Сравнительный анализ морфологических особенностей BRCA1-ассоциированного, семейного (без герминальных мутаций генов BRCA1/2) и спорадического рака молочной железы

В настоящее время известно, что 5−18% случаев рака молочной железы и рака яичников являются наследственными и их развитие связано с высокопенетрантными герминальными мутациями в генах, предрасполагающих к развитию рака. По данным Breast Cancer Linkage Consortium (BCLC, 2003), оба гена увеличивают риск развития рака молочной железы у женщин к 80 годам на 80—85%. Было показано, что BRCA1-ассоциированный рак молочной железы, в отличие от спорадического, характеризуется более высокой степенью злокачественности, высокой частотой развития эстрогени прогестерон-отрицательных опухолей, частотой развития медуллярного рака, выраженной лимфоидной инфильтрацией, выраженным лечебным патоморфозом вплоть до полной регрессии. У пациенток с BRCA2-ассоциированным раком молочной железы отмечаются в основном тубуло-дольковый морфологический тип опухоли, преобладание II-III степени злокачественности, выраженный лимфоцитарный инфильтрат вокруг опухоли, выраженный лечебный патоморфоз. Установлено, что выживаемость больных наследственным раком органов женской репродуктивной системы значительно выше, чем в общей группе больных, независимо от стадии и проводимого лечения: 5-летняя выживаемость больных наследственным раком молочной железы составляет 75% (общепопуляционная — 43%).

Ключевые слова: рак молочной железы, BRCA.

Интенсивные исследования в экспериментальной онкологии и молекулярной биологии в последние десятилетия значительно расширили познания о генетических факторах, предрасполагающих к развитию злокачественных новообразований. С развитием генетической эпидемиологии, совершенствованием генетико-математического аппарата, цитогенетической техники и молекулярной биологии существенно расширились представления о генетических механизмах канцерогенеза и закономерностях наследования неоплазий у человека [1].

Рак молочной железы (РМЖ) — гетерогенное по этиологии заболевание. Наряду со спорадическими случаями, которые преобладают в общей структуре, от 5 до 18% случаев РМЖ представляются генетически детерминированными. По данным молекулярно-биологических исследований, высокопенетрантные герминальные мутации таких генов, как p53, BRCA1 и BRCA2, CHEK2, ATM, PTEN, MSH и др., связаны с высоким риском развития РМЖ [1; 2].

К генетически детерминированным формам относятся случаи, при которых в семье выявляются 2 и более родственницы I-II степени родства, пораженные РМЖ; ранний возраст заболевания (моложе 40—45 лет); первично-множественные заболевания у пациентки или ее родственников; двусторонний РМЖ; специфические опухолевые ассоциации (генетически детерминированные формы, сочетающие РМЖ со злокачественными новообразованиями других органов) [4].

Ген BRCA1 был идентифицирован с помощью позиционного клонирования на длинном плече 17-й хромосомы (17q12—21). Он кодирует белок, состоящий из 1863 аминокислот [9]. Ген BRCA2 картирован на 13-й хромосоме (13q12—13) в 1995 г., кодирует белок, который почти в 2 раза длиннее, чем белок, кодируемый геном BRCA1 [10; 11]. BRCA½ — гены — супрессоры клеточной пролиферации, инактивация обоих аллелей которых приводит к неконтролируемому делению и в итоге к возникновению злокачественной опухоли [1].

По данным Breast Cancer Linkage Consortium (BCLC, 2003), оба гена увеличивают риск развития РМЖ у женщин к 80 годам на 80—85% [5]. ГенBRCA1, как и BRCA2, не является строго специфичными для РМЖ. Патологический генотип BRCA½ повышает риск возникновения рака желудка, толстой кишки, эндометрия, поджелудочной железы, мочевого пузыря, опухолей головы и шеи, желчевыводящих путей, а также меланомы [6].

Было показано, что BRCA1-ассоциированный РМЖ, в отличие от спорадического, характеризуется более высокой степенью злокачественности, высокой частотой развития эстрогени прогестерон-отрицательных опухолей, большей частотой развития медуллярного рака. У пациенток с BRCA2-ассоциированным РМЖ отмечаются в основном тубуло-дольковый морфологический тип опухоли, преобладание II-III степени злокачественности, выраженный лимфоцитарный инфильтрат вокруг опухоли, выраженный лечебный патоморфоз [3; 7; 8].

Цель настоящего исследования состояла в выявлении клинико-морфологических особенностей BRCA-ассоциированного, семейного и спорадического РМЖ.

Материалы и методы Проанализированы клинические проявления РМЖ у 137 больных, которым проводилось молекулярно-генетическое исследование ДНК, выделенной из крови с целью выявления мутаций генов BRCA и CHEK. В 4 случаях использовали полимеразную цепную реакцию, в остальных была применена технология гелевых микрочипов. Гистологическое исследование опухолей проводили с помощью стандартной окраски гематоксилином и эозином. Патоморфологическую оценку злокачественности осуществляли согласно классификации ВОЗ. Для определения рецепторов стероидных гормонов использовали иммуногистохимический метод.

Были сформированы 3 группы пациенток: в 1-ю группу вошли 23 пациентки с наследственным РМЖ, у которых была выявлена мутация гена BRCA1, во 2-ю — 31 пациентка с семейным РМЖ без мутаций исследованных генов, 3-я (контрольная) группа состояла из 83 пациенток без случаев семейного накопления и мутаций (спорадический рак). Средний возраст всех обследованных пациенток составил 53 ± 12 лет, минимальный возраст — 26 лет, максимальный — 81 год. Средний возраст пациенток 1-й группы составил 47±11 лет, 2-й группы — 51 ±13 лет, 3-й группы — 55 ±11 лет.

