременности, гестозов и ПОНРП, не говоря о тромбоэмболических осложнениях.

Традиционно причины привычного невынашивания беременности объединяют в 6 больших групп: генетические, эндокринные, хромосомные, анатомические и иммунные. Однако только в последние годы в отдельную группу начинают выделять нарушения в системе гемостаза — как наследственные, так и приобретенные.

Так, по данным Brenner и соавт. у 22% женщин с тромбофилией беременность самопроизвольно прервалась по сравнению с 11% в контрольной группе. В то же время, по данным Kupfer и соавт. у 50% женщин с задержкой внутриутробного развития плода обнаруживается генетическая форма тромбофилии и у 11,4% - приобретеннаяу 60% пациенток с ПОНРП также выявляется генетическая форма тромбофилии, а у 10% - приобретенная форма.

В настоящее время интенсивно изучается роль наиболее часто встречающихся в общей популяции генетических форм тромбофилии (мутация FV Leiden, мутация PtG20210A, MTHFR С677Т) в структуре основных акушерских осложнений [52, 53, 61, 135, 150,159,178,232].

Последние годы усилия исследователей сфокусированы на патофизиологии происходящих при гестозе изменений и разработке методов раннего прогнозирования и профилактики гестозов. Наиболее обсуждаемой в настоящее время гипотезой этиопатогенза гестоза является гипотеза маточно-плацентарной ишемии, дефектов имплантации плодного яйца, инвазии трофобласта и генерализованного эндотелиоза. В то же время хорошо известно, что тяжелый гестоз — клиническая модель ДВС-синдрома.

Изучение эффектов АФС и генетической тромбофилии в свою очередь свидетельствует о влиянии этих факторов на процессы имплантации, инвазии трофобласта и формирования маточно-плацентарного кровотока. Поэтому вполне объясним интерес к изучению взаимосвязи между наличием АФС и генетической тромбофилии. По данным Dekker и соавт. у 28,4% беременных с гестозами был выявлен АФС и у 16% - мутация FV Leiden.

Артериальные и венозные тромбозы, а также тромбоэмболические осложнения, являются одними из наиболее опасных для жизни осложнений различных заболеваний. Они продолжают оставаться в то же время и важнейшей причиной материнской заболеваемости и смертности. R экономически развитых странах, где последние 30 лет удалось снизить материнскую смертность от геморрагий, эклампсии и сепсиса, тромбоэмболия легочной артерии на сегодняшний день — ведущая причина материнской смертности. По обобщенным данным мировой литературы частота тромбоэмболических осложнений во время беременности колеблется в пределах 2−5 на 1000 родов [7,40,45, 50, 52, 55,189, 191, 316].

Беременность сама по себе является состоянием, в 5−6 раз увеличивающим риск венозных тромбозов, что связано с наличием таких предрасполагающих факторов, как тенденция к стазу в результате гормональных и механических причин, состояние физиологической гиперкоагуляции в результате повышения уровня факторов свертывания в крови. Таким образом, физиологической беременности практически присуща «триада» Вирхова, предрасполагающая при неблагоприятных условиях к развитию тромбозов и тромбоэмболий. При осложненном течении беременности, родов и послеродового периода степень выраженности триады Вирхова возрастает. Так, у беременных и родильниц с экстрагенитальной патологией (ревматические пороки сердца, оперированное сердце, искусственные клапаны сердца, заболевания почек, гипертензия, гнойно-септические заболевания и пр.), а также у беременных с гестозом и родильниц с послеродовыми гнойно-септическими заболеваниями возникает синдром ДВС, который определяет основной патологический фактор риска возникновения тромбоэмболии [12, 15, 30, 46, 76, 280, 326, 329].

Важнейшая роль в возникновении артериальных и венозных тромбозов, а также тромбоэмболий принадлежит приобретенным и генетически обусловленным причинам тромбофилии, к которым относятся антифосфолипидный синдром (АФС) и генетические мутации факторов свертывания или генетически обусловленные дефициты ингибиторов свертывания: мутация фактора V Leiden, мутация протромбина, дефициты AT III, протеина С, S и пр. (см. главу II). Риск тромбоэмболических осложнений во время беременности при предсуществующей тромбофилии повышается в десятки и сотни раз [140,141,189, 191, 192,222].

Исходя из вышеизложенного, в свете последних открытий в биологии и медицине и значимости своевременной диагностики различных форм тромбофилии для оптимизации ведения беременности и профилактики важнейших акушерских осложнений в группах высокого риска, нами были сформулированы цели и задачи исследования.

Цель исследования.

Изучение патогенеза, совершенствование принципов диагностики и патогенетической профилактики основных осложнений беременности, вызванных приобретенной (АФС) и генетической тромбофилиями.

Основные задачи исследования.

1. Изучить роль АФС и генетических форм тромбофили в патогенезе важнейших акушерских осложнений: синдрома потери плода, гестозов, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, тромбозов и тромбоэмболий.

2. Провести анализ структуры тромбофилии при различных акушерских осложнениях — синдроме потери плода, гестозах и острых сосудистых расстройствах.

3. Изучить семейный тромботический и акушерский анамнез у пациенток с синдромом потери плода, гестозами и острыми сосудистыми расстройствами в личном анамнезе.

4. Изучить взаимосвязь между различными акушерскими осложнениями у пациенток с тромбофилиями.

5. Определить прогностическое значение выявления различных форм тромбофилий у пациенток с синдромом потери плода, гестозами и острыми сосудистыми нарушениями в анамнезе.

6. Установить прогностически наиболее неблагоприятные сочетания различных форм тромбофилии.

7. Обосновать необходимость раннего начала профилактики акушерских осложнений у пациенток с антифосфолипидным синдромом и генетическими формами тромбофилии.

8. Разработать принципы патогенетически обоснованной, эффективной и безопасной профилактики основных акушерских осложненийсиндрома потери плода, гестозов, острых сосудистых расстройств.

Научная новизна работы.

Впервые в нашей стране проведено фундаментальное исследование, посвященное одновременно изучению роли сочетания приобретенной и генетической тромбофилии в патогенезе основных акушерских осложненийсиндрома потери плода, гестозов, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, тромбозов и тромбоэмболий.

Впервые в акушерской практике сделаны обобщения по роли тромбофилических форм полиморфизма генов в патогенезе синдрома потери плода и, в частности, ранних преэмбрионических потерь.

Установлена роль мультигенных форм тромбофилии как прогностически наиболее неблагоприятной формы с точки зрения развития тяжелых форм гестозов, привычного невынашивания беременности, ПОНРП и рецидивов тромбоза во время беременности.

Патогенетически обоснованы принципы ранней профилактики этих осложнений.

Дано описание редкой формы антифосфолипидного синдрома — катастрофической его формы.

Впервые с позиций генетических форм тромбофилий и острых сосудистых расстройств рассматривается типичное акушерское осложнение — преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты.

Обоснована роль индивидуализации противотромботической терапии у беременных с острыми сосудистыми расстройствами в анамнезе под контролем молекулярных маркеров тромбофилии.

Практическая значимость.

Проведенное нами исследование позволило пересмотреть традиционные взгляды на механизмы основных акушерских осложнений с точки зрения патогенетической роли тромбофилии. Установлены прогностически наиболее неблагоприятные сочетания различных форм тромбофилии в течении гестационного процесса. Разработан алгоритм обследования женщин с синдромом потери плода, гестозами, ПОНРП и тромбозами в анамнезе с учетом патогенетической роли тромбофилии. Патогенетически обоснованная профилактика с применением низкомолекулярного гепарина, витаминов и антиоксидантов в группах риска позволила значительно улучшить не только исходы беременности и перинатальные показатели, но и предупредить рецидив тромбозов и тромбоэмболий. Разработанные принципы подготовки к беременности женщин с бесплодием неясного генеза и ранними репродуктивными потерями и тромбофилией позволили улучшить результаты ЭКО и предупредить прерывание беременности на ранних ее этапах.

Положения, выносимые на защиту.

1. Сочетание антифосфолипидного синдрома с одной или несколькими гомозиготными формами генетической тромбофилии является наиболее неблагоприятным фактором риска развития основных осложнений беременности (синдрома потери плода, гестозов, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, тромбозов и тромбоэмболий).

2. Важным фактором преэмбрионических потерь (одной из форм синдрома потери плода) является полиморфизм гена PAI-1 4G/5G (ингибитор активатора плазминогена), вызывающий десинхронизацию процессов фибринолиза и фибринообразования в процессах имплантации плодного яйца и инвазии трофобласта.

3. Мутация MTHFR С677Т и гипергомоцистеинемия являются доминирующей формой тромбофилии при основных осложнениях беременности.

4. Диагностика тромбофилий в акушерской практике осуществляется с учетом семейного и личного тромботического и акушерского анамнеза и включает генетические методы исследования системы гемостаза, а также выявление антифосфолипидных антител.

5. Наличие отягощенного акушерского анамнеза (синдром потери плода, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты и пр.) является основанием для проведения лабораторных исследований по выявлению антифосфолипидных антителв сомнительных случаях АФС и при серонегативных пробах решающее значение имеет определение антител к кофакторам (анти- 02GPI, анти-протромбин, анти-аннексин).

6. Наиболее эффективная профилактика осложнений беременности, обусловленных разными формами тромбофилий, возможна при условии раннего начала (с фертильного цикла), а также в течение всего гестационного процесса с использованием в качестве основной терапии низкомолекулярного гепарина, витаминов и антиоксидантов.

Внедрение результатов работы в практику.

Полученные данные внедрены в практику Перинатального центра для беременных с сердечно-сосудистой патологией и нарушениями гемостаза на базе городской клинической больницы № 67 г. Москвы, специализированного терапевтического отделения той же больницы, родильного дома № 4, Медицинского Женского Центра.

Апробация работы.

Основные положения работы доложены на расширенной конференции кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова и врачей городской больницы № 67, г. Москвы, Всероссийских форумах «Мать и дитя» (Москва) в 2002 и 2003 г., Всероссийском Съезде акушеров-гинекологов (Москва, 2003 г.), Всемирном конгрессе по антифосфолипидному синдрому (Италия, Сицилия, Таормина, октябрь 2002 г.), Всемирных конгрессах по гемостазу и тромбозу (Париж, июль 2001 г., Болонья, ноябрь 2003 г., Бирмингем, июль 2002 г.), Всемирном конгрессе по спорным вопросам акушерства и гинекологии (Берлин, май 2003 г.).

Структура и объем работы.

Диссертация изложена в традиционной форме. Состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.

ВЫВОДЫ.

1. Тромбофилия как интегральный фактор риска выявлена у абсолютного большинства пациенток с отягощенным течением гестационного процесса: у 71,3% пациенток с синдромом потери плода, у 80% пациенток с тяжелыми гестозами и гестозами средней тяжести и у 100% пациенток с острыми сосудистыми (тромбозы, тромбоэмболии, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты) расстройствами во время беременности.

2. В структуре тромбофилии превалируют мультигенные формы, они обнаружены у 55,7% пациенток с синдромом потери плода, у 68,4% пациенток с тяжелыми гестозами и гестозами средней степени тяжестиу 88,0% пациенток с острыми сосудистыми расстройствами.

