Помощь в учёбе, очень быстро...
Работаем вместе до победы

Новые методы восстановления и анализа эволюционных событий при филогенетическом анализе

Диссертация: Новые методы восстановления и анализа эволюционных событий при филогенетическом анализе
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

В настоящее время происходит активное внедрение статистических подходов к анализу филогении и особенностей эволюции генетических макромолекул: методов максимального правдоподобия, Байесовского подхода и других (Felsenstein 1996; Nei 1999; Li & Graur 1999 и др.). Основной проблемой при этом является невозможность получения аналитических решений для реальных наборов данных. Лишь недавно Янгом (Yang… Читать ещё >

Содержание

  • Цель диссертационной работы
  • Научная новизна диссертационной работы
  • Практическая и научная полезность результатов диссертационной работы
  • Структура диссертационной работы
  • На защиту выносятся
  • Благодарности
  • О терминологии
  • Глава 1. Общая схема филогенетического анализа
    • 1. 1. Исходные данные и процедура выравнивания
    • 1. 2. Построение филогенетического дерева
      • 1. 2. 1. Матричные методы
      • 1. 2. 2. Метод объединения соседей
      • 1. 2. 3. Метод, основанный на принципе максимальной экономии
      • 1. 2. 4. Метод, основанный на принципе максимального правдоподобия
      • 1. 2. 5. Метод, основанный на Марковских цепях с Монте Карло симуляциями (МЦМК)
      • 1. 2. 6. Генные и видовые деревья
    • 1. 3. Методы оценки параметров эволюционного процесса при построенном дереве
      • 1. 3. 1. Определение длин ребер филогенетического дерева
      • 1. 3. 2. Неравномерность темпов замен по отдельным позициям
      • 1. 3. 3. Мутационные события в процессе филогенеза
    • 1. 4. Компьютерные инструменты для филогенетического анализа

Новые методы восстановления и анализа эволюционных событий при филогенетическом анализе (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Развернувшееся в последние десятилетия массовое секвенирование последовательностей ДНК, обеспечивающей хранение и передачу наследственных признаков, дает в руки исследователя уникальный материал для исследования структуры, функции и эволюции генетического материала живых организмов.

Задачи исследования последовательностей ДНК и белков обуславливают широкое применение математических методов анализа, как аналитических, так и численных. Компьютер при этом становится одним из важнейших инструментов исследования. Более того, уровень развития компьютерной техники во многом определяет господствующие методы анализа.

Методы сравнения последовательностей с целью установления степени родства и законов их изменения по традиции называют филогенетическим анализом. Гипотеза о преимущественно дивергентной эволюции в явном или скрытом виде присутствует не только в эволюционных исследованиях, но и в любом исследовании, производящем сравнение нуклеотидных или аминокислотных последовательностей с той или иной целью.

Практически все первые шаги по сравнению последовательностей ставили своей целью установление филогении, т. е. построения графа порядка происхождения сравниваемых последовательностей от общего предка. К концу 60-х годов XX века впервые стали доступны в необходимом для анализа количестве последовательности аминокислот, и первой известной попыткой построить филогенетическое дерево на основе анализа этих последовательностей была работа Фитча и Марголиаша по восстановлению филогении некоторых групп млекопитающих на основе анализа цитохрома Ц (Fitch and Margoliash 1967а, 1967b), а также работы Дайхофф (Dayhoff 1965, 1969).

Сравнительная легкость получения результата и ощущение его объективности обеспечили значительную популярность теоретическим молекулярным методам анализа генетических макромолекул (ДНК, РЫК и белков) в среде биологов-эволюционистов.

Именно методами молекулярной филогенетики впервые было установлено наличие третьего крупнейшего таксона живых организмовархебактерий (Woese and Fox 1977). С помощью анализа последовательностей ДНК решены многие спорные вопросы соотношения крупных таксонов в растительном (например, Goremykin et al. 1996; Troitskiy et al. 1991) и животном (например, Field KG et al. 1988) царствах, не говоря уже о бактериях, где молекулярная филогения является практически единственным приемлемым методом выявления филогении (Fox et al. 1980).

В настоящее время выявление филогении является одной из главных, но не единственной задачей филогенетического анализа. Не менее важное место занимает выявление закономерностей в эволюции последовательностей на основе восстановления и анализа характера распределения аминокислотных и нуклеотидных замен как по отдельным участкам дерева, так и по позициям последовательности.

Структура, функция и эволюция генетических макромолекул взаимосвязаны и оказывают значимое влияние друг на друга, и часто исследование характера эволюции тех или иных последовательностей позволяет делать выводы о структуре и/или функции. Верно также и обратное: зная функцию и/или структуру, можно значительно точнее восстановить эволюционную историю (Fitch and Ayala 1964; Zharkikh 1984; Kolchanov 1983). В таком контексте возможны даже попытки предсказания хода эволюции, как это сделано, например, в работах Фитча и Буша для гена гемагтлютинина вируса гриппа (Bush et al. 1999а, 1999bFitch et al. 1991).

Однако, несмотря на успехи современной филогенетики, даже восстановление корректного дерева, не говоря уже об оценках соответствующих ему эволюционных событий, до сих пор остается серьезной проблемой.

Во многом, проблемы лежат в комплексном характере данных. Приведем лишь некоторые причины, затрудняющие корректное восстановление эволюционной истории 1987; 1л & вгаиг 1999): разные участки последовательности подвергаются разному давлению мутационного процесса и разному давлению отбораналичие обратных мутаций (реверсий) и случаев горизонтального (межвидового) переноса генетической информациинеравномерные темпы мутирования вдоль различных ребер филогенетического дереваналичие разных уровней кодирования информации в одной и той же последовательности, эволюционирующих по разным законам (Тп йто V 1999).

Даже выбирая для анализа минимально функционально и структурно нагруженные участки последовательностей, не удается избавиться от всех проблем при построении достоверного дерева. Если же речь идет о восстановлении эволюционной истории гена, то все вышеуказанные проблемы встают с полной силой.

Разные методы в разной степени учитывают вышеуказанные сложности. Однако не только не существует метода, успешно справляющегося со всеми проблемами, для многих из них в настоящее время просто не существует удовлетворительных методов даже при предположении отсутствия остальных проблем.

