Актуальность темы
Гепатит, А (ГА) сегодня привлекает внимание исследователей во многих странах мира. По данным ВОЗ, ежегодно в мире регистрируется 1,4 млн. случаев заболевания ГА. Экономические затраты на один случай заболевшего ГА ребенка составляет в среднем 1500 долларов США. По мнению Пьера Ван Дама, наступило время «новой схватки со старой болезнью» [191].
Проблема ГА сохраняет крайнюю актуальность для практического здравоохранения России. В настоящее время ГА занимает ведущее место в этиологической структуре вирусных гепатитов у детей в Российской Федерации (РФ), а уровень заболеваемости этой инфекцией в детском возрасте в несколько раз превышает соответствующие показатели в развитых странах [49,56,63,65,69,75,83,85,91]. В подавляющем большинстве случаев ГА протекает в безжелтушной и субклинической формах, что способствует его широкому неконтролируемому распространению. С внедрением современных молекулярно-генетических методов диагностики и изучения вируса гепатита, А (ВГА) открываются новые возможности в изучении этой инфекции.
В Республике Тыва (РТ) у детей сохраняется высокий уровень заболеваемости ГА, превышающий общероссийский показатель. Проспективное изучение эпидемического процесса, определение генотипов ВГА, циркулирующих на территории Республики, имеет важное не только теоретическое, но и практическое значение.
Изучение клинических проявлений ГА у детей не утратило своей актуальности и в настоящее время, так как возможно тяжелое течение заболевания, включая фульминантные формы, развивающиеся у пациентов с неблагоприятным преморбидным фоном. Наслоение ВГА на хронические гепатиты В (ХГВ) и С (ХГС), поражения печени невирусной природы меняет клинику болезни. Имеются возрастные, региональные и другие особенности инфекции [6,18,62,65,66,69.74,85,89,99,113,114,126,158,191].
Несмотря на то, что основные звенья патогенеза ГА хорошо изучены, ряд аспектов остаются не достаточно раскрытыми. В частности, практически не изучена роль лактоферрина (ЛФ) — многофункционального белка семейства трансферринов, которому придается важное значение в системе противоинфекционной защиты. В настоящее время ЛФ рассматривается как перспективный клинический маркер при различной патологии [15,26,35,42,67].
Цель исследования: изучить эпидемический процесс и клиническое течение ГА у детей за период 2001;2010 гг. для совершенствования системы противоэпидемического надзора и клинико-лабораторной диагностики данной инфекции в Республике Тыва.
Задачи исследования:
1. Определить значение ГА в этиологической структуре вирусных гепатитов у детей Республики Тыва.
2. Изучить динамику и характер эпидемического процесса ГА в Республике Тыва за период 2001;2010 гг.
3. Описать молекулярно-генетическую характеристику ВГА, циркулирующего на территории Республики Тыва.
4. Выявить особенности современной клинической картины ГА у детейкоренных жителей Республики Тыва.
5. Определить концентрацию лактоферрина в сыворотке крови больных ГА детей и оценить его диагностическое и прогностическое значение.
Научная новизна.
Впервые изучена эпидемиологическая ситуация по вирусным гепатитам за период с 2001 г. по 2010 г. и их этиологическая структура у детского населения Республики Тыва.
Показано ведущее значение ГА, заболеваемость которым остается выше среднего российского уровня.
Впервые проведено молекулярно-генетическое исследование выделенных в республике изолятов ВГА и проведен их филогенетический анализ. Установлена циркуляция 1А генотипа вируса.
Впервые дана комплексная оценка тендерных и клинико-биохимических показателей ГА у больных детей — коренного населения Республики Тыва в зависимости от формы и тяжести инфекционного процесса.
Впервые проведено изучение лактоферрина в сыворотке крови больных ГА детей. Дана оценка информативности лактоферрина в качестве диагностического и прогностического маркера при ГА. Установлено, что в острый период болезни уровень изучаемого белка снижен в 1,6 раза. Обнаружено, что при легком течении ГА критически низкое содержание лактоферрина регистрируется в 30%, при среднетяжелом — в 42,9% случаев. Показано, что у данной категории пациентов концентрация лактоферрина через 3 месяца не достигает нормы.