3. Семейный тромботический анамнез отягощен у 19,9% пациенток с синдромом потери плода, у 31,6% пациенток с гестозами тяжелой формы и средней степени тяжести, у 40% пациенток с острыми сосудистыми нарушениями во время беременности. При этом личный тромботический анамнез отягощен у 4,1% пациенток с синдромом потери плода, у 4,7% пациенток с гестозами и у 72,0% с острыми сосудистыми расстройствами у беременных.

4. В составе мультигенной тромбофилии наибольшую долю у пациенток с синдромом потери плода составил полиморфизм PAI-1 4G/4G — 44,9%. У пациенток с ранними преэмбрионическими потерями наиболее часто выявлятся полиморфизм PAI-1 4G/4G (50%) — в то же время АФС выявлен у 35,7%, мутация MTHFR С677Т у 35,74%, мутация FV Leiden — у 7,14%, мутация протромбина — ни у одной пациентки.

5. У пациенток с тяжелыми гестозами и гестозами средней тяжести наиболее часто выявлялись мутация MTHFR С677Т, полиморфизм гена PAI-1 4G/4G, полиморфизм АПФ «I/D», а также полиморфизм тромбоцитарных рецепторов GPIIIa и GPIa, которые соответственно составили 56,8% и 56,25%, 49,1% и 52,5%, 29% и 29%, 21,9% и 27,5%, 27,3% и 25%. При этом в отсутствие патогенетической профилактики (ретроспективная оценка) антенатальная гибель плода имела место у 13,6%, синдром задержки развития плода у 12,7%, ТЭЛА — у 9,1%, досрочное родоразрешение по витальным показаниям — у 59%, кровотечения в послеродовом периоде — у 24,5% пациенток.

6. У 36% женщин с острыми сосудистыми расстройствами, возникшими во время беременности, выявлено сочетание мутации FV Leiden и полиморфизма PAI-1 4G/4G, у 44% - антифосфолипидный синдром, при этом в сочетании с генетической тромбофилией — у 28%- мутация протромбина G20210A выявлена у 4%, MTHFR С677Т — у 80%- при этом у 40% пациенток выявлен отягощенный семейной тромботический анамнез, у 76% - синдром потери плода, у 44% - гестозы в анамнезе.

7. Патогенетически обоснованная профилактика с использованием низкомолекулярного гепарина, витаминов и антиоксидантов у пациенток с тромбофилиями с ранних сроков беременности позволила улучшить течение гестационного процесса и перинатальные исходы как у беременных с синдромом потери плода, гестозами в анамнезе, так и острыми сосудистыми расстройствами в анамнезе.

8. Патогенетически обоснованная профилактика с использованием низкомолекулярного гепарина, витаминов и антиоксидантов позволила пролонгировать беременность у всех пациенток с синдромом потери плода в анамнезепри этом только у 1,2% имели место преждевременные роды, у 9,6% - гестоз легкой степени и у 3% - средней степени тяжести.

9. У 60% пациенток с тромбофилиями с неудачами ЭКО и ранними преэмбрионическими потерями на фоне терапии с использованием НМГ, витаминов и антиоксидантов в фертильном цикле беременность наступила спонтанно и завершилась срочными родами живыми детьми.

10. У 91,1% пациенток с. гестозами средней степени тяжести и тяжелыми формами в анамнезе раннее начало профилактики с использованием НМГ, витаминов и антиоксидантов позволило избежать рецидивов гестозалишь у 8,9% развился гестоз легкой степенипри позднем начале патогенетически обоснованной профилактики на фоне начавшегося гестоза у 50% развился гестоз легкой степени, у 33,3% - средней степени тяжести и у 16,7% - тяжелые формы гестоза.

11. Использование молекулярных маркеров тромбофилии (комплексов ТАТ, Д-димера) в процессе ведения беременности, родов и послеродового и послеоперационного периодов с целью контроля эффективности проводимой профилактики позволило у всех больных с острыми сосудистыми расстройствами в анамнезе избежать рецидива тромботических осложнений и перинатальных потерь.

12. Контролируемое применение варфарина с учетом международного нормализованного отношения (MHO), начиная с позднего послеродового периода, у пациенток с тромбофилиями и тромбозами в анамнезе позволило избежать рецидива тромботических и ятрогенных геморрагических осложнений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. В процессе ведения пациенток с синдромом потери плода, гестозами, ПОНРП и тромбоэмболическими осложнениями в анамнезе необходимо учитывать ведущую роль скрытой тромбофилии (АФС или генетических форм) в этиопатогенезе этих осложнений.

2. Пациентки с синдромом потери плода, гестозами или ПОНРП в анамнезе, а также с отягощенным личным/семейным тромботическим анамнезом (в том числе тромбозами на фоне ЗГТ и КОК) должны быть обследованы на наличие скрытой тромбофилии.

3. При подозрении на наличие скрытой тромбофилии исследованиями «первой линии» являются:

— антифосфолипидные антитела (ВА, aHTH-(32GPI, антитромбиновые, антипротеин С-антитела, антианнексиновые антитела, антитела к подгруппе фосфолипидовантифосфатидилсерин, антифосфатидилэтаноламин).

— мутация FV Leiden.

— мутация протромбина G20210A.

— мутация MTHFR С677Т Исследования «второй линии»:

— полиморфизм PAI-l 4G/5G.

— полиморфизм рецепторов тромбоцитов GPIa «807С/Т», GPIIIa «1565 Т/С».

— полиморфизм ангиотензин-превращающего фермента «I/D».

— полиморфизм рецептора к ангиотензину III типа «1166А/С».

— полиморфизм фибриногена «455G/A».

В случаях отягощенного личного и семейного тромботического анамнеза (тромбозы в молодом возрасте с нетипичной локализацией) необходимо исследование уровней AT III, протеина С, протеина S.

4. Наиболее ценными методами функциональной оценки реальной тромбофилии являются молекулярные маркеры тромбинемии и фибринообразования комплексы ТАТ и Д-димер, а также глобальный тест, оценивающий функционирование важнейшей антикоагулянтной системы — протеина С. Аномальные результаты теста могут иметь место при:

— мутации FV Leiden и резистентности к активированному протеину С.

— дефиците протеинов С, S, полиморфизме тромбомодулина.

— антифосфолипидном синдроме.

5. В отличие от глобального теста оценки системы протеина С, другие глобальные общеоценочные тесты, такие как АЧТВ, протромбиновое время, тромбиновое время малоинформативны, а в абсолютном большинстве случаев неинформативны для диагностики тромбофилии.

6. Герпес-вирусная и цитомегаловирусная инфекции, являясь дополнительными амплификационными факторами эндотелиопатии, и, как следствие, тромбофилии, ухудшают прогноз у пациенток с тромбофилией.

7. У пациенток с бесплодием неясного генеза и неудачами ЭКО (при исключении всех других возможных причин бесплодия и неудач ЭКО) необходимо обследование на наличие скрытой тромбофилии, поскольку «бесплодие» в таких случаях может быть обусловлено ранними преэмбрионическими потерями вследствие дефектов имплантации оплодотворенной яйцеклетки.

8. Как у пациенток с ранними преэмбрионическими потерями и другими проявлениями синдрома потери плода, так и пациенток с гестозами в анамнезе, преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты и тромбозами в анамнезе при наличии приобретенной (АФС) и/или генетической тромбофилии показана противотромботическая терапия, которая позволяет не только пролонгировать беременность, но и предотвратить развитие гестозов, СЗВРП, АГП, ПОНРП и макротромбозов (в том числе и рецидивирование тромбозов).

9. Чем раньше начата противотромботическая терапия, тем лучше исходы беременности.

10.Основные принципы профилактики акушерских осложнений у беременных с тромбофилией подразумевает начало ее с фертильного цикла:

Фертильный цикл:

• витамин Е или другие антиоксиданты (микрогидрин);

• полиненасыщенные жирные кислоты («омега-3»);

• фолиевая кислота не менее 1 мг (при мутации MTHFR С677Т не менее 4 мг);

• при MTHFR С677Т и гипергомоцистеинемии — обязательно витамин В6, В12.

• аспирин 50−75 мг 1 раз в сутки;

• НМГ (фраксипарин) в профилактических дозах (2850 анти-Ха Ед) 1 раз в сутки п/к (при условии высокого уровня ТАТ и/или Д-димера);

• при ранних преэмрионических потерях оптимизировать терапию может гирудотерапия.

I триместр беременности:

• то же + фраксипарин, отмена гирудотерапии с наступлением беременности.

II. III триместр беременности:

• то же + препараты железа, кальция (по необходимости), коррекция дозы фраксипарина с учетом данных результатов ТАТ, Д-димера, УЗИ, допплерометрии.

Послеродовый период:

• фраксипарин не менее 10 дней в профилактических дозах, у пациенток с тромбозами в анамнезе — переход на варфарин в дозах, поддерживающих MHO в пределах 2,0−3,0, в течение 6 месяцевполивитамины.

Относительно ведения пациенток следует подчеркнуть, что базовая терапия предполагает применение именно противотромботичсеких препаратов (НМГ, аспирин), а при гипергомоцистеинемии, безусловно, и фолиевая кислота, и витамины группы В.

11.Критериями эффективность длительной терапии с использованием НМГ как базового препарата являются: Клинические: Лабораторные:

— Отсутствие репродуктивных — Снижение уровня маркеров потерь, тяжелых гестозов, тромбофилии.

ПОНРП, тромбозов, СЗВРП (ТАТ, Д-димер) ,.

— Позитивная динамика — Нормализация функции допплерометрии тромбоцитов (а в ряде случаев и их количества, как при АФС).

12.Безопасное и эффективное применение антикоагулянтов у беременных подразумевает наличие не только показаний к их применению, но и условий для их применения. Основными условиями для безопасного применения антикоагулянтов в акушерстве являются:

— отсутствие большой раневой поверхности;

— отсутствие кровотечения;

— полноценный хирургический гемостаз;

— отсутствие признаков отслойки плаценты и ворсин хориона (подтвержденного УЗИ).