Методы восстановления эволюционной истории постоянно совершенствовались. При этом сохранялась тенденция перехода от грубых и приблизительных, часто эвристических, методов, не предоставляющих возможности корректной статистической оценки, к математически и статистически корректным методам, но требующим значимо больших затрат компьютерного времени. В настоящий момент сложилась ситуация, когда наиболее корректные методы применимы лишь к относительно небольшим наборам данных, тогда как к более крупным наборам приходится применять устаревшие методы, но обеспечивающие получение результата в приемлемое время.

В настоящее время происходит активное внедрение статистических подходов к анализу филогении и особенностей эволюции генетических макромолекул: методов максимального правдоподобия, Байесовского подхода и других (Felsenstein 1996; Nei 1999; Li & Graur 1999 и др.). Основной проблемой при этом является невозможность получения аналитических решений для реальных наборов данных. Лишь недавно Янгом (Yang 2000) получено аналитическое решение для метода максимального правдоподобия для набора из трех последовательностей, составленных из двухбуквенного алфавита. Из вышесказанного вытекает необходимость численного поиска решений. Однако при этом поставленные задачи часто оказываются на грани вычислительных возможностей современной техники даже для небольших наборов данных.

Общую схему филогенетического анализа, сложившуюся в настоящее время, можно условно разделить на несколько последовательных этапов: сравнение последовательностей и поиск гомологичных участковоптимальное выравнивание последовательностейпостроение эволюционного деревавосстановление и статистический анализ эволюционных событий, реконструируемых для полученного дерева. В зависимости от целей исследования в анализе могут участвовать либо все этапы, либо часть из них. В подавляющем числе работ исследование останавливается на построении филогенетического дерева, в лучшем случае, оценив его достоверность одним из доступных методов, например, бутстрэп-методом. В то же время, именно исследование эволюционных событий представляет наибольший интерес с точки зрения выявления закономерностей эволюции и соотнесения эволюционных процессов со структурой и функцией генов и белков.

К выявляемым на основе анализа набора последовательностей и уже построенного филогенетического дерева эволюционным событиям относятся: типы и характер произошедших заменраспределение замен, делеций и вставок по отдельным участкам филогенетического деревараспределение замен, делеций и вставок по длине последовательностиа также анализ связности произошедших событий.

Имеющиеся в настоящий момент методы восстановления эволюционных событий, за редким исключением, дают смещенные оценки параметров и не позволяют производить оценку достоверности полученных результатов.

Все компоненты филогенетического анализа связаны между собой. Например, для процедуры выравнивания последовательностей, предшествующей построению дерева, как правило, уже необходимо дерево, а для построения дерева необходима информация о характере замен и их распределении по позициям последовательности. Из подобных ситуаций выходят, внося априорные предположения о том или ином событии, внося в дальнейшем коррективы и, при необходимости, производя итерации. В идеальном же случае все параметры филогенетической модели (топология дерева, распределение и характер замен и др.) должны оцениваться совместно, однако возникающие при этом технические сложности не представляются преодолимыми, по крайней мере, в течение ближайшего десятка лет. Именно это и определяет существование вышеописанной последовательной схемы филогенетического анализа.

Таким образом, существует насущная потребность в разработке новых методов филогенетического анализа, уделяющих большее внимание биологическим особенностям эволюции последовательностей, с одной стороны, и основанным на современных математических методах — с другой. В особенности, это касается проблем реконструкции эволюционных событий при уже известной топологии дерева. Учитывая постоянно растущую вычислительную мощность современной техники, вычислительная сложность методов является все менее ограничивающим фактором.

Данная диссертация посвящена четвертому этапу приведенной выше схемы филогенетического анализа — восстановлению и статистическому анализу реконструированных эволюционных событий — и включает в себя описание разработанных автором новых методов восстановления и анализа эволюционных событий для данной топологии дерева, их программной реализации и применения к конкретным биологическим данным.

Цель диссертационной работы.

Целью работы была разработка двух новых методов анализа:

1. Метода достоверной оценки неравномерности темпов замен по позициям вдоль выравненного набора последовательностей при данном филогенетическом дереве;

2. Метода, позволяющего производить достоверное восстановление мутационных событий (мутационных спектров) как в совокупности, для данного набора последовательностей, так и по отдельным позициям последовательностей и участкам заранее известного филогенетического дерева.

Также, целью работы ставилось применение и тестирование разработанных методов на реальных биологических данных.

Научная новизна диссертационной работы.

При разработке метода оценки профиля вариабельности относительных темпов замен впервые в филогенетическом анализе применялись новейшие математические подходы: вэйвлет-разложение и Марковские цепи со случайным выбором параметров.

Разработка новых методов и их применение к реальным биологическим данным стало возможно благодаря комплексному использованию достижений математической теории вероятностей, вычислительной математики, филогенетической теории и использованию современных программных и вычислительных средств.

Разработанные подходы и методы применены к реальным биологическим данным. Разработка методов, их программная реализация и объемные вычисления при применении к реальным данным производились на вычислительных ресурсах Института Цитологии и Генетики Сибирского Отделения Российской Академии Наук, а также Геномного Центра Колумбийского Университета города Нью-Йорк, США. Производилось сравнение с уже существующими методами. Результаты анализа реальных данных сопоставлялись с известными результатами исследований той же тематики.

Практическая и научная полезность результатов диссертационной работы.

Разработанные методы анализа позволяют улучшить качество филогенетических исследований и впервые производить оценки достоверности получаемых результатов при анализе эволюционных событий.

Результаты анализа реальных данных представляют собой более качественные оценки параметров эволюционного процесса для соответствующих генов и белков, а также оценки достоверности результатов, полученных в данной работе и в работах других исследователей, ч то важно при исследовании закономерностей эволюционного процесса.

Анализ генов и белков, ответственных за генетические заболевания человека, позволяет выявить структурную и генетическую предрасположенность отдельных участков гена и/или белка к вредным изменениям, что, в свою очередь, важно для разработки методов профилактики, диагноза и лечения соответствующих заболеваний.

Структура диссертационной работы.

Диссертация состоит из введения, 5-ти глав, заключения, выводов, списка литературы и приложения.

Выводы.

1. Разработан, программно реализован и апробирован новый подход построения и оценки профиля вариабельности относительных темпов замен на основе Фурьеи вэйвлет-разложений и Марковских цепей со случайным выбором параметров.

2. Выполнены оценки профиля вариабельности относительных темпов замен для иммуноглобулинов человека и алкогольдегидрогеназы дрозофиллид. Проведенное исследование позволяет достоверно уточнить детали эволюции данных генов.