Практическая значимость работы.
Анализ эпидемического процесса и клинических проявлений ГА в популяции детского населения Республики Тыва и на территориях республики за длительный период времени позволил выявить пути распространения инфекции, определить изменение клинических проявлений заболевания на современном этапе, прогнозировать сроки очередного повышения заболеваемости, своевременное проведение профилактических мероприятий, в том числе определение территорий и контингента для вакцинации, а также совершенствовать методы клинической диагностики и лечения ГА.
Показанная в работе высокая значимость ГА в Республике Тыва обосновывает необходимость включения вакцинации против этой инфекции в региональный календарь профилактических прививок.
Определение содержания сывороточного лактоферрина в острый и реконвалесцентный период ГА в комплексе с другими критериями позволяет оценить активность воспалительного процесса.
Личный вклад автора в проведенное исследование.
Доля личного участия автора в получении и накоплении научной информации составляет 80%, в обобщении, анализе, интерпретации материалов — 100%.
Основные положения, выносимые на защиту 1. ГА в период 2000;2010 гг. занимал ведущее место в этиологической структуре вирусных гепатитов у детей в Республике Тыва, заболеваемость которым остается выше среднего российского уровня, что создает неблагополучную эпидемиологическую ситуацию в республике и обосновывает необходимость включения вакцинации против ГА в региональный календарь профилактических прививок.
2. В Республике Тыва, по результатам филогенетического анализа изолятов ВГА, имеет место циркуляция вирусов ГА, принадлежащих генотипу 1А.
3. Современными клиническими особенностями ГА являются изменение возрастной структуры и соотношения клинических форм болезни — большая частота встречаемости симптомов преджелтушного периода, укорочение желтушного и преджелтушного периодов.
4. Уровень сывороточного лактоферрина при ГА у детей снижается пропорционально тяжести болезни и отражает степень активности нейтрофилов и выраженность воспалительного процесса в печени.
Внедрение результатов исследования.
Полученные результаты используются в работе инфекционной службы Республики Тыва, Республиканской инфекционной больницы, г. Кызыла. Материалы исследований включены в учебный процесс государственного медицинского колледжа Республики, в лекционный материал для медицинского персонала различных медицинских служб на курсах повышения квалификации, районных инфекционистов, терапевтов, акушеров-гинекологов. Результаты исследования также используются в профилактической работе среди населения Республики Тыва.
Полученные результаты внедрены в учебно-педагогический процесс кафедры микробиологии и вирусологии медицинского факультета ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов».
Полученные результаты используются в практической деятельности отдела вирусных гепатитов ФГБУ «ИПВЭ им. М.П. Чумакова» РАМН.
Апробация работы.
Результаты диссертационной работы были представлены на IV и VIII Российских конгрессах детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики» (Москва, 2005 г., 2008 г.), на III Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2011 г.), на межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы инфекционной патологии у взрослых и детей» (Новокузнецк, 2009 г.), на межрегиональных конференциях по проблемам вирусных гепатитов (Кызыл, 2007 г. и 2011 г.), на юбилейной межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых, посвященной 60-летию работы Новокузнецкого ГИУВа в Кузбассе (Новокузнецк, 2011 г.), на юбилейной межрегиональной научио-практической конференции, посвященной 85-летию Новокузнецкого ГИУВа (Новокузнецк, 2011 г.), на IV Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2012 г.), на межрегиональной научной конференции (Кызыл, Республика Тыва, 2012 г.).
Результаты диссертационного исследования доложены на кафедре инфекционных болезней НГИУВ (Новокузнецк, 2011 г.) и на межлабораторном совете ИПВЭ им. М. П. Чумакова РАМН (Москва, 2012), на кафедре инфекционных болезней ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.
Публикации.
По материалам диссертации опубликовано 12 работ, в том числе 4 статьи в журналах, рецензируемых ВАК Российской Федерации.
Структура и объем диссертации
.
Диссертация изложена на 139 страницах, состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, результатов исследования и обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Данные проиллюстрированы 20 таблицами, 21 рисунком и 2 клиническими наблюдениями. Библиографический указатель включает 199 источников, из которых 105 — зарубежных авторов.