Показать весь текст

Список литературы

  1. X., Мищенко A.JI. Рецидивирующий тромбоз у беременных с волчаночным антикоагулянтом. // Акушерство и гинекология, 1996 № 6 — с. 17−20.
  2. А.А. Основные подходы к комплексной терапии антифосфолипидного синдрома в клинике невынашивания беременности. // Акушерство и гинекология. 1999. — № 3 — с.6−8.
  3. З.С., Насонов E.JI. Клиническое значение определения волчаночного антикоагулянта и антител к кардиолипину. -Тер. архив. 1988 -№ 7 -с.45−47.
  4. В.П., Балуда М. В., Деянов Н. И., Тлепшуков И. К. Физиология системы гемостаза. // Москва, «Медицина» 1995. 243с.
  5. В.П., Баркаган З. С., Гольдберг Е. Д. и др. Лабораторные методы исследования системы гемостаза.- Томск, 1980.- 313с.
  6. В.П., Деянов И. И., Балуда М. В. и др. Под редакцией Балуды В.П. Профилактика тромбозов. // Саратов, изд-во Саратовского ун-та, 1992. 175 с.
  7. Баркаган 3. С., Костюченко Г. И., Котовщикова Е. Ф. Гипергомоцистеинемия как самостоятельный фактор риска поражения и тромбирования кровеносных сосудов. // Патология кровообращения и кардиохирургия, 2002, № 1.
  8. З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. — Москва, Медицина, 1988. 526с.
  9. З.С. и др. Руководство по гематологии. В 2-х томах.//М., 1985.
  10. З.С. Клинико-патогенетические варианты, номенклатура и основы диагностики гематогенных тромбофилий. // Проблемы гематологии, 1996. № 3. — С.5−15.
  11. З.С. Очерки антитромботической фармакопрофилактики и терапии. // М., Изд-во «Ньюдиамед», 2000 г. — 148с.
  12. З.С. Патогенез, диагностика и принципы терапии ДВС-синдрома. // Materia Medica, 1997. — № 1(13). — с.5−14.
  13. З.С., Баркаган JI.3., Бишевский К. М. и др. Контроль за противотромботической терапией и коррекция ее побочных эффектов. II Всесоюзная конференция «Поражения сосудистой системы и гемостаз». // Тез. Докл., М., 1983. 394−396 с.
  14. З.С., Буевич Е. И., Тимошенко Е. А. Тромбофилия, характеризующаяся резистентностью к антикоагулянтам прямого действия. // Терапевт, арх., 1995. № 7. — с. 50−52.
  15. З.С., Лычев В. Г. Распознавание синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания: методология и экспертная оценка//Лаб. Дело, 1989. № 7-с.30−35.
  16. З.С., Макаров В. А., Лычев В. Г. и др. Новые методы диагностики диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром): Метод, рекомендации.- М., 1989. — 23с.
  17. З.С., Момот А. П. Основы диагностики нарушений гемостаза. // Москва, изд-во «Ньюдиамед-АО», 1999 г. 224с.
  18. З.С., Сердюк Г. В. Невынашивание беременности при нарушениях в системе гемостаза. // Гематология и трансфузиология, 1991. № 4 — с.3−4.
  19. Ю.Б. Тромболитическая терапия. // Кардиология, 1986. — Т.26. № 9. — с. 116−118.
  20. И.Н. Современные достижения и проблемы противотромботической терапии. // Терапевт. Архив, 1993. т 65. -№ 10.-с. 101−105.
  21. И.Н., Козлова Т. В. Принципы рациональной терапии оральными антикоагулянтами // Тромбоз, гемостаз и реология, -2000.-№ 4(4).-с. 16−23.
  22. И.Н., Люсов В. А. и др. Лечение тромбозов и геморрагий в клинике внутренних болезней. // М., 1976.
  23. А.Ш., Волков А. И. Гемостаз и перекисное окисление липидов при разных тиреоидных состояниях. // Тромбоз, гемостаз и реология, 2000. № 3. с. 18−23.
  24. А.Ш., Левин Г. А., Волков А. И., Попова И. Е., Алборов Р. Г., Мысник О. Ф. Гемостаз при гипертиреозе в зависимости от интенсивности липопероксидации в тромбоцитах. // Тромбоз, гемостаз и реология, 2001. № 2(6). с. 24.
  25. А.Ш., Тарсенов О. А., Галян С. Н. и др. Биохимические компоненты свертывания крови. // Свердловск 1990. — 210с.
  26. Ю.А. Роль цитокинов в регуляции системы гемостаза. Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук, Чита, 1997. — 40с.
  27. А.И., Буевич Е. И. Проблемы физиологии и патологии системы гемостаза. // Барнаул, 2000 г.
  28. А.И., Васильев С. А., Городецкий В. М. Лаб. диагностика. -1997.- № 5.- с. 12−14.
  29. М.Г. Патогенетическое обоснование гтротивотромботической терапии невынашивания беременности у больных с антифосфолипидным синдромом. // Автореф. дис.канд. мед. наук.- М.,-1999.-27с.
  30. М.Г., Макацария А. Д. // Акушерство и гинекология, 2002. — № 2. — С.24−27.
  31. ЖА., Пономарева И. В., Мурашко Л. Е., Сухих Г. Т. Особенности течения беременности у женщин сантифосфолипидными антителами с гестозом. // Акушерство и гинекология, 1998.-№ 5 .-с.-З 5−38.
  32. ГЛ. Роль антифосфолипидного синдрома в развитии акушерских осложнений.//Проблемырепродукции, -1997.-№ 4-с. 13−18.
  33. Ч.С. Тромбозы и фибринолиз в хирургии: проблемы этиопатогенеза и нарушений гемостаза: избранные главы. // М., 1998.-296 с.
  34. Е.М. Привычный выкидыш. (Патогенез, акушерская тактика). Автореферат, дисс. докт. мед. наук. — Москва, 1993, с. 42.
  35. Д.М. Молекулярные основы свертывания крови и тромбообразования. Казань, изд-во ФЭК, 2000 г. 367с.
  36. Д.М. Система свертывания крови и естественные антикоагулянты. //Казанский мед.ж.-1994.-№ 2.-с.136−154.
  37. Д.М. Тромбофилии // Казанский мед.ж., 1996.-№ 1.-е. 1−5.
  38. Д.М., Литвинов Р. И. Молекулярные маркеры активации гемостаза проблемы физиологии и патологии гемостаза — (труды проблемной комиссии при Межведомственном Научном совете по гематологии и трансфузиологии РАМН). Барнаул 2000. — с. 111−118.
  39. Л.А. Нарушение мозгового кровообращения и другие неврологические проявления антифосфолипидного синдрома. // Жур. Неврологии и Психиатрии им. Корсакова, 1997. т.97, — № 10,-с.63−73.
  40. Кашежева А. З, Ефимов B.C. Гемокоагуляционный аспект развития гипергомоцистеинемии // Тромбоз, гемостаз и реология, 2000, -№ 4(4).-с. 32−33.
  41. А.З., Ефимов B.C. Лекарственное происхождение гипергомоцистеинемии //Тромбоз, гемостаз, реология-2001 (март),-№ 3-с. 14−18.
  42. М.В., Ляпина Л. А. Тромботический и антитромботический эффекты комплексного соединения низкомолекулярного гепарина с серотонином. // Бюлл. эксперим. Биологии и медицины, 1996. т. 122. — № 11. — с. 530−532.
  43. .В. Антифософлипидный синдром. // Клиническая медицина.-1997.-Т.75 .-№ 4.-с.52−53.
  44. Н.М. Системная красная волчанка и беременность. Мониторинг активности заболевания и антифосфолипидного синдрома. Дисс. канд. мед. наук. Москва, 1994. — 124с.
  45. .И., Витковский Ю. А. Иммунный ответ и система гемостаза проблемы физиологии и патологии системы гемостаза: труды проблемной комиссии при межведомственном Науч. Совете по гематологии и трансфузиологии РАМН. — Барнаул, 2000 г. — с. 119−127.
  46. В.И., Голубев В А. Роль новых медицинских технологий в акушерстве, гинекологии и перинатологии. // Акуш. и гин-№ 2.-1999.-с.З-6.
  47. К.М. и др. Оценка антиагрегационной активности лекарственных средств. //М., 1981.
  48. В.А. Разработка новых методов диагностики и лечения нарушений гемостаза. // Проблемы физиологии и патологии системы гемостаза. Под ред. А. И. Воробьева, З. С. Баркагана, Барнаул, 2000. с.35−38.
  49. О.В., Озолиня ЛА. Венозные тромбозы в акушерстве и гинекологии. М., 1998,262с.
  50. А. Д. Антифосфолипидный синдром М.: «РУССО», 2000.- 373стр.
  51. АД. Тромбофилия и беременность. // Вест. Рос. Ассоц. акушер, и гинекол., -№ 1.- 1994.-С.76−85.
  52. А.Д., Киселева-Романова Е.А., Кролл Ж. Б., Бухаева Я. Ш. Тромбофилические состояния в акушерской и гинекологической практике. // Материалы научного форума «Новые технологии в акушерстве и гинекологии», 1999 г, с.90−93.
  53. А.Д., Ю.Н.Беленков, АЛ. Бейлин, // Врожденные пороки сердца и беременность. Москва, 2000 г, 416с.
  54. А.Д., Просвирякова И. Г. Врожденные и наследственные дефекты гемостаза, предрасполагающие к рецидивирующим тромбозам, и беременность. // Акушерство и гинекология, № 6.,-1989.-с.З-6.
  55. А.Д., Просвирякова И. Г. Тромбофилические состояния, тромбозы и тромбоэмболии в акушерской практике. // Акушерство и гинекология,-1987.- № 12.-с.62−67.
  56. А.Д., Раскуражев А. Б., Мищенко А. Л., Табакова Е. В. Вопросы патогенеза, диагностики и терапии осложнений беременности, связанных с циркуляцией волчаночного антикоагулянта. // Акушерство и гинекология, 1987 -№ 12. — с.62−67.
  57. Макацария АД Догушина НВ. Герпетическая инфекция, антифосфолипидный синдром и синдром потери плод а. // Москва, 2002,80с.
  58. Н.Н., Козлов В. А. Антитромботическая и тромболитическвя терапия в хирургии. // М., «Медицина», 1976. -424 с.
  59. А.Н. Прокоагулянтная активность плазменных фосфолипидных мембран при тромбофилиях. // Автореферат дисс. канд. мед. наук. Барнаул, 1997. 23 с.
  60. Т.Е. Вопросы патогенеза и профилактики синдрома потери плода у беременных с тромбофилией. // Дисс. .канд мед наук. М., 2002 г. — 131с.
  61. А.П. Мембранная активация свертывания крови, маркеры тромбинемии при ДВС-синдроме (разработка и апробация новых диагностических тестов). // Диссертация .д.м.н., Барнаул 1997. -47с.
  62. ЕЛ., Баранов АЛ., Шимсина Н. П. Патология сосудов при антифософлипидном синдроме. // Москва-Ярославль, 1995.
  63. В.М. Вопросы патогенеза, клиники и лечения тромбозов и эмболий. // Панченко В. И., Колесникова Н. И., Владимирова А. В. М: ЦОЛИУВ, 1978. — 56 с.
  64. Л.И. Тромбофилические состояния и современные методы их диагностики. // РМЖ, том 6, № 3,1998.
  65. И.В., Городничева Ж. А., Ванько Л. В. и др. Нарушения в системе гемостаза у беременных с патологическим уровнем ангафосфолипидных антител. // Акушерство и гинекология, 1999.-№ 3.-с.20−23.
  66. В.А., Глушач И. А. Профилактика артериальных тромбоэмболий. // Грудная хирургия, 1997. № 2. — с. 140.
  67. Л.З., Алекберова З. С., Насонов ЕЛ., Сидельникова В. М. Роль антител к фософлипидам в развитии тромботических осложнений в акушерской практике. // Клин, мед.,-1999.-№ 6.-с.59−64.