3. Разработан новый метод восстановления мутационных спектров, позволяющий оценивать достоверность полученных результатов. Метод реализован в виде пакета прикладных программ.

4. Восстановлены и проанализированы мутационные спектры для генов Р53, цитохрома Р450 и генов прионов. Анализ генов Р53 и прионовых генов показал наличие структурной пердрасположенности к вредным мутациям и конформационной неустойчивости. Анализ мутационных спектров суперсемейства генов цитохрома Р450 показал достоверные различия в характере мутационного процесса внутри данного суперсемейства.

Апробация работы.

Основные положения и результаты работы докладывались и обсуждались на семинарах и конференциях:

1. Доклад и стендовое сообщение на симпозиуме «Геномное разноообразие и эволюция» в рамках годовой встречи Американской Генетической Ассоциации 1999 года, Стэйт Колледж, Пенсильвания, США. (Symposium on «Genome diversity and evolution» in conjuction with the 1999 Annual Meeting of of the American Genetic Association, Pennsylvania State University, State College, Pennsylvania, USA).

2. Доклад и стендовое сообщение на третьем конгрессе по прикладной и индустриальной математике INPRIM-1998, Новосибирск 1998.

3. Доклад и стендовое сообщение на международной конференции «Современные концепции эволюционной генетики», Новосибирск, 1997.

4. Стендовое сообщение на международной конференции «Интеллектуальные системы в молекулярной биологии» (International Conference «Intelligent Systems for Molecular Biology'96». Washington University. St.Louis. Missouri. USA. 1996).

5. Доклад на 5-й конференции по программе «Геном человека-96», Черноголовка, 1996.

6. Доклад и стендовое сообщение на конгрессе по прикладной и индустриальной математике INPRIM-1996, Новосибирск 1996.

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ:

1. Morozov Р, Sitnikova Т, Churchill G, Ayala FJ, Rzhetsky AA New method for characterizing replacement rate variation in molecular sequences. Application of the Fourier and wavelet models to Drosophila and mammalian proteins.// Genetics 2000 Jan-154(l):381−95.

2. Матушкин Ю. Г., Морозова И. Н, Морозов П. С. Теоретический анализ мутационных спектров суперсемейства цитохромов Р450 // Мол. Биол. 1999 Т. 33 № 4 С. 696−9.

3. Матушкин Ю. Г., Морозова И. Н, Морозов Г1.С. Особенности эволюции цитохромов Р450 // Биофизика 1999 Т. 44 № 4 С. 624 627.

4. И. Б. Кузнецов, П. С. Морозов, Ю. Г. Матушкин Сохранение альфа-спиралей в прионовых белках // Генетика, 1998 Т.34 № 2, С. 183 189.

5. Ю. Г. Матушкин, П. С. Морозов, И. Н. Морозова. Особенности эволюции цитохромов Р450. // в сборнике «Тезисы третьего конгресса по прикладной и индустриальной математике (INPRIM -98)», Новосибирск, 1998, С. 119−120.

6. П. С. Морозов. Пакет программ AMS: метод восстановления спектра мутационных замен в процессе эволюции гена. // в сборнике «Тезисы третьего конгресса по прикладной и индустриальной математике (INPRIM — 98)», Новосибирск, 1998, С. 120−121.

7. Kuznetsov IB, Morozov PS, Matushkin YG Prion proteins: evolution and preservation of secondary structure. FEBS Lett 1997 Aug 4−412(3):429−32.

8. Кузнецов И. Б., Морозов П. С. Матушкин Ю.Г., Сохранение ос-спиралей в ходе эволюции прионовых белков. // в сборнике «Тезисы международной конференции «Современные концепции эволюционной генетики», Новосибирск, 1997.

9. Morozov P. S., Matushkin Yu.G. // International Conference «Intelligent Systems for Molecular Biology'96». Thesises. Washington University. St.Louis. Missouri. USA. 1996. P. 137.

10.Родин С.H., Матушкин Ю. Г., Морозов П. С., Кузнецов И. Б., Разработка теории и методов филогенетического анализа человеческого генома.// Тезисы 5-й конференции программы «Геном человека -96», Черноголовка, 1996, С. 104−105.

11.Матушкин Ю. Г., Морозов П. С., Кузнецов И. Б., Анализ мутационных спектров человеческих генов Р53, FIX и РгР.// Тезисы конгресса по прикладной математике. Новосибирск 1996, С. 201.