ВЫВОДЫ.
1. Клиническая картина гепатита, А у детей — коренных жителей Республики Тыва в современный период характеризуется некоторыми особенностями: увеличением частоты среднетяжелой формы инфекции (19,3% - в 2000;2007 гг. и 28,6% - в 2008;2010 гг.), преимущественно у пациентов 15−17 лет (р<0,05) — увеличением частоты клинических синдромов (астенический, диспепсический, абдоминальный, катаральный) преджелтушного периода при легкой желтушной форме и среднетяжелой желтушной форме (90% - в 2000;2007 гг. и 93,2% - в 2008;2010 гг.), сокращением продолжительности преджелтушного (в среднем 5,2 дня и 3,75 дня) и желтушного периодов болезни (в среднем 8,2 дня и 5 дней соответственно).
2. Впервые выявлено выраженное снижение уровня лактоферрина в сыворотке крови (более 1,5 раз) в острый период гепатита А. Интенсивность уменьшения концентрации лактоферрина (Ме-194,5 нг/мл) и нормализация его исходно низкого уровня через 6−12 мес. (в среднем 623,78 нг/мл) указывает на выраженную степень тяжести заболевания. Определение уровня концентрации лактоферрина имеет диагностическое и прогностическое значение, что позволяет более полно характеризовать инфекционный процесс, вызванной вирусом гепатита А.
3. Установлено, что в условиях вакцинопрофилактики гепатита, А в регионе с высокой интенсивностью эпидемического процесса у незначительного числа детей может регистрироваться гепатит, А (23/2538- 0,9%). Эти случаи возникают после вакцинации в течение инкубационного периода, что свидетельствует об инфицировании вирусом гепатита, А до начала вакцинации. При этом заболевание протекает преимущественно в легкой форме (84,4%), имеет мягкое течение, что позволяет сократить пребывание ребенка в стационаре средний койко-день в 1,5−2 раза короче, в среднем 24,28 дня — у невакцинированных и 15,2 дня — у вакцинированных детей).
4. В современный период гепатит, А остается доминирующей инфекцией (в структуре острых вирусных гепатитов в Республике Тыва, а заболеваемость этой инфекцией — одной из самых высоких в Российской Федерации в 2010 г., достигая 452,8 случаев на 100 000 населения. Наибольшие показатели заболеваемости наблюдаются у детей до 14 лет (2010 г. — 451,6 на 100 000 детского населения), которые в 5−7 раз превышают таковые у взрослых. Подобные соотношения показателей свидетельствуют о принадлежности Республики Тыва к гиперэндемичным территориям по гепатиту А.
5. Эпидемический процесс гепатита, А в Республике Тыва характеризуется многолетней цикличностью со значительными различиями между максимальными и минимальными показателями (853 на 100 тыс. населения и 71,0 на 100 тыс. населения соответственно), классической осенне-зимней сезонностью, неравномерным пространственным распределением заболеваемости, преобладанием контактно-бытового и водного пути передачи возбудителя.
6. При филогенетическом анализе нуклеотидных последовательностей участка генома УР½А изолятов вируса гепатита А, впервые выделенных от больных в Республике Тыва, установлена их принадлежность к субгенотипу 1А, наиболее часто встречающемуся в Российской Федерации. Изученные изоляты не формировали единый кластер на филогенетическом дереве, что свидетельствует об одновременной циркуляции на территории Республики Тыва нескольких штаммов вируса одного субгенотипа.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
1. Выявленные эпидемиологические особенности острых и хронических вирусных гепатитов в Республике Тыва могут использоваться для планирования противоэпидемических мероприятий. Сохранение высокого уровня заболеваемости гепатитом, А детского населения Республики Тыва обосновывает необходимость включения вакцинации против этой инфекции в региональный календарь плановых профилактических прививок или в Программу дополнительной вакцинации.
2. Установленные клинико-эпидемиологические особенности гепатита, А следует использовать с целью улучшения диагностики и лечения.
3. Определение содержания лактоферрина в сыворотке крови при гепатите, А может быть применено в качестве дополнительного критерия выраженности воспалительного процесса в печени и степени тяжести заболевания.
