Плоидность как один из прогностических факторов течения заболевания у больных распространенной серозной аденокарциномой яичников

Актуальность проблемы. Злокачественные опухоли яичников занимают существенное место в структуре заболеваемости и смертности у женщин. Они составляют 20% всех злокачественных опухолей женских половых органов. В настоящее время отмечается увеличение уровня заболеваемости злокачественными опухолями яичников и смертности от них [Но-виковаЕ.Г., РонинаЕ.А. 1998, Чиссов В. И., Старинский В. В. 2004].

В Европе к 1996 г. по абсолютным числам диагностированных случаев рак яичников (РЯ) уже занял первое место среди опухолей женских гениталий. По расчетам, из 25 400 заболевших в 1999 г, в 14 500 случаев заболевание приведет к летальному исходу [Berrino F. et al., 1999]. В США РЯ вышел на 6-е место среди онкологической заболеваемости женского населения, опередив рак шейки матки.

В структуре онкологической патологии женщин России РЯ занимает 7-е место (5,1%), а среди онкогинекологической заболеваемости — 3-е, уступая раку шейки матки и тела матки. За последнее десятилетие рост заболеваемости РЯ в России составил 6,5% [Чиссов В.И., 2000]. Это привело к тому, что в ряде регионов России, в том числе и СанктПетербурге, показатели заболеваемости РЯ стали выше, чем раком шейки матки [Мераби-швили В.М., 2000].

Смертность от РЯ в мире занимает стойкую лидирующую позицию среди гинекологического рака, опережая рак тела и шейки матки [Schenker I.G., Joseph S.M., 1985; Parker S.L. et al., 1996]. Риск умереть от РЯ в начале 90-х годов XX столетия некоторыми авторами приравнивался к опухолям таких локализаций, как рак легкого и поджелудочной железы [Pisani Р., 1993]. Рак яичников входит в число прогностически наиболее неблагоприятных и часто встречающихся опухолей у женщин [WHO, 1997].

О недостаточном внимании к проблеме свидетельствует то, что в государственных отчетах по заболеваемости в России, РЯ включен в отдельную графу только с 1989 г. Данные о смертности включены в ф.№−57 Госкомстата РФ только с 1999 г.

Показатели выживаемости больных злокачественными новообразованиями яичников на территориальном уровне публиковались в США с 30-х годов, в Скандинавских странах с 60-х годов, а в большинстве европейских государств — лишь с 90-х годов XX века. В нашей стране длительность жизни больных РЯ до сих пор исследовалась только отрывочно: по госпитальным данным [Нечаева И.Д., 1987; Березкин Д. Щ 1989], на избранных территориях [Мерабишвили В.М., 1991, 2004] и в рамках протоколов клинических испытаний лекарственных препаратов [Тюляндин С.А., 1999].

Скрытое течение заболевания и трудности в диагностике приводят к тому, что в 65−82% случаев РЯ выявляется в распространенной форме. Выживаемость больных РЯ не превышает 30−35% [Ozols R.F., 2000].

Применение выработанных стандартов лечения больных РЯ, широкое использование новых групп химиотерапевтических препаратов [Ozols R.F., 2000], использование новых подходов к диагностике заболевания, таких как генетическое тестирование [Хансон К.П., Имянитов Е. Н. 2000], цветная до-плеросонография [Гарькавцева Р.Ф., 2000], широкое применение эндовиде-охирургических методик [Цыпурдиева А.А. и др., 2000], а также пересмотр ряда морфологических критериев рака яичников [Карселадзе А.И., 2000] требуют разработки более точных статистических критериев оценки эффективности современных научно-практических направлений в диагностике и лечении РЯ.

Проблема рака яичников является одной из самых сложных в онкологии. Усилия ученых всего мира в течение ряда десятилетий направлены на разработку этой проблемы. К настоящему времени накоплен большой научный и клинический материал,. однако, несмотря на это выживаемость больных этой патологией еще остается на весьма низком уровне, что вызывает естественный пессимизм у исследователей.

Основные причины низкой выживаемости больных злокачественными опухолями яичников кроются в бессимптомном течении заболевания на ранних его стадиях, отсутствии полноценных диагностических методик, частой выявляемое&tradeпоражения в распространенных стадиях, низкой эффективности терапии. Сложность проблемы рака яичников заключается также в уникальности самой природы яичника и его роли в жизнедеятельности женского организма. Многокомпонентное строение гонад, сочетание структур самых разных функциональных направлений и дифференцировок обусловливает широкий спектр гистологических форм новообразований этого органа.

Среди всех злокачественных опухолей яичников РЯ составляет 90%, причем большая часть этих опухолей приходится на серозные карциномы [Урманчеева А.Ф., Мешкова И. Е., 2000, Memarzadeh S., Berek J.S., 2001]. Показано значение цитологического метода исследования в диагностике не только распространенных, но и ранних форм РЯ, в оценке эффективности проводимого лечения и прогноза заболевания [Айнбиндер Н.М., Липова В. А., 1973, Винокуров B.JI. и соавт. 1979 и др.].

Одним из наиболее важных аспектов клинической онкологии является правильная оценка исхода заболевания, то есть прогноза, у каждого конкретного больного. Важность разработки и внедрения в клиническую онкологию современных прогностических факторов, помогающих не только в планировании лечения, диспансеризации, но и оценке ее продолжительности, очевидна.