Показать весь текст

Список литературы

  1. JI.H., Семендяев К. А. Справочник по математике. Наука, Москва, 1986.
  2. B.JI. Аппроксимация функций нескольких переменных с ограниченной смешанной производной посредством вейвлетов.// Препринт ИМ НАНБ, 1997, № 1/529.
  3. И.Б., Морозов П. С., Матушкин Ю. Г., Сохранение альфа-спиралей в прионовых белках //Генетика, 1998, Т.34 № 2 С.183−189.
  4. И.Б., Морозов П. С., Матушкин Ю. Г., Сохранение а-спиралей в ходе эволюции прионовых белков. // в сборнике Тезисы международной конференции «Современные концепции эволюционной генетики», Новосибирск, 1997.
  5. В.Н., Певный А. Б., Третьяков A.A., Быстрое вейвлетное преобразование дискретных периодических сигналов и изображений // Проблемы передачи инф., 1998, Т.34. Вып. 2. С.77−85.
  6. Ю.Г., Морозов П. С., Кузнецов И. Б., Анализ мутационных спектров человеческих генов Р53, FIX и РгР.// в сборнике «Тезисы конгресса по прикладной математике», Новосибирск 1996, С. 201.
  7. Ю.Г., Морозов П. С., Морозова H.H. Особенности эволюции цитохромов Р450. // в сборнике «Тезисы третьего конгресса по прикладной и индустриальной математике (INPRIM 98)», Новосибирск, 1998. С. 119−120.
  8. Ю.Г., Морозова И.Н, Морозов П. С. Особенности эволюции цитохромов Р450 // Биофизика, 1999, Т.44 № 4 С. 624−627.
  9. Ю.Г., Морозова И.Н, Морозов П. С. Теоретический анализ мутационных спектров суперсемейства цитохромов Р450 // Мол. Биол., 1999, Т. 33 № 4 С. 696−699.
  10. Ю.Морозов П. С. Пакет программ AMS: метод восстановления спектра мутационных замен в процессе эволюции гена. // в сборнике «Тезисы третьего конгресса по прикладной и индустриальной математике (INPRIM 98)», Новосибирск, 1998, С. 120−121.
  11. П.Новиков И. Я., Стечкин С. Б. Основы теории всплесков // Успехи математических наук, 1998, Т.53. № 6(324) С. 53−128.
  12. А.П. Введение в теорию базисов всплесков. СПб.: Изд-во СПбГТУ, 1999.
  13. В.И., Киселев О. П., Молекулярные основы прионовых заболеваний // Вестник российской Академии медицинских наук, 1998, Т.10 С.45−55.
  14. В.А., Жарких A.A., Колчанов H.A., Родин С. Н., Соловьев В., Шамин В., Проблемы теории молекулярной эволюции. Наука, Новосибирск, 1985.
  15. С.Н. Идея коэволюции. Наука, Новосибирск, 1991.
  16. С.Н., Матушкин Ю. Г., Морозов П. С., Кузнецов И. Б. Разработка теории иметодов филогенетического анализа человеческого генома.// Тезисы 5-й конференции программы «Геном человека -96″, Черноголовка, 1996, С. 104−105.
  17. B.C., Жаворонков A.A. Прионовые болезни и амилоидозисы мозга. //Архив патологии, 1999, Т.61 № 2 С.50−55.
  18. Тер-Аванесян М.Д., Кушниров В. В., Прионы: инфекционныебелки с генетическими свойствами. //Биохимия, 1999, Т.64 № 12 С.1382−1390.
  19. Тер-Аванесян М.Д., Шитикова И. Е., Завалишин И. А., Смирнов В. Н. Феномен прионов в медицине и биологии. // Российский физиологический журнал им. Сеченова, 1999, Т.85 № 7 С.984−996.
  20. Adachi J., and Hasegawa M. Improved dating of the human/chimpanzee separation in the mitochondrial DNA tree: heterogeneity among amino acid sites. // J. Mol. Evol. 1995. V.40: 622−628.
  21. Akaike H., A new look at the statistical model identification. IEEE Trans. Autom. Contr. 1974. AC-19: 761−723.
  22. Altaiski M., Mornev O., Polozov R. Wavelet analysis of DNA sequences. // Genet Anal. 1996. V. 12 № 5−6 pp. 165−168.
  23. Arai N., Nomura D., Yokota K, Wolf D., Brill E., Shohat O., Rotter V Immunologically distinct p53 molecules generated by alternative splicing // Mol Cell Biol 1986. V.6 № 9 pp.3232−3239.
  24. Arneodo A., Aubenton-Carafa Y.D., Audit B., Bacry E., Muzy J.F. Thermes C., What we can learn with wavelets about DNA sequences // Physica A 1998. V.249 pp.439−448.
  25. Ayala F. J., Campbell C. D. and R. K. Selander Molecular population genetics of the alcohol dehydrogenase locus in the Hawaiian drosophilid D. mimica. // Mol. Biol. Evol. 1996. V.13 pp.1363−1367.
  26. Bohr V.A. Gene specific DNA repair. // Carcinogenesis (Lond.). 1991. V. J2 pp.1983−1992.
  27. Bohr V.A., Phillips D.H., Hanawalt P.C. Heterogeneous DNA damage and repair in the mammalian genome. // Cancer Res. 1987. V.47 pp.6426−6436.
  28. Bush R.M., Bender C.A., Subbarao K., Cox N.J., Fitch W.M. Predicting the evolution of human influenza A. // Science. 1999. V.286 № 5446 pp.9 211 925.
  29. Bush R.M., Fitch W.M., Bender C.A., Cox N.J. Positive selection on the H3 hemagglutinin gene of human influenza virus A. //Mol Biol Evol. 1999. V.16 № 11 pp.1457−1465.
  30. Carlson A.D., Obeid J.S., Kanellopoulou N., Wilson R.C., New M.I. Congenital adrenal hyperplasia: update on prenatal diagnosis and treatment. // J Steroid Biochem Mol Biol. 1999. V.69 № 1−6 pp. 19−29.
  31. Chetkowski R.J., DeFazio J., Shamonki I., Judd H.L., Chang R.J. The incidence of late-onset congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylasedeficiency among hirsute women. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1984. V.58 pp.595−598.
  32. Chou P.Y., Fasman G.D. Empirical predictions of protein conformation.// Annu. Rev. Biochem. 1978. V.47 pp.251−276.
  33. Chrousos G.P., Loriaux L., Mann D.L., Cutler G.B., Jr. Late-onset 21-hydroxylase deficiency mimicking idiopathic hirsutism or polycystic ovarian disease. // Ann.Int.Med. 1982. V.96 pp.143−148.
  34. Cohen F.E., Pan K.-M., Huang Z., Baldwin M., Fletterick R.J., Prusiner S.B., Structural clues to prion replication.// Science. 1994. V.264 pp.530−531.
  35. Coon M.J., Ding X., Pernecky S.J., Vaz A.D.N. Cytochrome P450: progress and predictions.// FASEB J. 1992. V.6 pp.669−673.
  36. I., 1988 Wavelets S.I.A.M., Philadephia.
  37. Dayhoff M.O., Atlas of protein sequence and structure, V.5, suppl.3, Nat.Biomed.Res.Found., Washington, 1978.