  68. Г. М., Ефимов B.C., Кашежева А. З. Осложненное течение беременности и гипергомоцистеинемия.// Акушерство и гинекология, 2000 — № 3 — с.3−5.
  69. Г. М., Шалина Р. И. Современные проблемы этиологии, патогенеза терапии и профилактики гестозов. // Акушерство и гинекология, -1998.-№ 5.-с.6−9.
  70. Г. М., Шалина Р. И., Керимова З. М., Калашиков С. А., Панина О. Б. Внутриутробная задержка развития плода. Ведение беременности и родов. // Акушерство и гинекология, -1999-№ 3.-с. 10−16.
  71. Т.Е., Клиническое значение раннего выявления антикоагулянта волчаночного типа у беременных с привычным невынашиванием и гестозами. Автореф. дис. .кан. мед. наук. -М., 1997.-с.24.
  72. Т.Е., Мищенко A.JI. Клиническое значение раннего выявления антикоагулянта волчаночного типа в противотромботической терапии у беременных с потерями плода в анамнезе. // Акушерство и гинекология, -1999.-№ 2.-с.30−34.
  73. Е.В. Иммунные нарушения и особенности лабораторной диагностики антифосфолипидного синдрома. Автореферат дисс. канд. мед. наук. Барнаул, 1998 г, 23 с.
  74. В.П., Макацария АД Тромботические и геморрагические осложнения в акушерстве.-М-1987.-288с.
  75. Т.В. Патогенетическое обоснование использования курантила в акушерстве. // Акушерство и гинекология, 1999.-№ 5.-с.52−54.
  76. JI.M. Беременность и роды после протезирования клапанов сердца. // Диссертация. д. м.н., Москва 1994,255с.
  77. Г. Т., Пономарева И. В., Городничева Ж. А., Ванько JI.B. Спектр антифосфолипидных антител у беременных с гестозом. // Акушерство и гинекология, 1998.-№ 5.-с.22−26.
  78. М., Фермилен Ж. Тромбозы. // Первод с английского Е. В. Кабаевой. Под редакцией И. А. Бокарева. // М., Медицина, 1986. 332 с.
  79. Е.И. Болезни сердца и сосудов. // Руководство для врачей. В 4-х томах. Т2. — М., 1992.
  80. Е.И. Фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний. Руководство для врачей. // М., 2000. 416 с.
  81. Е.И., Лакин К. М. Антикоагулянты и фибринолитические средства. // М., Медицина, 1977. 312 с.
  82. Ф.Д. Патофизиология крови. // Перевод с английского. Москва, Санкт-Петербург, Невский диалект. // Biom Publicher, 2000. -446 с.
  83. В.М. Гипергомоцистеинемия и тромбоз // Тромбоз, гемостаз и реология, 2000, № 4(4). Aiach М., Borgel D., Gaussen P., Emmerich J., Alhenc-Gelas M., Gandrille S. Protein С and protein S deficiencies. // Semin. Hematol., 1997- 34: p. 205−217.
  84. Alfthan G., Aro A., Gey K.F. Plasma homocysteine and cardiovascular disease mortality. // Lancet 1997- p. 349−397.
  85. Alife M.E., Sigmon D.H., Pomposiello S.I., Carretero O.A. Effect of high salt intake in mutant mice lacking bradykinin-B2 receptors. // Hypertension, 1997- 29: p. 483−487.
  86. Altman R., Scazziota A., Rouvier J. Efficacy of unfractionated heparin, low molecular weight heparin and both combined for releasing total and free tissue factor pathway inhibitor. // Haemostasis, 1998- 28: p. 229 235.
  87. Alving B. Update on management of patients with acquired or inherited hypercoagulability. // Сотр. Ther., 1998- 24: p. 302−309.
  88. Ambrosi P., Garcon D., Riberi A., et al. Association of mild hyperhomocysteinemia with cardiac graft vascular disease. // Atherosclerosis, 1998- 138: p. 347−350.
  89. Amergual О., Atsumi Т., Khamashta M. A, Tinohones F., Hughes G.R.V. Autoantibodies against oxidazed low density lipoprotein in antiphospholipid syndrome. // Br. J. Rheumatol., 1997−36: p. 964−968.
  90. Amigo M-C. The antiphospholipid syndrome: what is the prognosis?//Lupus, 1998−7: p. 1−2.
  91. Amiral J., Marfaing-Koka A., Ponez M., Meyer D. The biological basis of immune heparin-induced thrombocytopenia. Platelets, 1998- 9: p. 77−91.
  92. Amowitz L.L., Komaroff A.L., Miletich J.P., Ridker P.M. Factor V Leiden is not a risk factor for myocardial infarction among young women. //Blood 1999- 93: 1432p.(Letter).
  93. Anker G.B., Refsum H., Ueland P.M., Johannessen D.C., Lien E.A., Lonning P.E. Influence of aromatase inhibitors on plasma total homocysteine levels in postmenopausal breast cancer patients. // Clin. Chem., 1999- 45: p. 252−256.
  94. Anonymous. Lepirudin for heparin-induced thrombocytopenia. // Med. Lett., 1998- 40: p. 92−93.
  95. Anwar R., Miloszewski K., Markham A.F. Identification of a large deletion, spanning exons 4 to 11 of the human factor Xllla gene, in a factor XIII deficient family. // Blood, 1998- p. 91: 149.
  96. Anwar R., Miloszewski K.J., Markham A.F. New splicing mutations in the human factor Xllla gene, each producing multiple mutant transcripts of varying abundance. // Thromb. Haemost., 1998- 79: p. 1151.
  97. Arbini A., Pollak E.S., Bayleran J.K., High K.A., Bauer K.A. Severe factor VII deficiency due to a mutation disrupting hepatocyte nuclear factor 4 biniding site in the factor VII promoter. // Blood, 1997- 89:176 p.
  98. Arnout J., Wittevrongel C., Vanrusselt M., Vermylen J. Beta-2-glycoprotein I-dependent lupus anticoagulants form stable bivalent antibody beta-2-glycoprotein complexes on phospholipid surfaces. / Thromb. Haemost., 1998−79: p. 79−86.
  99. Aronow W.S., Ahn С., Schoenfeld M.R. Association between plasma homocysteine and extracranial carotid arterial disease in older persons. //Am. J. Cardiol., 1997- 79(10): p. 1432−1433.
  100. Aslam S., Standen G.R., Bruce L.J., Gialeraki R., Mandalaki T. A novel insertion mutation (1286insC) in exon 9 of the factor XIII-A subunit gene. // Blood Coagul. Fibrinolysis, 1998- 9: 441 p.
  101. Atsumi Т., Khamashya M.A., Ames P.R.J., Ichikawa K., Koike Т., Hughes G.R.V. Effect of p2-glycoprotein I and human monoclonal anticardiolipin antibodies on the protein S/c4b-binding protein system. // Lupus, 1997−6: p. 358−364.
  102. Averhaus W., Ullerich H., Menzel J., et al. Budd-Chiari syndrome in a patient with factor V Leiden: successfull treatment by TIPSS placement followed by a liver transplantation. // Z. Gastroenterol., 1999- 37: p. 277.
  103. Avila M.A., Mingorance J., Martinez-Chantar M.L., et al. Regulation of rat liver S-adenosylmethionine synthetase during septic shock: Role of nitric oxide. // Hepatology, 1997- 25: p. 391−396.
  104. Bachelot-Loza C., Saffroy R., Lasne D., Chatellier G., Aiach M., Rendu F. Importance of the FcyRIIa-Arg His^i polymorphism in heparin-induced thrombocytopenia diagnosis. // Thromb. Haemost., 1998- 91: p. 761−766.
  105. Bailliere’s: Clinical obstetrics and Gynecology Internation. Practice and research. // Thromboembolic disease in obstetrics and gynecology, 1997.
  106. Bao L.M., Vleek С., Paces V., Kraus J.P. Identification and tissue distribution of human cyslathionine p-synthase mRNA isoforms. // Arch. Biochem. Biophys., 1998- 350: p. 95−103.
  107. Barbot J., Baldaque M., Lopes E., Lacerda M. Regional anesthesia in orthopedic patients receiving LMWH prophylaxis. Absence of spinal hematoma. // 16th Congress oh thrombosis and haemostasis, Porto, 2000, abstr., p. 115.
  108. Basu Т.К., Mann S. Vitamin B-6 normalizes the altered sulfur amino acid status of rats fed diets containing pharmacological levels of niacin without reducing niacin’s hypolipidemic effects. // J. Nutr., 1997- 127: p. 117 121.
  109. Bates C.J., Mansoor M.A., Van der Pols J., Prentice A., Cole T.J., Finch S. Plasma total homocysteine in a representative sample of 972 British men and women aged 65 and over. // Eur. J. Clin. Nutr., 1997- 51: p. 691−697.
  110. Bates M., Shannon, Hirsh J. Treatment of venous thromboembolism. // Thrombosis and Haemostasis J., 1999- Vol82, N02, p. 870−878.
  111. G.Belcaro, M-R.Cesarone, A.N.Nicolaides et al. Prophilaxis of Flight in normal subjects. // Clinical and applied throbosis/Haemostasis. 2003- Vol 9, p. 19−23.
  112. Bayston T.A., Lane D.A. Antithrombin: molecular basis of deficiency. // Thrombosis and Haemostasis J., 1997- Vol78, NOl, p. 339 344.
  113. Bertina R.M. Laboratory diagnosis of resistance to activated protein С (АРС resistance). // Thrombosis and Haemostasis J., 1997-Vol78, N01, p. 478−483.
  114. Bertina R.M. Molecular risk factors for thrombosis. // Thrombosis and Haemostasis J., 1999. Vol. 82. — N 2. — p. 601−610.
  115. Bick R.L., Frenkel E.P. Clinical aspects of heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis and other effects of heparin therapy. // Clin. Appl. Thrombosis/Haemostasis, 1999- 5: p. 87−815.
  116. Bick Rodger L. Sticky platelet syndrome: a common cause of unexplained arterial and venous thrombosis. // Clin. Appl. Thrombosis/Haemostasis, 1998- 4(2): p. 77−81.
  117. Bjorke-Monsen A.L., Vollset S.E., Ueland P.M., Refsum H. Plasma total homocysteine, vitamin status and the 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism in children. // Netherl. J. Med., 1998- p. 51: 550.
  118. Boers G.H.J. Hyperhomocysteinemia as a risk factor for arterial and venous disease: a review of evidence and relevance. // Thrombosis and Haemostasis J., 1997. Vol. 78. Э — N 1. — p. 520−523.
  119. Boers G.HJ. Hyperhomocysteinemia as a risk factor for arterial and venous disease. A review of evidence and relevance. // Thromb. Haemost., 1997- 78: p. 520−522.
  120. Bokarev I., Kiselyova Z., Ionova V., Lukichyova T. Cerebrovascular diseases and the intensity of continuous intravascular coagulation. 16th Congress oh thrombosis and haemostasis, Porto, 2000, abstr., p. 203.
  121. Bordron A.E., Duemaes M., Levy Y., et al. The binding of some human anti-endothelial cell antibodies induces endothelial cell apoptosis. // J. Clin. Invest., 1998−101: p. 2029−2035.,
  122. Borgel D., Gandrille S., Aiach M. Protein S deficiency. // Thrombosis and Haemostasis J., 1997. Vol. 78. -N 1. — p. 351−357.