Результаты и обсуждение Среди гистологических типов опухоли в наследственной группе больных инфильтративно-протоковый рак (ИПР) наблюдался чаще, чем редкие формы — соответственно 18 (78,3%) и 4 (17,4%, р < 0,0001).

Среди редких форм в 1-й группе выявлены 2 случая медуллярного рака, один случай рака с хондроидной метаплазией и один случай светлоклеточного рака; во 2-й группе у одной пациентки был рак с хондроидной метаплазией; в 3-й группе в одном случае был апокринный рак и в 2 — криброзный рак. Инфильтративно-долькового рака (ИДР) и смешанного рака при BRCA1-ассоциированном РМЖ не было. Во 2-й группе больных с ИПР было больше, чем с ИДР, с редкими и со смешанными формами — соответственно 24 (77,42%), 5 (16,1%, р < 0,0001), 1 (3,23%, р < 0,0001) и 1 (3,23%, р < 0,0001).

В одном случае в группе BRCA1-ассоциированного РМЖ гистологический тип опухоли, степень злокачественности и рецепторный статус не были определены вследствие того, что РМЖ был диагностирован цитологически, затем проводилась неоадъювантная химиотерапия с лечебным патоморфозом IV степени.

В группе наследственного РМЖ пациентки с III степенью злокачественности наблюдались чаще, чем со II и с I, — соответственно 14 (61%), 7 (30,4%, р < 0,02) и 1 (4,3%, р < 0,0001). Однако при семейном РМЖ пациентки со II степенью злокачественности опухоли встречались чаще, чем с I и с III, — соответственно 20 (64,5%), 3 (9,7%, р < 0,0001) и 8 (25,8%, р < 0,02). В том числе у пациенток в группе спорадического РМЖ II степень злокачественности выявлялась чаще, чем I и III, — соответственно у 60 (72,3%), у 5 (6%, р < 0,0001) и у 18 (21,7%, р < 0,0001).

В связи с полученными данными был проанализирован рецепторный статус опухолей у больных 3 групп. У пациенток с BRCA1-ассоциированным РМЖ преобладал отрицательный рецепторный статус опухоли: женщин с РЭ-/РПбыло больше, чем с РЭ+/РП+, РЭ-/РП+ и РЭ+/РП-, — соответственно 16 (69,6%), 3 (13%, р < 0,0001), 1 (4,35%, р < 0,0001) и 2 (8,7%, р 0,0001) и у 6 (19,3%, р > 0,01). В том числе в группе пациенток со спорадическим РМЖ опухоли, содержащие рецепторы эстрогенов (РЭ+/РП+, РЭ+/РП-), встречались чаще, чем опухоли без рецепторов эстрогенов (РЭ-/РП+, РЭ-/РП-), — соответственно 37 (44,6%), 11 (13,3%), 7 (8,4%) и 28 (33,7%) (р < 0,05 для всех сравнений).

Выводы Таким образом, при BRCA1-ассоциированном, семейном и спорадическом РМЖ инфильтративно-протоковый рак встречается чаще других форм. ПриBRCA1-ассоциированном РМЖ наиболее часто встречается III степень злокачественности, а при семейном и спорадическом — II степень. При BRCA1-ассоциированном РМЖ в большинстве случаев наблюдался отрицательный рецепторный статус опухоли (РЭ-/РП-). В группах пациенток с семейным и со спорадическим РМЖ опухоли чаще содержали рецепторы эстрогенов.

Обобщая полученные данные, можно констатировать, что семейный РМЖ без герминальных мутаций генов BRCA½ по своим морфологическим характеристикам сходен со спорадическим РМЖ. При этом сочетание III степени злокачественности опухоли и отрицательного рецепторного статуса позволяет считать BRCA1-ассоциированный РМЖ прогностически неблагоприятным. рак железа опухоль злокачественность Литература.

• 1. Гарькавцева Р. Ф., Гарькавцев И. В. Молекулярно-генетические аспекты злокачественных новообразований // Вестн. РАМН. — 1999. — № 2. — С. 38−44.
• 2. Гарькавцева Р. Ф., Казубская Т. П. и др. Наследственный рак: идентификация, генетическая гетерогенность, медико-генетическое консультирование // Вестн. РАМН. — 2001. — № 9. — 32 с.
• 3. Любченко Л. Н. Генодиагностика наследственной предрасположенности к раку молочной железы и разработка системы индиви дуального прогнозирования развития, течения и профилактики заболевания: Автореф. дис… канд. мед. наук. — 2002. — № 41. — 42 с.
• 4. Любченко Л. Н., Гарькавцева Р. Ф., Поспехова Н. И. и др. ДНК-диагностика и медико-генетическое консультирование при наследственной предрасположенности к раку молочной железы / Возможности современной онкологии в диагностике и лечении злокачественных заболеваний. — М., 2003. — С. 44−47.
• 5. BCLC // Familial Cancer. — 2003. — Vol. 2, N 3−4. — P. 18−32.
• 6. Breast Cancer Linkage Consortium // J. Natl. Cancer Inst. — 1999. — Vol. 91. — P. 1310−1316.
• 7. Chang J., Elledge R. M. Clinical management of women with genomic BRCA1 and BRCA2 mutations // Breast Cancer Res. Treat. -2001. — Vol. 69, N 2. — P. 101−113.