  38. Dayhoff M.O. Computer analysis of protein evolution.// Sci.Am. 1969. V.221 № 1 pp. 86−95.
  39. Dayhoff M.O. Computer aids to protein sequence determination.// J.Theor. Biol. 1965. V.8№ 1 pp.97−112.
  40. Dayhoff, M.O., R. M. Schwartz, and B. C. Orcutt, A model of evolutionary change in proteins. In Atlas of Protein Sequence and Structure, M.O. Dayhoff, ed. (Washington, D.C.: National Biomedical Research Foundation), 1978, pp.345−352.
  41. Degtyarenko K.N., Archakov A.I. Molecular evolution of P450 superfamily and P450-containing monooxygenase systems. // FEBS Lett. 1993. V.332 pp.1−8.
  42. DeLeo A.B., Jay G., Appella E., Dubois G.C., Law L.W., Old L.J. Detection of a transformation-related antigen in chemically induced sarcomas and other transformed cells of the mouse. II Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1979. V.76 № 5 pp.2420−2424.
  43. Donohoue P.A., Van Dop C., McLean R.H., White P.C., Jospe N., Migeon C.J. Exon 7 Ncol restriction site within CYP21B (steroid 21-hydroxylase) is a normal polymorphism. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1986. V. 62. P. 9 951 002.
  44. Dorit R.L., and Ayala F.J. ADH evolution and the phylogenetic footprint. // J. Mol. Evol. 1995. V.40 pp.658−662.
  45. Eck, Dayhoff M.O. In Atlas of Protein Sequence and Structure, M.O. Dayhoff, ed. (Washington, D.C.: National Biomedical Research Foundation). 1966.
  46. Edwards A.W.F. Likelihood. Cambridge University Press, Cambridge UK, 1972.
  47. Felsenstein J. Inferring phylogenies from protein sequences by parsimony, distance, and likelihood methods. // Methods Enzymol. 1996. V.266 pp.418 427.
  48. Felsenstein J. and. Churchill G. A A hidden Markov model approach to variation among sites in rate of evolution. // Mol. Biol. Evol. 1996. V.13 pp.93−104.
  49. Felsenstein J. Evolutionary trees from DNA sequences: a maximum likelihood approach. // J. Mol. Evol. 1981. V. l7 pp.368−376.
  50. Felsenstein J. PHYLIP: Phylogenetic Inference Package. University of Washington, Seattle, WA. 1993.
  51. Felsenstein J., Confidence limits on phylogenies: an approach using the bootstrap.// Evolution. 1985. V.39 pp.783−791.
  52. Field K.G., Olsen G.J., Lane D.J., Giovannoni S.J., Ghiselin M.T., Raff E.C., Pace N.R., RaffR.A. Molecular phylogeny of the animal kingdom. // Science. 1988. V.239 № 4841 Ptl pp.748−753.
  53. Fischer M., Rulicke T., Raeber A., Sailer A., Moser M., Oesch B., Brandner S., Aguzzi A., Weissmann C. Prion protein (PrP) with amino-proximal deletions restoring susceptibility of PrP knockout mice to scrapie.// EMBO J. 1996. V.15 pp.1255−1264.
  54. Fischer J. A. and Maniatis T. Structure and transcription of the Drosophila mulleri alcohol dehydrogenase genes. // Nucl. Acids Res. 1985. V.13 pp.6899−6917.
  55. Fitch W.M. Rate of change of concomitantly variable codons. // J.Mol.Evol. 1971. V. l pp.84−96.
  56. Fitch W.M., Leiter J.M., Li X.Q. Palese P Positive Darwinian evolution in human influenza A viruses. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991. V.88 № 10 pp.4270−4274.
  57. Fitch W.M. and Ayala F.J. Molecular clocks are not as bad as you think. // Soc Gen Physiol Ser. 1994. V.49 pp.3−12.
  58. Fitch W.M. and Margoliash E. A method for estimating the number of invariant amino acid coding positions in a gene, using cytochrome c as a model case. // Bioch. Gen. 1967. V. l pp.65−71.
  59. Fitch W.M. and Markowitz E. An improved method for determining codon variability in a gene and its application to the rate of fixations of mutations in evolution. // Bioch. Gen. 1970. V.4 pp.579−593.
  60. Frishman D., Argos P. Incorporation of long-distance interactions into a secondary structure prediction algorithm.// Protein Engineering. 1996. V.9. pp.133−142.
  61. Gamier J., Osguthorpe D.J., B. Robson Analysis of the accuracy and implications of simple methods for predicting the secondary structure of globular proteins.//J.Mol.Biol. 1978. V.120 pp.97−120.
  62. Golding B, Felsenstein J. A maximum likelihood approach to the detection of selection from a phylogeny.//J Mol Evol. 1990. Y.31 № 6 pp.511−523.
  63. Golding G. B. Estimates of DNA and protein sequence divergence: an examination of some assumptions. // Mol. Biol. Evol. 1983. V. l pp. 125−142.
  64. Goldman N., Statistical tests of models of DNA substitution. // J. Mol. Evol. 1993. V.36pp.l82−198.
  65. Goldman N., Yang Z. A codon-based model of nucleotide substitution for protein-coding DNA sequences. // Mol. Biol. Evol. 1994. V. ll № 5 pp.725 736.
  66. Gonzalez F.J. Human cytochromes P450: problems and prospects. // Trends Pharmacol. Sci. 1992. V.13 pp.346−352.
  67. Gonzalez F.J., Nebert D.W. Evolution of the P450 gene superfamily: animal-plant 'warfare1, molecular drive and human genetic differences in drug oxidation. // Trends Genet. 1990. V.6 pp.182−186.
  68. Goodman M., Macromolecular sequences in systematic and evolutionary biology., L.:Plenum Press, New York, 1982.
  69. Goodman M., Decoding the pattern of' protein evolution. // Prog.Byophys.Mol.Biol. 1981. V.38 pp.105−164.
  70. Green P.J. Reversible jump Markov chain Monte Carlo computation and Bayesian model determination. // Biometrika. 1995. V.82 pp.711−732.
  71. Greenblatt et al., Mutations in the p53 tumor suppressor gene: clues to cancer etiology and molecular pathogenesis. // Cancer Res. 1994. V.54 pp.48 554 878.
  72. Guengerich F.P. Reactions and significance of cytochrome P-450 enzymes. // J. Biol. Chem. 1991. V.266 pp. 10 019−10 022.
  73. Han K.A., Kulesz-Martin M.F. Alternatively spliced p53 RNA in transformed and normal cells of different tissue types. // Nucleic Acids Res. 1992. Y.20 pp.1979−1981.