  123. Bostom A.G., Lathrop L. Hyperhomocysteincmia in end-stage renal disease: prevalence, etiology, and potential relationship to arteriosclerotic outcomes. // Kidney International, 1997- 52(1): p. 10−20.
  124. Botet F., Romera G., Montagut P., Figueras J., Carmona J., Balasch J. Neonatal outcome in women treated for the antiphospholipid syndrome during pregnancy. // J. Perinat. Med., 1997−25:p. 192−196.
  125. Bovill E.G., Hasstedt S.J., Leppert M.F., Long G.L. Hereditary thrombophilia as a model for multigenic disease. // Thrombosis and Haemostasis J., 1999. Vol. 82. — N 2. — p. 662−667.
  126. Brandjes D., Buller H., Heijboer H., et al. Randomized trial of effect of compression stockings in patients with symptomatic proximal-vein thrombosis. // Lancet 1997- 349: p. 759−762.
  127. Brandt J.T., Triplett D.A., Alving В., Scharrer I. Criteria for the diagnosis of lupus anticoagulants: an update. // Thromb. Haemostas, 1996- 74: p.1185−1190.
  128. Brenner B. Inherited thrombophilia and pregnancy loss. // Thrombosis and Haemostasis J., 1999. -Vol. 82. -N 2. p. 634−641.
  129. Brenner В. Thrombophilia and pregnancy loss. // 16th International Congress on Thrombosis and Haemostasis, State jo the art 2000. p. 19−23.
  130. Brenner В., Mandel H., Lanir N., Younis J., Rothbart H., Ohel G., Blumenfild Z. Activated protein С resistance can be associated with recurrent fetal loss. // Br. J. Haematol., 1997- 97: p. 551−554.
  131. Brenner В., Sanches-Vega В., Wu S.M., Lanir N., Stafford
  132. D.W., Solera J. A missense mutation in gamma-glutamyl carboxylase gene causes combined deficiency of all vitamin K-dependent blood coagulation factors. // Blood, 1998- 92: p. 4554−4559.
  133. Brenner В., Sarig G., Wetner Z., Younis J., Blumenfeld Z., Lanir N. Thrombophilic polymorphisms in women with fetal loss. // Thromb. Mac. 1999- p. 82: 6−9.
  134. Brill-Edwards P., Ginsberg J.S. Safety of withholding antepatrum heparin despite previous venous thromboembolism (VTE). // Thromb. Haemost., 1999- 2097 A Suppl.: 664(abst).
  135. Brill-Edwards P., Lee A. D-dimer testing in the diagnosis of acute venous thromboembolism. // Thrombosis and Haemostasis J., 1999. -Vol. 82.-N2.-p. 688−693.
  136. Brown K., Luddington R., Williamson D., et al. Risk of venous thromboembolism associated with a G to A transition at position 20 210 in the З'-untranslated region of the prothrombin gene. // Br. J. Haematol., 1997- 98: p. 907−909.
  137. Brown N.J., Nadeau J.H., Vaughan D.E. Selective stimulation of tissue-type plasminogen activator (t-PA) in vivo by infusion of bradykinin. // Thromb. Haemost., 1997- 77: p. 522−525.
  138. Butenas S., van’t Veer C., Mann K.G. Evaluation of the initiation phase of blood coagulation using ultrasensitive assays for serine proteases. // J. Biol. Chem., 1997- 272: p. 1−27.
  139. Butler S.P., van-Cott К., Subramanian A., Gwazduaskas F.C. Current progress in the production of recombinant human fibrinogen in the milk of transgenic animals. // Thromb. Hemost., 1997- 78: p. 537.
  140. Bysova I.V., Rabbani R., D’Sousa S., Plow E.F. Role of integrin ctv|33 in vascular biology. // Thromb. Haemost., 1998- 80: p. 726 734.
  141. Campi A., Filippi M., Comi G., Scotti G. Recurrent transverse myelopathy associated with anticardiolipin antibodies. // Am. J. Neuroradiology, 1998−19: p. 781−786.
  142. Carl G.F., Hudson F.Z., Meguire B.S. Phenytoin-induced depletion of folate in rats originates in liver and involves a mechanism that does not discriminate folate form. // J. Nutr., 1997- 127: p. 2231−2238.
  143. Carlsen S.M., Felling I., Grill V., Bjerve K.S., Schneede J., Refsum H. Metformin increases total serum homocysteine levels in non-diabetic male patients with coronary heart disease. // Scand. J. Clin. Lab. Invest., 1997- 57: p. 521−527.
  144. Carlsson L.E., Santoso S., Baurichter G., et al. Heparin-induced thrombocytopenia: new insights into the impact of the FcyRIIa-R/ Hisi3i polymorphism. // Blood, 1998- 92: p. 1526−1531.
  145. Cattaneo M., Baglietto L., Zighetti M.L., et al. Tamoxifen reduces plasma homocysteine levels in healthy women. // Br. J. Cancer, 1998- 7: p. 2264−2266.
  146. Catto A.J., Kohler H.P., Coore J., Mansfield M.W., Stickland M.H., Grant P.J. Association of a common polymorphism in the factro XIII gene with venous thrombosis. // Blood, 1999- 93: p. 906.
  147. Chan W.S., Anand S., Ginsberg J.S. Anticoagulation of pregnant women with mechanical heart valves: a systemetic review of the literature. //Arch. Intern. Med., 2000- 160: p. 191−196.
  148. Chang H.J., Bell J.R., Deroo D.B., Kirk J.W., Wasson J.H. Physician variation in anticoagulating patients with atrial fibrillation. //Arch. Intern. Med. 1990- 150: p. 83−6.
  149. Chen Z.Q., Banerjee R. Purification of soluble cytochrome b$, as a component of the reductive activation of porcine methionine synthase. // J. Biol. Chem., 1998- 273: p. 26 248−26 255.
  150. Cherukuri R., Haskal Z.J., Naji A., Shaked A. Percutaneous thrombolysis and stent placement for the treatment of portal vein thrombosis after liver transplantation: long-term follow-up. // Transplantation, 1998- 65: p. 1124.
  151. Clagett G.P., Anderson F.A.Jr., Geerts W.H., et al. Prevention of venous thromboembolism. // Chest, 1998- 114: p. 5315−5605.
  152. Clarke R, Woodhousc P., Ulvik A., Frost C., Sherlikcr P., Refsum H., ct al. Variability and determinants of total homocysteine concentrations in plasma in an elderly population. // Clin. Chem., 1998- 44(1): p. 102−107.
  153. Cobbaert C., Arentsen J.C., Mulder P., Hoogerbruggen, Lindemans J. Significance of various parameters derived from biological variability of lipoproteina, homocysteine, cysteine, and total antioxidant status. // Clin. Chem., 1997- 43: p. 1958−1964.
  154. Cole D.E.C., Ross H.J., Evrovski J., et al. Correlation between total homocysteine and cyclosporine concentrations in cardiac transplant recipients. // Clin. Chem., 1998- 44: p. 2307−2312.
  155. Coller B.S. Platelet GPIIb/IIIa antagonists: the first anti-integrin receptor therapeutics. // Clin. Invest., 1997- 99: p. 1467−1471.
  156. Collins R., MacMahon S., Flather M., et al. Clinical effects of anticoagulant therapy in suspected acute myocardial infarction: systematic overview of randomised trials. // Br. Med. J., 1996- 313: p. 652−659.
  157. Costen M.T., Donaldson W.B., Olson J.A. Acute central retinal vein occlusion successfully treated with intravenous thrombolysis. // Br. J. Ophthalmol., 1999- 83: p. 1196.
  158. Coughlin S.R. Sol Sherry lecture in thrombosis: how thrombin «talks» to cellc: molecular mechanisms and roles in vivo. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 1998- 18: p. 514−518.
  159. Cowchock S. Antibodies and pregnancy loss. // The New Eng. Journal of Medicine, July 17,1997, p. 197−198.
  160. Cowchock S. Prevention of fetal death in the antiphospholipid antibody syndrome. // Lupus, 1996- 5(5): p. 467−472.
  161. Cumming A.M., Keeney S., Salden A., Bhavnani M., Shwe K.H., Hay C.R. The prothrombin gene G20210A variant: prevalance in a U.K. anticoagulant clinic population. // Br. J. Haemotol., 1997- 98: 353−355.
  162. Dahl O.E. Mechanisms of hypercoagulability. // Thrombosis and Haemostasis J., 1999. Vol. 82. — N. 2 — p. 902−907.
  163. Dahlback B. Activated protein С resistance and thrombosis: molecular mechanisms of hypercoagulable state due to FVR506Q mutation. // Seminars in thrombosis and hemostasis, 1999. Vol. 25. — N 3.
  164. Dahlback B. Resistance to activated protein С caused by the factor VR506O mutation is a common risk factor for venous thrombosis. // Thromb. Haemost., 1997- 78: p. 483.
  165. De Maistre E., Wahl D., Perret-Guillaume C., et al. A chromogenic assay allows reliable measurement of Factor VIII levels in the presence of strong lupus anticoagulants. // Thromb. Haemost., 1998−79: p. 237−238.
  166. De Moerloose P., Wutschert R., Heinzmann M., et al. Superficial vein thrombosis of lower limbs: influence of factor V Leiden, factor IIG20210A and overweight. // Thromb. Haemost., 1998- 80: p. 239.
  167. De Lucia D., Vel Giudice V., Lautherano M.,(Maisto G., Marotta R, Marra M. Antiphospholipid antibodies associated to migraine in patients suffering from TIA. // 16th Congress on thromb and haemost, Porto, 2000, abstr., p. 147−148.
  168. Den Heijer M., Brouwer I.A., Bos G.M.J., et al. Vitamin Supplementation reduces blood homocysteine levels. A Controlled Trial in Patients With Venous Thrombosis and Healthy Volunteers. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 1998- 18: p. 356−361.
  169. Doggen C.J.M., Cats V.M., Bertina R.M., Reitsma P.H., Vanderbroucke J.P., Rosendaal F.R. A genetic propensity to high factor VII is not associated with the risk of myocardial infarction in men. // Thromb. Haemost., 1998- 338: p. 79−285.
  170. Douketis J.D., Ginsberg J.S., Holbrook A., et al. A reevaluation of the risk for venous thromboembolism with the use of oral contraceptives and hormone replacement therapy. //Arch. Intern. Med. 1997- 157: p. 15 221 530.
  171. Elg M., Gustafsson D., Carlsson S. Antithrombotic effects and bleeding time of thrombin inhibitors and warfarin in the rat. // Thromb. Res., 1999- 94: p. 187−197.
  172. Eriksson B.I., Wille-Jorgensen P., Kalebo P., et al. A comparison of recombinant hirudin with a low-molecular weight to prevent thromboembolic complications after total hip replacement. // N. Engl. J. Med., 1997- 337: p. 1329−1335.
  173. Esmon N.L., Smirnov M.D., Esmon C.T. Thrombogenic mechanisms of antiphospholipid antibodies. // Thromb. and Hemost., 1997 V78 N1 p.79−84
  174. Fan Z.Q., Larson P.J., Bognacki J. et al. Tissue factor regulates plasminogen binding and activation. //Blood, 1998- 91: p. 1987−1998.