К факторам прогноза РЯ относятся: стадия заболевания, гистологический тип опухоли и степень ее дифференцировки (гистологическая градация), объем остаточных, не удаленных, опухолевых масс при циторедук-тивных операциях, возраст больных и др. Данные о прогностическом значении плоидности ДНК опухолевых клеток неоднозначны и весьма противоречивы. В литературе по-разному оценивается статистическая значимость различных факторов прогноза РЯ. Все это послужило основанием для проведения нашей работы.

Цель исследования.

Целью настоящего исследования является оценка прогностического значения плоидности ДНК опухолевых клеток распространенного рака яичников в сравнении с другими факторами прогноза и определение сочетания наиболее значимых прогностических факторов.

Задачи исследования.

1. С помощью компьютерной морфоденситометрии определить плоидность опухолевых клеток РЯ в асцитической жидкости, полученной до проведения лечения.

2. Установить наличие или отсутствие связи плоидности опухоли с клиническими данными и другими прогностическими факторами.

3. Определить прогностическую значимость плоидности РЯ и других предполагаемых прогностических факторов.

4. Найти сочетание статистически наиболее значимых прогностических факторов и разработать решающее правило для определения благоприятного и неблагоприятного прогноза течения заболевания.

Научная новизна.

Научная новизна работы состоит в том, что впервые при анализе статистической значймости плоидности опухоли и других факторов прогноза РЯ был использован дискриминантный анализ, который позволил установить сочетание статистически наиболее значимых прогностических факторов и разработать решающее правило для определения хорошего и плохого прогноза течения заболевания.

Практическое значение работы заключается в возможности использования разработанного решающего правила в клинической практике для оценки индивидуального прогноза у больных распространенным РЯ.

Положения, выносимые на защиту:

1. У больных распространенным РЯ плоидность опухоли является одним из независимых самостоятельных прогностических факторов.

2. При оценке значимости различных предполагаемых факторов прогноза РЯ выявлены 4 статистически значимые фактора: гинекологический статус больной — репродуктивный период или постменопауза, наличие или отсутствие гидроторакса, плоидность опухоли — диплоидная или анеупло-идная и размер остаточной опухоли (меньше 2 см или больше 2 см).

3. Разработано решающее правило, позволяющее с точностью 88,5% определить хороший или плохой прогноз заболевания при оценке 5-летней выживаемости больных распространенным РЯ.

Апробация диссертации. Основные результаты работы обсуждались на научной конференции ГУН НИИ онкологии им. проф. Н. Н. Петрова МЗ РФ с участием сотрудников цитологической лаборатории, патоморфологи-ческой лаборатории с прозектурой, ойкогинекологического отделения.

Результаты работы были представлены на конференции ЦНИРРИ.

Структура и объем диссертации

Диссертация написана на русском языке и состоит из введения, обзора литературы, посвященному современному состоянию проблемы РЯ, 2-х глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения (кодификатор, гистограммы распределения исследуемых ядер).

выводы.

1. Плоидность ДНК опухолевых клеток у больных распространенным раком яичников является статистически высоко значимым независимым прогностическим фактором.

2. Прогностическая значимость плоидности ДНК, характеризующей биологические свойства опухоли, не зависит от возраста больных РЯ, гинекологического статуса (репродуктивный или менопау-зальный периоды жизни), стадии заболевания (1П или IV), наличия или отсутствия гидроторакса, гистологической градации, размера остаточной опухоли после циторедуктивных операций, схем хи-миотерапевтического лечения и других прогностических факторов.

3. Из факторов, характеризующих биологические особенности опухоли, плоидность является более объективным и значимым прогностическим фактором, чем гистологическая градация. Из факторов, характеризующих распространенность процесса, стадия заболевания является более значимой, чем одноили двустороннее поражение яичников, но наибольшую значимость имеет наличие или отсутствие гидроторакса. Также гинекологический статус имеет большую значимость, чем возраст больных.

4. С помощью однофакторного анализа выживаемости по методу Каплан-Мейера установлено, что статистически значимое влияние на 5-летнюю выживаемость больных (р<0,05) имеют 7 факторов: гинекологический статус, остаточная опухоль, возможность проведения циторедуктивной операции, плоидность опухоли, стадия заболевания, наличие или отсутствие гидроторакса, схема XT с применением препаратов платины.

5. Многофакторный пошаговый регрессионный анализ Кокса показал, что наиболее значимыми прогностическими факторами у больных распространенным раком яичников являются: гинекологический статус (Р=0,001), гидроторакс (Р=0,002), плоидность опухоли (Р=0,003) и лечение препаратами платины (Р=0,04).

6. Впервые использован многофакторный дискриминантный анализ с применением канонической линейной дискриминантной функции (КЛДФ), который при оценке 5-летней выживаемости больных позволил разработать решающее правило для разделения групп больных раком яичников с хорошим и плохим прогнозом с точностью 88,5%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Плоидность опухоли является статистически значимым и независимым фактором, связанным с биологическими особенностями опухоли, который необходимо учитывать при определении прогноза течения заболевания и планировании лечения у больных распространенным раком яичников.

2. Метод компьютерной морфоденситометрии может быть использован для определения плоидности опухоли как дополнительный метод к обычному цитологическому исследования мазков, полученных из ас-цитической жидкости при обследовании больных с распространенный раком яичников.

3. Практическое применение разработанного решающего правила для предсказания хорошего или плохого прогноза заболевания, основанного на учете гинекологического статуса больной, наличии или отсутствии гидроторакса, плоидности опухоли и размере остаточной опухоли* позволит по мере накопления материала совершенствовать критерии расчета КЛДФ и точность прогностического метода.