  74. Hasemann C.A., Kurumbail R.G., Boddupalli S.S., Peterson J.A., Deisenhofer J. Structure and function of cytochromes P450: a comparative analysis of three crystal structures. // Structure. 1995. V.3 pp.41−62.
  75. Helmberg A., Tusie-Luna M.T., Tabarelli M., Kofler R., White P.C. R339H and P453S: CYP21 mutations associated with nonclassic steroid 21-hydroxylase deficiency that are not apparent gene conversions.// Mol. Endocrinol. 1992.Y.6 pp.1318−1322.
  76. Higashi Y., Yoshioka H., Yamane M., Gotoh O., Fujii-Kuriyama Y. Complete nucleotide sequence of two steroid 21-hydroxylase genes tandemly arranged in human chromosome: a pseudogene and a genuine gene. // Proc. Natl. Sci. USA 1986. V.83 pp.2841−2845.
  77. Hirakawa H, Muta S, Kuhara S, et al. The hydrophobic cores of proteins predicted by wavelet analysis. //Bioinformatics. 1999. V.15 № 2 pp.141−148.
  78. Hsiao K., Baker H.F., Crow T.J., Poulter M., Owen F» Terwilliger J.D., Westaway D., Ott J., Prusiner S.B., Linkage of a prion protein missense variant to Gerstmann-Straussler syndrome.// Nature. 1989. V.338 pp.342−345.
  79. Hsiao K.K., Cass C., Schellenberg G.D., Bird T., Devme-Gage E., Wisniewski H., Prusiner S.B. A prion protein variant in a family with the telencephalic form of Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome.// Neurology. 1991. V.41 pp.681−684.
  80. Huang Z, Gabriel J.M., Baldwin M.A., Fletterick R.J., Prusiner S.B., Cohen F.E., Proposed three-dimensional structure for the cellular prion protein.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. V.91 pp.7139−7143.
  81. Jenkins J.R., Rudge K., Chumakov P., Currie G.A. The cellular oncogene p53 can be activated by mutagenesis. // Nature. 1985. V.317 № 6040 pp.816−818.
  82. Jin L. and Nei M. Limitations of the evolutionary parsimony method of phylogenetic analysis. // Mol. Biol. Evol. 1990. V.7 pp.82−102.
  83. Jones D.T., Taylor W.R. and Thornton J.M. The rapid generation of mutation data matrices from protein sequences, // Comp. Appl. Biosc. 1992 V.8 pp.275−282.
  84. Kelly C. and Churchill G.A. Biases in amino acid replacement matrices and alignment scores due to rate heterogeneity. // J. Comput. Biol. 1996. V.3 pp.307−318.
  85. Kelly C. and Rice J. Modeling nucleotide evolution: a heterogeneous rate analysis. // Math. Biosci. 1996. V. l33 pp.85−109.
  86. Kendall M.G. The advanced theory of statistics. Third edition. Hafner, New York, 1956.
  87. Kneller D.G., Cohen F.E.and Langridge R. Improvements in Protein Secondary Structure Prediction by an Enhanced Neural Network. // J. Mol. Biol. 1990. V.214pp.l71−182.
  88. Kolchanov N.A., Soloviov V.V., Zharkikh A.A. The effects of mutations, deletions and insertions of single amino acids on the three-dimensional structure of globins.// FEBS Lett. 1983. V.161 № 1 pp.65−70.
  89. Krone N., Braun A., Roscher A.A., Schwarz H.P. A novel frameshift mutation (141delT) in exon 1 of the 21-hydroxylase gene (CYP21) in a patient with the salt wasting form of congenital adrenal hyperplasia. // Hum.Mutat. 1999. V.14 № 1 pp.90−91.
  90. Kuhner M.K., and Felsenstein J. A simulation comparison of phylogeny algorithms under equal and unequal evolutionary rates. // Mol. Biol. Evol. 1994. V. ll pp.459−468.
  91. Kumar S., Tamura K. and Nei M. MEGA: Molecular Evolutionary Genetics analysis. The Pennsylvania State University, University Park PA, 1993.
  92. Kuttenn F., Couillin P., Girard F., Billaud L., Vincens M., Boucekkine C., Thalabard J.-C., Maudelonde T., Spritzer P., Mowszowicz I., Boue A., Mauvais-Jarvis P. Late-onset adrenal hyperplasia in hirsutism. // N. Engl. J. Med. 1985. V.313 pp.224−231.
  93. Kuznetsov I.B., Morozov P. S. GEOMETRY: a software package for nucleotide sequence analysis using statistical geometry in sequence space. // CABIOS. 1996. V.12 № 4 pp.297−301.
  94. Kuznetsov I.B., Morozov P. S. Matushkin Y.G. Prion proteins: evolution and preservation of secondary structure. // FEBS Lett. 1997. V.412 № 3 pp.429−432
  95. Labuda D., Striker G. Sequence conservation in Alu evolution. // NAR. 1989. V.17 pp.2477−2491.
  96. Lake J.A. Optimally recovering rate variation information from genomes and sequences: pattern filtering. // Mol. Biol. Evol. 1998. V.15 pp.1224−1231.
  97. Lake J.A. A rate-independent technique for analysis of nucleic acid sequences: evolutionary parsimony. // Mol.Biol.Evol. 1987. V.4 № 2 pp. 167 191.
  98. Lee H.H., Chao H.T., Lee Y.J., Shu S.G., Chao M.C., Kuo J.M., Chung B.C. Identification of four novel mutations in the CYP21 gene in congenital adrenal hyperplasia in the Chinese. // Hum.Genet. 1998. V.103 № 3 pp.304 310.
  99. Li W.-H., C.-I. Wu and C.-C. Luo, A new method for estimating synonymous and nonsynonymous rates of nucleotide substitutions considering the relative likelihood of nucleotide and codon changes.// Mol.Biol.Evol. 1985. V.2 pp. 150−174.
  100. Li WH, D. Graur. The fundamentals of molecular evolution, second edition, New York, 1999.
  101. Maddison W.P., Maddison D.R. MacClade: Analysis of Phylogeny and Character Evolution. Sunderland, Sinauer MA, 1992.
  102. Mau, W., Newton M.A. and Larget B. Bayesian phylogenetic inference via Markov chain Monte Carlo methods. Department of Statistics, University of Wisconsin-Madison, Technical Report #961, 1996.
  103. Miller W.L., Morel Y. The molecular genetics of 21-hydroxylase deficiency. // Annu. Rev. Genet. 1989. V.23 pp.371−393.
  104. B.G. & Rodin S.N., Graph and genes, Berlin- Heidelberg- New-York-Tokyo- Springer-Verlag, 1984.
  105. Miyata T., Miyazawa S., Yasunaga T. Two types of amino acid substitutions in protein evolution.// J. Mol. Evol. 1979. V.12 pp.219−236.