  175. Finney S., Seale L., Sawyer R.T., Wallis RB. Tridegrin, a novel peptidic inhibitor of factor Xllla, from the blood-sucking leech. // Haementeria ghilianii. Biochem. J., 1997- p. 234: 797.
  176. Fiorina P., Lanfredini M., Montanari A., Peca M.G., Veronelli A., Mcllo A., ct al. Plasma homocysteine and folate are related to arterial blood pressure in type 2 diabetes mellitus In Process Citation. // Am. J. Hypertens., 1998- II (9): p. 1100−1107.
  177. Fonseca V.A., Mudaliar S., Schmidt В., Fink L.M., Kern P.A., Henry R.R. Plasma homocysteine concentrations are regulated by acute hyperinsulinemia in nondiabetic but not type 2 diabetic subjects. // Metabolism, 1998- 47: p. 686−689.
  178. Fowler B. Disorders of homocysteine metabolism. //J. Inner. Metab. Dis. 1997- 20: p. 270−285.
  179. Frenkel E.P., Bick R.L. Prothrombin G20210A gene mutation, heparin cofactor II defects, primary (essential) thrombocythemia, and thrombohemorrhagic manifestations. // Seminars in thrombosis and hemostasis, 1999. Vol. 25. — N 4.
  180. Freyssinet J.M., Toti F., Hugel В., Gidon-Jeangirard C., Kunzelmann C., Martinez M.C., Meyer D. Apoptosis in vascular disease. // Thrombosis and Haemostasis J., 1999. Vol. 82. — N 2. — p. 727−736.
  181. Friederich P., Levi M., Biemond В., et al. Low-molecular-weight inhibitor of PAI-1 (XR5118) promotes endogenous fibrinolysis and reduces postthrombolysis thrombus growth in rabbits. // Circulation, 1997- 96: p. 916−921.
  182. Galli M., Finazzi G., Barbui T. Antiphospholipid antibodies: predictive value of laboratory tests. // Thromb. and Hemost., 1997. V78. -Nl.-p. 75−79.
  183. Gandra M.J., Fraga M., Saraiva J.P., Andrade J. Anticardiolipin antibodies and high risk pregnancy. // 16th Congress on thromb and haemost, Porto, 2000, abstr., p. 160.
  184. Garg U.C., Zheng Z.J., Polsom A.R., Moyer Y.S., Tsai M.Y., McGovem P., Eckteldt J.H. Short-term and long-term variability of plasma homocysteine measurement. // Clin. Chem., 1997- 43: p. 141−145.
  185. Genievskaya M., Makatsaria A. Low molecular weight heparin (Fraxiparine) as long-term single agent therapy in pregnant with antiphospholipid syndrome. // 16th Congress oh thrombosis and haemostasis, Porto, 2000, abstr., p. 161.
  186. Gershlick A.H. Antiplatelet therapy following stent deployment. //Heart, 1997- 78: p. 24−26.
  187. Gharavi A.E., Pierangeli S.S. Origin of antiphospholipid antibodies: induction of aPL by viral peptides. // Lupus, 1999−7(Suppl 2): p. 52−54.
  188. Gharavi A.E., Wilson W.A. The syndrome of thrombosis, thrombocytopenia, and recurrent spontaneous abortions associated with antiphospholipid antibodies: Hughes Syndrome. // Lupus, 1996- 5(5): p. 343−344.
  189. Giltay E.J., Hoogeveen E.K., Elbers J.M.H., Gooren L.J.G., Asscheman H., Stehouwer C.D.A. Effects of sex steroids on plasma total homocysteine levels: a study in transsexual males and females. // J. Clin. Endocrinol. Metab., 1998- 83: p. 550−553.
  190. Ginsberg J.S. Thromboembolism and pregnancy. // Thrombosis and Haemostasis J., 1999. Vol. 82. — N 2. — p. 620−626.
  191. Ginsberg J.S., Hirsh J. Use of antithrombotic agents during pregnancy. // Chest 1998- 114- p. 5248−5308.
  192. Goldhaber S.Z. Venous thromboembolism prophylaxis in medical patients. // Thrombosis and Haemostasis J., 1999. Vol. 82. — N 2. -p. 899−902.
  193. Gordon C., Kilby M.D. Use of intravenous immunoglobulin therapy in systemic lupus erythematosus and antiphospholipid antibody syndrome. //Lupus, 1998−7: p. 429−433.
  194. Gouin-Thibault I., Samama M.M. Laboratory diagnosis of the thrombophilic state in cancer patients. // Semin. Thromb. Hemost., 1999- 25: p. 167.
  195. Gould M.K., Dembitzer A.D., Sanders G.D., Garber A.M. Low molecular weight heparins compared with unfractionated heparin for trearment of acute deep vein thrombosis. A cost-effectiveness analysis. // Ann. Intern. Med., 1999- 130: p. 789−799.
  196. Graham I.M., Daly L.E., Refsum H.M., et al. Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. The European Concerted Action Project. // JAMA 1997- 277: p. 1775−1781.
  197. Graham I.M., Daly LJE., Refsum H.M., et al. Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. The European Concerted Action Project // JAMA., 1997- 277: p. 1775−1781.
  198. Granger K.A., Farquharson RG., Obstetric outcome in antiphosholipidsyndrome.//Lupus, 1997- 6: p. 509−513.
  199. Green D., Maliekel K., Sushko E., et al. Activated protein С resistance in cancer patients. // Haemostasis, 1997- 27: p. 112.
  200. Greer I. A. Thrombosis in pregnancy: maternal and fetal issues. // Lancet, 1999- 353: p. 1258.
  201. Greinacher A. Recombinant hirudin for the treatment of heparin-induced thrombocytopenia. In: Warkentin ТЕ., Greinacher A., eds.
  202. Heparin-induced thrombocytopenia. // New York: Marcel Dekker Inc, 2000- p. 313−338.
  203. Grodstein F., Stampfer M.J., Colditz G.A., et al. Postmenopausal hormone therapy and mortality. // N. Engl. J. Med. 1997- 336: p.1769−1775.
  204. Guba S.C., Fonseca V., Fink L.M. Hyperhomocysteinemia and thrombosis. Seminars in thrombosis and hemostasis, 1999. Vol. 25. — N 3.
  205. Guermazii S., Lamloum M., Rad M., Hamza. Soluble thrombomodulin in patients with Behcet’s disease. // 16th Congress on thromb and haemost, Porto, 2000, abstr., p. 138.
  206. Harper M.F., Hayes P.M., Lentz B.R., Roubey R.A. Characterization of p2-glycoprotein I binding to phospholipid membranes. // Thromb. Haemost., 1998−80: p. 610−614.
  207. Hedner U. Recombinant activated factor VII as a universal haemostatic agent. // Blood Coagul. Fibtinolysis, 1998- 9: p. 8147−8152.
  208. Hillarp A., Zoller В., Svensson P.J., Dahlback B. The 20 210 A allele of the prothrombin gene is a common risk factor among Swedish outpatients with verified deep venous thrombosis. // Thromb. Haemost., 1997- 78: p. 990−992.
  209. Hoffman G. S., Weyand C.M. Inflammatory Diseases of Blood Vessels. Marcel Dekker, Inc. New York Basel, 2002, 815 p.
  210. Hofmann M.A., Kohl В., Zumbach M.S., et at. Hyperhomocyst (e)inemia and endothelial dysfunction in IDDM. // Diabetes Care, 1998- 21: p. 841−848.
  211. Homocysteine Lowering Trialists Collaboration. Lowering blood homocysteine with folic acid based supplements: meta-analysis of randomized trials. // BMJ, 1998- 316: p. 894−898.
  212. House J.D., Brosnan M.E., Brosnan J.T. Characterization of homocysteine metabolism in the rat kidney. // Biochemical Journal, 1997- 328(Pt 1): p. 287−292.
  213. Howard Т.Е., Marusa M., Channell C., Duncan A. A patient homozygous for a mutation in the prothrombin gene 3'-untranslated region associated with massive thrombosis. // Blood Coagul. Fibrinol., 1997- 8: p. 316−319.
  214. Hubbard A.R. Standardisation of protein S in plasma: calibration of the 1st International Standard. // Thromb. Haemostas, 1997- 78: p. 12 371 241.
  215. Huhle G., Hoffmann U., Liebe V., Harenberg J., Heene D.L. Time course of anti heparin-platelet factor 4 antibodies after acute heparininduced thrombocytopenia type II. // 16th International Congress on Thrombosis, Porto, May 2000, abstr., p. 155.
  216. Hulkova M., Adzima D., Kubisz P. Antiphospholipid thrombosis syndrome.// 16th Congress on thromb and haemost, Porto, 2000.
  217. Hunt B.J., Poston L., Schachter M., Halliday A. An introduction to Vascular Biology. Cambridge University press, 2002, 458 p.
  218. Jacob H. Rand, Xiao-Xuan Wu. Antibody-Mediated Disruption of the Annexin-V Antithrombotic Shield: a new Mechanism for Thrombosis in the Antiphospholipid Syndrome. // Thromb. and Hemost., 1999 V82 N2 p. 649−656.
  219. Jacques P.F., Selhub J., Bostom A.G., Wilson P.W., Rosenberg I.H. The effect of folic acid fortification on plasma folate and total homocysteine concentrations. //N. Engl. J. Med., 1999- 340: p. 1449−1454.
  220. Jedrebo В., Ericsson U.B., Nygard 0., et al. Plasma total homocysteine in hyperthyroid and hypothyroid patients. // Metabolism, 1998- 47: p. 89−93.
  221. Joist J.H., Ross C., Jagadeesan K., Change D., Eby C.S. Effective strategics for testing for lupus anticoagulants. // 16th Congress on thromb. and haemost, Porto, 2000, abstr., p. 162.
  222. Joseph J.E., Donohoe S., Harrison P., Mackie I.J., Machin S.J. Platelet activation and turnover in the primary antiphospholipid syndrome. // Lupus, 1998−7: p. 333−340.
  223. Jungers P., Massy Z.A., Khoa T.N., et al. Incidence and risk factors of atherosclerotic cardiovascular accidents in predialysis chronicrenal failure patients: a prospective study. // Nephrology, Dialysis, Transplantation, 1997- 12(12): p. 2597−2602.
  224. Kakkar V., Breddin H., Hach V., Nakov R. Effect of different tratment regimens on markers of coagulation and thrombin generation in patients with deep vein thrombosis. // 16th Congress oh thrombosis and haemostasis, Porto, 2000, abstr., p. 67.
  225. Kearon C., Gent M., Hirsh J., et al. A comparison of three months of anticoagulation with extended anticoagulation for a first episode of idiopathic venous thromboembolism. // N. Engl. J. Med., 1999- 340: p. 901−907.
  226. Kearon C., Hersh J. Management of anticoagulation before and after elective surgery. //N. Engl. L. Med., 1997- 336: p. 1506−1511.
  227. Keiler J., Ehrlich H.J., binders M. et al. Vitronectin governs the interaction between plasminogen activator inhibitor 1 and tissue-type plasminogen activator. //J. Biol. Chem., 2001- 266: p. 10 700−10 707.
  228. Kemball-Cook G., Tuddenham E.G. The factor VIII mutation database on the world wide web: the haemophilia A mutation, search, test and resource site. HAMSTeRS update (version 3,0). //Nucleic Acids Res., 1997- 25: p. 128−132.
  229. Kiling Y., Sasmaz I., Antmen В., Tunger R. Protein С defifiency associated with portal and renal vein thrombosis. // 16th Congress oh thrombosis and haemostasis, Porto, 2000, abstr., p. 144.
  230. Klement P., Liao P., Bajxar L. A novel approach to arterial thrombolysis. // Blood, 1999- 94: p. 2735−2743.
  231. Kobayashi Т., Stang E., Fang K.S., de Moerloose P., Parton R.G., Gruenberg J. A lipid associated with antiphospholipid syndrome regulates endosome structure and function. //Nature, 1998−392: p. 193−197.
  232. Koster Т., Rosendaal F. R de Ronde H., Briet E., Vandenbroucke J.P., Bertina R.M. Venous thrombosis due to poor anticoagulant response to activated protein C: Leiden Thrombophilia Study. // Lancet, 1998- 342: p. 1503−1506.
  233. Kupferminc M.J., Eldor A., Steiman N., Many A., Baram A., Jaffa A., Fait G., Lessing J.B. Increased frequency of genetic thrombophilias in women with complications of pregnancy. // N. Engl. J. Med., 1999- 340: p. 9−13.
  234. Lanir N., Yron I., Tennenbaum G., Schechter Y., Brenner B. Rectivity patterns of antiphospholipid antibodies and endothelial cells: effect of antiendothelial antibodies on cell migration. //J. Lab. Clin. Mrd., 1998−131: p. 548−556.
  235. Laupacis A., Albers G.W., Dalen J.E., Dunn M.I., Jacobson A.K., Singer D.E. Antithrombotic therapy in atrial fibrillation. Chest, 1998- 114(5): p. 5795−5895.
  236. Lederle F.A. Heparin prophylaxis for medical patients? // Ann. Intern. Med., 1998- 128(9): p. 768−770.
  237. Lee A.Y.Y., Levine M.N. The thrombophilic state induced by therapeutic agents in the cancer patient. // Semin. Thromb. Hemost., 1999- 25: p. 137.
  238. Levy R.A., Awad E., Olivera J., Porto L.C. Placental pathology in antiphospholipid syndrome. II Lupus, 1998−7(Sppl 2): p. 81−85.
  239. Libourel E.J., Meinardi J. R, Ruiters M.H.J., Van Der Meer J. Protein C/S ratio an accurate and simple tool to identify carriers of protein С mutations. // 16th Congress oh thrombosis and haemostasis, Porto, 2000.abstr., p. 27−28.
  240. Low molecular weight heparin as thromboprophylaxis throught pregnancy in heritable thrombophilic women. Letter to the editor. // Clin. Appl. Thrombosis/Haemostasis, 1999- 5(3): p. 198−199.
  241. Lowe G. D.O., Rumley A. Use of fibrinogen and fibrin D-dimer in prediction of arterial thrombotic events.// Thrombosis and Haemostasis J., 1999. Vol. 82. -N 2. — p. 667−673.
  242. Marcel Levi, Evert de Jonge, Tom van der Poll, Hugo ten Cate. Disseminated Intravascular Coagulation. // Thrombosis and Haemostasis J., 1999. Vol. 82. — N 2. — p. 695−706.
  243. Martinelli I., Cattaneo M., Taioli E et al. Genetic risk factors for superficial vein thrombosis. // Thromb. Haemost., 1999- 82: p. 1215.
  244. Martinelli J., Taioli E., Cetin I., Marinoni A., et al. Mutations in coagulation factors in women with unexplained late fetal loss. // N. Engl. J. Med., 2000- 343: p. 1015−1018.
  245. Meinardi J.R., Middeldorp S., de Kam P.J., Koopman M.M.W., van Pampus E.C.M., Hamulyak K., Prins M.H., Buller H.R., van der Meer J. Increased risk for fetal loss in carriers of the factor V Leiden mutation. // Ann. Intern. Med., 1999- 130: p. 736−739.
  246. Meroni P.L., Del Papa N., Raschi E., et al. p2-glycoprotein I as a «cofactor» for antiphospholipid reactivity with endothelial cells. // Lupus, 1998−7(Suppl2) p. 44−47.
  247. Michael D. Lockshin. Pregnancy loss in the Antiphospholipid Syndrome. // Thromb. and Hemost., 1999 V82 N2 p. 641−649.
  248. Mijatovic V., Kencmans P. Netelenbos C., et al. Postmenopausal oral 17beta-estradiol continuously combined with dydrogestcronc reduces fasting serum homocysteine levels. // Fertil. Steril., 1998- 69: p. 876−882.
  249. Miller G J. Postprandial lipaemia and haemostatic factors. // Atherosclerosis, 1998−141:p. 847−851.
  250. Monreal M., Prandoni P. Venous thromboembolism as first manifestation of cancer. // Semin. Thromb. Hemost., 1999- 25: p. 131.
  251. Moroi M., Jung S.M. Platelet receptors for collagen. // Thromb. Haemost., 1997- 78: p. 439−444.
  252. Nader H.B., Walenga J.M., Bercowits S.D., Ofosu F., Hoppensteadt D.A., Cella G. Preclinical differentiation of low molecularweight heparins. // Seminars in thrombosis and hemostasis, 1999. Vol. 25. -N 3.
  253. Nelen W.L.D.M., Blom H.J., Steegers E.A.P., Der Heijer M., Eskes T.K.A.B. Hyperhomocysteinemia and recurrent early pregnancy loss: a meta-analysis. // Fertil. Steril. 2000- 74: p. 196−199.
  254. Nelen W.L.D.M., Blom H.J., Steegers E.A.P., Der Heijer M., Eskes T.K.A.B. Hyperhomocysteinemia and recurrent early pregnancy loss: a meta-analysis. // Fertil. Steril. 2000- 74: p. 196−199.
  255. Newman P.M., Chong ВН. Further characterization of antibody and antigen in heparin-induced thrombocytopenia. // Br. J. Haemotol., 1999- 107: p. 307−309.
  256. Newman P.M., Swanson R.L., Chong B.H. Heparin-induced thrombocytopenia: IgG binding to PF4-heparin complexes in the fluid phase and cross-reactivity with low molecular weight heparin and heparinoid. // Thromb. Haemost., 1998- 80: p. 292−297.
  257. Norlund L., Grubb A., Fex G., et al. The increase of plasma homocysteine concentrations with age is partly due to the deterioration of renal function as determined by plasma cystatin C. // Clin. Chem. Lab. Med., 1998- 36: p. 175−178.
  258. Nugent A., Hadden D.R., Carson N.A.J. Long-term survival of homocystinuria: the first case. // Lancet, 1998- 352: p. 624−625.
  259. Nygard O., Refsum H., Ueland P.M., Vollset S.E. Major lifestyle determinants of plasma total homocysteine distribution: the Hordaland Homocysteine Study see comments. // Am. J. Clin. Nutr., 1998- 67.(2): p. 263−270.
  260. Oscar D. Ratnoff, Charles D. Forbes. Disorders of Hemostasis. Third edition. 1996, p. 562.
  261. Parry G.C., Erloich J.H., Carmeliet P., Luther Т., Mackam N. Low levels of tissue factor are compatible with development and hemostasis in mice. //J. Clin. Invest., 1998- 101: p. 560−569.
  262. Patrono C., Coller B.S., Dalen J.E., et al. Platelet active drugs: the relationships among dose, effectiveness and side effects. // Chest, 1998- 114(5): p. 4705−4885.
  263. Pedersen-Bjergaard U., Andersen M., Hansen P.B. Drug-induced thrombocytopenia: clinical data on 309 cases and the effect of corticosteroid therapy. // Eur. J. Clin. Pharmacol., 1997- 52: p. 183−189.
  264. Peretz H., Mulai A., Usher S et al. The two common mutations causing factor XI deficiency in Jews stem from distinct founders: one of ancient Middle Easten origin and another of more recent European origin. // Blood, 1997- 90: p. 2654−2659.
  265. Pettersson Т., Friman C., Abrahamsson L., Nilsson В., Norterg B. Serum homocysteine and methylmalonic acid in patients with rheumatoid arthritis and cobalaminopenia. // J. Rheumatol., 1998- 25: p. 859−863.
  266. Planes A., Samama M.M., Lensing A.W.A., et al. Prevention of deep vein thrombosis after hip replacement: comparison between two low-molecular weight heparins, tinzaparin and enoxaparin. // Thromb. Haemost., 1999- 81: p. 22−25.
  267. Preston F.E., Rosendaal F.R., Walker I.D. Thromboprophylaxis in pregnancy reduces fetal losses in women with heritable thrombophilia: aprospective study. // Supplement to Thrombosis and Hemostasis, 1999, Aug., 227, p. 151−155.
  268. Refsum H., Ueland P.M., Nygard O., Vollset S.E. Homocysteine and cardiovascular disease. // Annu. Rev. Med., 1998- 49: p. 31−62.
  269. Renaudineau Y., Revelen R., Bordon A., Moyyier D., Youinou P., Le Corre R. Two populations of endothelial cell antibodies cross-react with heparin. //Lupus, 1998−7: p. 86−94.
  270. Robert A.S. Roubey. Immunology of the antiphospholipid Syndrome: antibodies, antigens, and the autoimmune response. // Thromb. and Hemost., 1999 V82 N2 p.656−662.
  271. Roberts J.M. Endothelial dysfunction in preeclampsia. // Semin. Reprod. Endocrinol., 1998- 16(1): p. 5−15.
  272. Robinson K. Homocysteine and vascular disease. 2000. p. 447.
  273. Rosendaal F.R. Risk factors in venous thrombotic disease. // Thrombosis and Haemostasis J., 1999. Vol. 82. — N 2. — p. 610−620.
  274. Rosendal F.R., Doggen C.J., Zivelin A. et al. Geographic distribution of the G20210A prothrombin variant. // Thromb. Haemost., 1998- 79: p. 706−708.
  275. Salom R.N., Maguire J.A., Hancock W.W. Endothelial activation and cytokine expression in human acute cardiac allograft rejection. // Pathology, 1998- 30: p. 24−29.
  276. Samama M.M., Cohen A.T., Darmon J.Y., Desjardins L., Eldor A., Janbon C., et al. A comparison of enoxaparin with placebo for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients. // N. Engl. J. Med., 1999- 341: p. 793−800.
  277. Sarig G., Hoffman R., Younis J., Lanir N., Blumenfeld Z., Brenner B. Thrombophilia is common in women with pregnancy loss and is associated with late pregnancy wastage. // Thromb. Haemost., 1999- (suppl), (abstr.) 712, p. 226.
  278. Scazziota A., Pons S., Raimondi R., Fernandez C., Altman R. Is C677T mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) a risk factor for arterial thrombosis? // 16th Congress oh thrombosis and haemostasis, Porto, 2000, abstr., p. 152.
  279. Schulman S., Svenunggson E., Granqvist S. Anticardiolipin antibodies predict early recurrence of thromboembolism and death among patients with venous thromboembolism following anticoagulant therapy. // Am. J. Med., 1998−104: p. 332−338.
  280. Sibai B.M. Thrombophilias and adverse outcomes of pregnancy: What should a clinician do? // N. Engl. J. Med., 1999- 340: p. 50.