  106. P. S., Matushkin Yu.G. // International Conference «Intelligent Systems for Molecular Biology'96». Thesises. Washington University. St.Louis. Missouri. USA. 1996. p. 137.
  107. Nebert D.W., Gonzalez F.J. P450 genes: structure, evolution, and regulation. // Annu. Rev. Biochem. 1987. V.56 pp.945−993.
  108. Negishi M., Iwasaki M., Juvonen R.O., Sueyoshi T., Darden T.A., Pedersen L.G. Structural flexibility and functional versatility of cytochrome P450 and rapid evolution. // Mutat. Res. 1996. V.350 pp.43−50.
  109. Nei M. Molecular Evolutionary Genetics. Columbia Univ. Press., New York, 1987.
  110. Nei M. Phylogenetic analysis in molecular evolutionary genetics. // Annu. Rev. Genetics. 1996. V.30 pp.371−403.
  111. Nelson D.R. Cytochrome P450 and the individuality of species. // Arch. Biochem. Biophys. 1999. V.369 № 1 pp. 1−10.
  112. Nguyen J., Baldwin M.A., Cohen F.E., Prusiner S.B. Prion protein peptides induce alpha-helix to beta-sheet conformational transitions.// Biochemistry. 1995. V.34 pp.4186−4192.
  113. Nunez B.S., Lobato M.N., White P.C., Meseguer A. Functional analysis of four CYP21 mutations from spanish patients with congenital adrenal hyperplasia. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999. V.262 № 3 pp.635 637.
  114. Ohlsson G., Muller J., Schwartz M. Genetic diagnosis of 21-hydroxylase deficiency: DGGE-based mutation scanning of CYP21. // Hum. Mutat. 1999. V.13 № 5 pp.385−389.
  115. Ohta T. Amino acid substitution at the ADH locus in Drosophila is facilitated by small population size. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993. V.90 pp.4548−4551.
  116. Press W.H., Teukolsky S.A., Vetterling W.T., Flannery B.P. Numerical Recipes in C. Cambridge University Press, New York, 1992.
  117. Prusiner S.B. Molecular biology of prion diseases.// Science. 1991. V.252 pp.1515−1522.
  118. Prusiner S.B. Prions. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. V.95 № 23 pp.13 363−13 383.
  119. Rothberg P.G., Baker D.W., Bradley J.F. Simultaneous detection of five mutations in the steroid 21-hydroxylase gene using nested allele-specific amplification. // Genet. Test. 1998. V.2 № 4 pp.343−346.
  120. Ruggeri et al., Benzoa. pyrene-induced murine skin tumors exhibit frequent and characteristic G to T mutations in the p53 gene.// Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1993. V.90 pp.1013−1017.
  121. Russo C.A.M., Takezaki N. and Nei M. Molecular phylogeny and divergence times of drosophilid species. // Mol. Biol. Evol. 1995. V.12 pp.391−404.
  122. Safar J., Roller P.P., Gajdusek D.C., Gibbs C.J. Jr. Conformational transitions, dissociation, and unfolding of scrapie amyloid (prion) protein.// Biol. Chem. 1993. V.268 pp.20 276−20 284.
  123. Saitou N., Nei M. The neighbor-joining method: a new method for reconstructing phylogenetic trees. // Mol. Biol. Evol. 1987. V.4 pp.406−425.
  124. Schable K.F. and Zachau H.G. The variable genes of the human immunoglobulin locus. // Biol. Chem. Hoppe-Seyler. 1993. V.374 pp. 1001−1022.
  125. Schwarz G. Immunological time scale for hominid evolution., Estimating the dimension of a model. // Ann. Stat. 1978. V.6 pp.461−464.
  126. Sneath P.H.A., Sokal Robert R. Numerical Taxonomy. The principles and practice of numerical classification. (W.H. Freeman and Co), San Francisco, 1973.
  127. Soussi T, Caron de Fromentel C, May P., Structural aspects of the p53 protein in relation to gene evolution. // Oncogene. 1990. V.5 pp.945−952.
  128. Speer M.C., Goldgaber D., Goldfarb L.G., Roses A.D., Pericak-Vance M.A., Support of linkage of Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome to theprion protein gene on chromosome 20pl2-pter.// Genomics. 1991. V.9 pp.366−368.
  129. Studier J., Keppler K.J. A Note on the Neighbor-Joining Algorithm of Saitou and Nei. // Mol. Biol. Evol. 1988. V.5 № 6 pp.729−731.
  130. Sullivan D.T., Atkinson P.W. and Starmer W.T. Molecular evolution of the alcohol dehydrogenase genes in the genus Drosophila, pp. 107−148 in: Evolutionary Biology, edited my Hecht, M. K., B. Wallace, and R. J. Macintyre. Plenum Press, New York, 1990.
  131. Swofford D.L. PAUP: Phylogenetic Analysis Using Parsimony. In Illinois Natural History Survey, Champaign IL, 1993.
  132. Swofford D.L., Olsen G.J., Waddell P.J., Hillis D.M. Phylogenetic inference. In: Molecular Systematics, second edition, ed. by Hillis D.M., Moritz C., Mable B.K., Sinauer Associates, Sunderland, 1996, pp. 407−514.
  133. Takahata N. Overdispersed molecular clock at the major histocompatibility complex loci. // Proc. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 1991. V.243 pp.13−18.
  134. Takezaki N., Rzhetsky A. and Nei M. Phylogenetic test of the molecular clock and linearized trees. // Mol. Biol. Evol. 1995. V.12 pp.823 833.
  135. Tamura K. and Nei M. Estimation of the number of nucleotide substitutions in the control region of mitochondrial DNA in humans and chimpanzees. // Mol. Biol. Evol. 1993. V. 10 pp.512−526.
  136. Tateno Y., Takezaki N. and Nei M. Relative efficiencies of the maximum-likelihood, neighbor-joining, and maximum-parsimony methodswhen substitution rate varies with site. // Mol. Biol. Evol. 1994. V. l 1 pp.261−277.
  137. Taylor F.J., Coates D. The code within the codons. // Biosystems. 1989. 22 № 3 pp. 177−87.
  138. Tomlinson I.M., Williams S.C., Ignatovich O., Corbett S.J. and G. Winter V BASE Sequence Directory. MRC Centre for Protein Engineering, Cambridge, UK 1996.
  139. Trifonov E.N. Elucidating sequence codes: three codes for evolution. // Ann. NY Acad. Sci. 1999. V.870 pp.330−338.
  140. Troitsky A.V., Melekhovets Yu.F., Rakhimova G.M., Bobrova V.K., Valiejo-Roman K.M., Antonov A.S. Angiosperm origin and early stages of seed plant evolution deduced from rRNA sequence comparisons. // J. Mol. Evol. 1991. V.32 № 3 pp.253−261.
  141. Tusie-Luna M.T., White P.C. Gene conversions and unequal crossovers between CYP21 (steroid 21-hydroxylase gene) and CYP21P involve different mechanisms. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. V.92 № 23 pp. 1 079 610 800.
  142. Waggoner D.J., Drisaldi B., Bartnikas T.B., Casareno R.L., Prohaska J.R., Gitlin J.D., Harris D.A. Brain Copper Content and Cuproenzyme Activity Do Not Vary with Prion Protein Expression Level. // J. Biol. Chem. 2000. V.275 № 11 pp.7455−7458.
  143. Wakeley J. Substitution rate variation among sites and the estimation of transition bias. // Mol. Biol. Evol. 1994. V. l 1 pp.436−442.
  144. Wang X., Ohnishi T. p53-dependent signal transduction induced by stress. // J. Radiat. Res. (Tokyo). 1997. V.38 № 3 pp.179−194.
  145. Wedell A. Molecular approaches for the diagnosis of 21-hydroxylase deficiency and congenital adrenal hyperplasia. // Clin. Lab. Med. 1996. V. l6 № 1 pp.125−137.
  146. Westaway D., Goodman P.A., Mirenda C.A., McKinley M.P., Carlson G.A., Prusiner S.B. Distinct prion proteins in short and long scrapie incubation period mice.// Cell. 1987. V.51 pp.651−662.
  147. White P.C. Genetic diseases of steroid metabolism. // Vitam. Horm. (New York). 1994. V.49 pp.131−195.
  148. White P.C., New M.I., Dupont B. Congenital adrenal hyperplasia. (1). // N. Eng. J. Med. 1987. V.316 pp.1519−1524.
  149. White P.C., New M.I., Dupont B. Structure of human steroid 21-hydroxylase genes. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1986. V.83 pp.5111−5115.
  150. White P.C., Tusie-Luna M.T., New M.I., Speiser P.W. Mutations in steroid 21-hydroxylase (CYP21). // Hum. Mutat. 1994. V.3 pp.373−378.
  151. White P.C., Vitek A., Dupont B., New M.I. Characterization of frequent deletions causing steroid 21-hydroxylase deficiency. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1988. V.85. pp.4436−4440.
  152. Williams, S.C., Frippiat J.-P., Tomlinson I.M., Ignatovich O., Lefranc M.-P. and Winter G., Sequence and evolution of the human germline V repertoire. // J. Mol. Biol. 1996. Y.264 pp.220−232.
  153. Woese C.R., Fox G.E. Phylogenetic structure of the prokaryotic domain: the primary kingdoms. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1977. V.74 № 11 pp.5088−5090.
  154. Yang Z. Maximum likelihood estimation of phylogeny from DNA sequences when substitution rates differ over sites. // Mol. Biol. Evol. 1993. V.10 pp.1396−1401.
  155. Yang Z. Maximum likelihood phylogenetie estimation from DNA sequences with variable rates over sites: approximate methods. // J. Mol. Evol. 1994. V.39 pp.306−314.
  156. Yang Z., Kumar S., Nei M. A new method of inference of ancestral nucleotide and amino acid sequences. // Genetics. 1995. V.141 № 4 pp.1641−1650.
  157. Yang Z. A space-time process model for the evolution of DNA sequences. //Genetics. 1995. V.139 pp.993−1005.
  158. Yang Z. Among-site rate variation and its impact on phylogenetie analyses. // Trends Ecol. Evol. 1996a. V. l 1 pp.367−372.
  159. Yang Z. Maximum likelihood models for combined analyses of multiple sequence data. // J. Mol. Evol. 1996b. V.42 pp.587−596.
  160. Yang Z. Phylogenetie Analysis by Maximum Likelihood (PAML). Version 1.4. University College London. 1998.
  161. Yang Z. Likelihood ratio tests for detecting positive selection and application to primate lysozyme evolution. // Mol. Biol. Evol. 1998. V. l5 № 5 pp.568−73.
  162. Yang Z. Complexity of the simplest phylogenetie estimation problem. // Proc. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 2000. V.267 № 1439 pp.109−116.
  163. Yang Z., Goldman N. and Friday A.E. Comparison of models for nucleotide substitution used in maximum likelihood phylogenetie estimation. // Mol. Biol. Evol. 1994. V. 11 pp.316−324.
  164. Yang Z. and Wang T. Mixed model analysis of DNA sequence evolution. //Biometrics. 1995. V.51 pp.552−561.
  165. Zhang J., Nei M. Accuracies of ancestral amino acid sequences inferred by the parsimony, likelihood, and distance methods. // J. Mol. Evol. 1997. V.44 Suppl 1 pp. S139−146.
  166. Zhang H, Kaneko K., Nguyen J.T., Livshits T.L., Baldwin M.A., Cohen F.E., James T.L., Pmsiner S.B., Conformational transitions in peptides146containing two putative alpha-helices of the prion protein.// Mol. Biol. 1995. V.250 pp.514−526.
  167. Zharkikh A, Li. W-H. Statistical properties of bootstrap estimation of phylogenetic variability from nucleotide sequences. I. Four taxa with a molecular clock.// Mol. Biol. Evol. 1992. V.9 pp.1119−1147.
  168. Zharkikh A., Rzhetsky A., Morosov P., Sitnikova T., Krushkal J. VOSTORG: package of a microcomputer programs for sequence analysis and phylogenetic trees construction. // Gene. 1991. V. 101 pp.251- 254.
  169. Zharkikh AA, Solovyov VV, Kolchanov NA Conformational changes in the globin family during evolution. 1. Analysis of the evolutionary role of insertions and deletions. //J. Mol. Evol. 1984. V.21 № 1 pp.42−53.
  170. Zharkikh A. Estimation of evolutionary distances between nucleotide sequences. // J. Mol. Evol. 1994. V.39 pp.315−329.
  171. Zuckerkandl E. and Pauling L. Evolutionary divergence and convergence in proteins, pp. 97−166 in Evolving Genes and Proteins, edited by V. Bryson, and H.J. Vogel. Academic Press, New York, 1965.
  172. Zuckerkandl E. and Pauling L. // in Horizons in Biochemistry, ed. by Kash & Pullman, Academic Press, New-York. 1962.147
Заполнить форму текущей работой

Пора сдавать?