  281. Sibai B.M., Lindheimer M., Hauth J., et al. Risk factors for preeclampsia, abruptio placentae, and adverse neonatal outcomes among women with chronic hypertension. // N. Engl. J. Med., 1998- 339: p. 667.
  282. Silva Pinto, Fidalgo Т., Marques D., Tamagnini G. Hyperhomocysteinemia and methylene-tetrahydrofolate reductase (MTHFR) mutations in patients with stroke. // 16th Congress oh thrombosis and haemostasis, Porto, 2000, abstr., p. 152.
  283. Simmonds R., Ireland H., Lane D., et al. Clarification of the risk for venous thrombosis associated with hereditary protein С deficiency by investigation of a large kindred with a characterized gene defect. // Ann. Intern. Med. 1998- 128: p. 8−14.
  284. Spiess B.D. The Relationship Between Coagulation Inflammation and Endotelium A Pyramid Toward Outcome. Lapincott Williams a Wilkins, 2000,234 p.
  285. Taoka S., Ohja S., Shan X.Y., Kruger W.D., Baneijee R. Evidence for heme-mediated redox regulation of human cystathionine-synthase activity.//J. Biol. Chem, 1998- 273: p. 25 179−25 184.
  286. Thomas D.P., Roberts H. Hypercoagulability in venous and arterial thrombosis. // Ann. Intern. Med. 1997- 126: p. 638−644.
  287. Tietjen G.E., Day M., Norris L., et al. Role of anticardiolipin antibodies in young persons with migraines and transient focal neurologic events: a prospective study. / Neurology, 1999−50: p. 1433−1440.
  288. Tomer A. A sensitive and specific functional flow cytometric assay for the diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia. // Br. J. Hematol., 1997- 98: p. 648−656.
  289. Tonstad S., Refsum H., Ueland P.M. Association between plasma total homocysteine and parental history of cardiovascular disease in children with familial hypercholesterolemia. // Circulation, 1997- 96: p. 1803−1808.
  290. Topol E.J., Byzova T.V., Plow E.F. Platelet GPIIb/IIIa blockers. // Lancet, 1999- 353: p. 223−227.
  291. Tormene D., Simioni P., Prandoni P., Luni S., Innella В., Sabbion P., Girolami A. The risk of fetal loss in family member of probunds with factor V Leiden mutation. // Thromb. Haemost., 1999- 82: p. 1237−9.
  292. Travlou A., Sigala F., Filis K., Koufos С., E. Papalambros, E. Bastounis. Thromboembolism and the role of platelets in heparin induced thrombocytopenia type II (HIT II). // 16th International Congress on Thrombosis, Porto, May 2000.
  293. Tripodi A., Negri В., Bertina R.M., Mannucci P.M., Screening of the FV.-Q506 mutation. Evaluation of thirteen plasma-based methods for their diagnostic efficacy in comparison with DNA analysis. // Thromb. Haemostas, 1997- 77: p. 436−439.
  294. Van der Meer F.J.M., Koster Т., Vanderbroucke J.P., Briet E., Rosendaal F.R. The Leiden thrombophilia study (LETS). // Thrombosis and Haemostasis J., 1997. Vol. 78. -N 1. — p. 631−636.
  295. Van der Molen E.F., Hiipakka M.I., Van Lith-Zanders H., et al. Homocysteine metabolism in endothelial cells of a patient homozygous for cystathionine p-synthase (CS) deficiency. // Thromb. Haemost., 1997- 78: p. 827−833.
  296. Van’t Hooft F.M., Silveria A., Tornvall P., et al. Two common functional polymorphisms in the promoter region of the coagulation factor VII gene detrming plasma factor VII activity and mass concetration. // Blood, 1999- 93: p. 3432−3441.
  297. Van’t Veer C., Mann K.G. Regulation of tissue factor initiated thrombin generation by the stoichiometric inhibitors tissue factor pathwayinhibitor, antithrombin III, and heparin cofactor II. // J. Biol. Chem., 1997- 272: p. 4367−4377.
  298. Vermylen J., Arnout J. Is the antiphospholipid syndrome caused by antibodies directed against physiologically relevant phospholipid-protein complexes?//J. Lab. Clin. Med., 1992- 120: p. 10−12.
  299. Verstrate M., Fuster V., Topol J. Cardiovascular thrombosis, Lippincott-Karen. Second edition: 1998, p. 870.
  300. Vilaseca M.A., Moyano D., Ferrer I., Artuch R. Total homocysteine in pediatric patients. // Clin. Chetn., 1997- 43: p. 690−692.
  301. Vinazzer H. Hereditary and acquired antithrombin deficiency. // Seminars in thrombosis and hemostasis, 1999. Vol. 25. — N 3, p. 211 -218.
  302. Wahl D.G., Guillemin F., de Maistre E., Perret C., Lecompte Т., Thibaut G. Risk for venous thrombosis related to antiphospholipid antibodies in systemic lupus erytematosus. // Lupus, 1997−6: p. 467−473.
  303. Wallis D.E., Workman D.L., Lewis B.E., Steen L., Pifarre R., Moran J.E. Failure of early heparin cessation as treatment for heparin-induced thrombocytopenia. // Am. J. Med., 1999- 196: p. 629−635.
  304. Wang H., Yoshizumi M., Lai K., et al. Inhibition of growth and p21ras methylation in vascular endothelial cells by homocysteine but not cysteine. // J. Biol. Chem., 1997- 272: p. 25 380−25 385.
  305. Ward M., McNulty H., M cPartlin J., Strain J.J., Weir D.C., Scott J.M. Plasma homocysteine, a risk factor for cardiovascular disease, is lowered by physiological doses of folic acid. // Q. J. Med., 1997- 90: p. 519−524.268 /1
  306. Warkentin Т.Е. Clinical picture of heparin-induced thrombocytopenia. In: Warkentin ТЕ., Greinacher A., eds. Heparin-induced thrombocytopenia. // New York: Marcel Dekker Inc, 2000- p. 43−80.
  307. Warkentin Т.Е. Heparin-induced thrombocytopenia, heparin-induced skin lesions, and arterial thrombosis. // Thromb. Haemost., 1997- 77 Suppl.: 562(abst).
  308. Warkentin Т.Е. Heparin-induced thrombocytopenia: pathogenesis, frequency, avoidance and management. // Drug Saf., 1997- 17: p. 325−341.
  309. Warkentin Т.Е. Limitations of conventional treatment options for heparin-induced thrombocytopenia. // Semin. Hematol., 1998- 35 Suppl 5.: p. 17−25.
  310. Warkentin Т.Е. Pseudo-heparin-induced thrombocytopenia. In: Wrakentin Т.Е., Greinacher A. Heparin-induced thrombocytopenia. // New York: Marcel Dekker Inc, 2000: p. 245−260.
  311. Warkentin Т.Е. Venous limb gangrene (VLG) complicating warfarin treatment of deep-vein thrombosis (DVT) in metastatic carcinoma. //Blood, 1999- 94 Suppl 1.: 114b (abst).
  312. Warkentin Т.Е., Chong B.H., Greinacher A. Heparin-induced thrombocytopenia: towards consensus. // Thromb. Haemost., 1998- 79: p. 17.
  313. Warkentin Т.Е., Elavathil L.J., Hayward C.P.M., Johnston M.A., Russett J.I., Kelton J.G. The pathogenesis of venous limb gangrene associated with heparin-induced thrombocytopenia. // Ann. Intern. Med., 1997- 127: p. 804−812.
  314. Warkentin Т.Е., Greinacher A. Laboratory testing for heparin-induced thrombocytopenia. Heparin-induced thrombocytopenia. // New York: Marcel Dekker Inc, 2000- p. 211−244.
  315. Warkentin Т.Е., Sikov W.M., Lillicrap D.P. Multicentric warfarin-induced skin necrosis complicating heparin-induced thrombocytopenia. //Am. J. Hematol., 1999- 62: p. 44−48.
  316. Warren D.L., Morrissey J.H., Neuenschwander P.F. Proteolysis of blood coagulation factor VIII by the factor Vila-tissue factor complex: generation of an inactivate factor VIII cofactor. // Biochemistry, 1999- 38: p. 6529−6536.
  317. Waselenko J.K., Nace M.C., Alving B.M. Women with thrombophilia: assessing the risks for thrombosis with oral contraceptives or hormone replacement therapy. // Semin. Thromb. Hemost., 1998- 24(Suppl. 1): p. 33−39.
  318. Weiss E., Yamaguchi Y., Falabella A., Crane S., Tocuda Y.," Falanga V. Un-cross-linked fibrin substrates inhibit keratinocyte spreading and replication: correction with fibronectin and factor XIII cross-linking. // J. Cell. Physiol., 1998- 174: p. 58.
  319. Weitz J.I. Low molecular weight heparins. // N. Engl. J. Med., 1997- 337: p. 688−698.
  320. Welch G.N., Loscalzo J, Hyperhomocysteinemia andr +atherothrombosis. // N. Engl. J. Med., 1998: p. 1043−1050. ':270 ,
  321. Wilcken D.E.L., Wilcken В. The natural history of vascular Disease in homocystinuria and the effects of treatment. // J. Inher. Metab. Dis., 1997- 20: p. 295−300.
  322. Wilde M.I., Markham A. Danaparoid: a review of its pharmacology and clinical use in the management of heparin-induced thrombocytopenia. //Drugs, 1997- 54: p. 903−924.
  323. Willerson J.T., Golino P., Eidt J., Campbell W.B., Buja L.M. Specific platelet mediators and unstable coronary artery lesions: experimental evidence and clinical implications.//Circulation, 1989- 80: p. 198−205.
  324. Wilson W.A., Gharavi A.E., Koike Т., et al. International consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome. // Arth. Rheum., 1999−42: p. 1309−1311.
  325. Wistnghausen В., Reischer A., Oddoux C., Oster H., Nardi M., Karpatkin M. Severe factor XI deficiency in an Arab family associated with a novel mutation in exon II. // Br. J. Haemotol., 1997- 99: p. 575−577.
  326. Wollesen F., Brattstrom L., Refsum H., Ueland P.M., Berglund L., Berne C. Plasma total homocysteine and cysteine in relation tot glomerular filtration rate in diabetes mellitus. // Kidney Int., 1999- 55: p.1028−1035.
  327. Wutschert R., Pilletta P., Bounameaux H. Adverse skin reactions to low molecular weight heparins: frequency, management and prevention. //Drug Saf., 1999- 20: p. 515−525.
  328. Younis J.S., Brenner В., Ohel G., Tae J., et al. Activated protein С resistance and factor V Leiden mutation can be associated with first-as well as second-trimester recurrent pregnancy loss. // Am. J. Reprod. Immunol., 2000- 43: p. 31−35.
  329. Zangari M., Lockwood C.J., Scher J., Rand J.H. Prothrombin activatiob fragment (F1.2) is increased in pregnant patients with antiphospholipid antibodies. // Thromb. Res., 1997−85: p. 177−183.
  330. Zhang E., St. Charles R., Tulinsky A. Structure of extracellular tissue factor complexed with factor Vila inhibited with a BPTI mutant. // J. Mol. Blood., 1999- 285: p. 2089−2104.
Заполнить форму текущей работой

Пора сдавать?