Особенности эндокринно-метаболического статуса у крыс в динамике общей искусственной гипертермии

Актуальность темы

: Гипертермия как лечебный метод имеет давнюю историю, но, несмотря на это, продолжает привлекать к себе все возрастающее внимание специалистов в различных областях медицины, особенно онкологов и анестезиологов. Метод общей искусственной гипертермии (ОИГ) активно изучался в течение последних четырех десятков лет XX века. Первые публикации об этом методе появились в 60-х годах XX века — H.H. Александров, Э. А. Жаврид. К настоящему времени собран большой теоретический и практический материал, посвященный изучению и совершенствованию этой медицинской технологии.

Изменение теплового режима в сторону повышения общей температуры тела влечет за собой изменения в функционировании всех систем организма (Сувернев A.B., Ефремов A.B., 2001) и наряду с активацией процессов физической терморегуляции, характеризуется вовлечением в системную реакцию организма различных метаболических систем (Новиков B.C. и соавт., 1999). Понимая под «метаболизмом» всю иерархию регуляторных и эффекторных систем (Ерюхин И.А., 1998), следует особое внимание обратить на функционирование в условиях гипертермии как стресс-реализующих, так и стресс-лимитирующих систем (Козлов Н.Б., 1990; Немченко B.C., 1998), которые определяются нарушениями в содержании гормонов стресса, с одной стороны, и системы опиодных пептидов — с другой (Alonso J., Navarro Е., 2003).

В результате термического воздействия происходят глубокие системные изменения. Значительные качественные и количественные изменения в метаболических процессах в организме, а также практически в каждой эндокринной железе происходят сразу после ОИГ и продолжаются до конца адаптационного периода. Многочисленные клинико-экспериментальные исследования позволили уста.

6. '-.'.¦ новить четкую корреляцию между гормональными нарушениями и метаболическими сдвигами, что составляет основу гомеостатических сдвигов при нарушении температурного равновесия (Deitch Е.А., 1990; Fry D.E., 1992; Ronzoni G., Carli F., 1997; Wernerman J., Huddings S., 2002).

Имеющиеся в литературе данные о нарушениях эндокринного статуса в условиях общей гипертермии весьма противоречивы (Гурин В.Н., 1986; Айдаралиев A.A., Максимов А. Л., 1988; Козлов В. Н, 1997; Новиков B.C. и соавт., 2000) и касаются в основном отдельных гормональных параметров, без учета их антагонистических либо синерги-ческих биологических эффектов. Праетически отсутствуют подобные данные при использовании общей управляемой гипертермии, как в клинике, так и в эксперименте. Отдельные публикации раскрывают комплекс саногенетических механизмов активированных под воздействием гипертермии при различных патологических состояниях, но без подробного патофизиологического анализа (Ефремов A.B. и соавт., 2001, Помыткина Е. Д., 2002).

Кроме этого, целесообразно оценить метаболические реакции организма, т.к. именно нарушения метаболизма являются ключевым звеном в развитии полиорганной недостаточности (ПОН), как наиболее тяжелого критического состояния, в независимости от исходного этиологического фактора. Основной чертой всей совокупности изменений обмена веществ при стрессовом воздействии является сочетание гиперпотребности организма в различных субстратах для адаптации к повышенным затратам энергии с толерантностью тканей к этим же субстратам, что тем более важно при общей искусственной гипертермии (Истомина О.Ф., 2000; Пахомова Ю. В., 2001; Сувернев A.B., 2001).

Однако, несмотря на активное изучение динамики глюкои ми-нералокортикоидной функции надпочечников, тиреоидного профиля при общей искусственной гипертермии, эта проблема остается малоизученной. Отсутствуют данные об изменениях содержания опиоид-ных пептидов и их связи с гормональными показателями, оценка общей искусственной гипертермии с точки зрения общего адаптационного синдрома.

Цель работы: изучить эндокринно-метаболический статус у крыс в динамике общей искусственной гипертермии.

Задачи исследования:

1. Исследовать содержание гормонов коры надпочечников (кортикостерона и альдостерона) и поджелудочной железы (инсулина) в плазме крови крыс Вистар после общей искусственной гипертермии.

2. Изучить содержание трийодтиронина и тироксина в плазме крови крыс Вистар после общей искусственной гипертермии.

3. Оценить содержание бета-эндорфина в плазме крови крыс Вистар после общей искусственной гипертермии.

4. Оценить активность катаболических процессов у крыс Вистар после общей искусственной гипертермии.

5. Выявить критерии влияния общей искусственной гипертермии на коэффициент стабильности гомеостаза.

Научная новизна.

Впервые показано, что в динамике постгипертермического периода ОИГ развивается функциональная недостаточность стресс-лимитирующей системы.

Установлено, что на протяжении всего постгипертермического периода сохраняется гиперкортикостеронемия, указывая на превалирование стресс-реализующего компонента. Выявлено, что при действии высокой температуры снижается уровень альдостерона, косвенно свидетельствуя о смещении активности синтеза гормонов вследствие перенапряжения коры надпочечников на фоне агрессивного теплового воздействия.

Оценка тиреоидных гормонов (тироксина, трийодтиронина) позволила заключить, что в процесс адаптации к воздействию общей искусственной гипертермии вовлекается щитовидная железа, реакция которой носит фазовый характер начального угнетения функции с дальнейшим ростом показателей, но так и не достигающих исходных значений.

Выявлено, что глюкокортикоиды и катехоламины ослабляют действие инсулина, что указывает на преобладание катаболических процессов. Проявлением синдрома гиперметаболизма является и белковая недостаточность, выявленная в постгипертермическом периоде.

На основе расчета КСГ (коэффициента стабильности гомеоста-за) впервые показано, что у животных после ОИГ между первой и второй неделями организм находится в критическом периоде по развитию осложнений, что необходимо учитывать для их профилактики.

Практическая значимость.

Полученные данные позволили расширить существующие представления о влиянии общей искусственной гипертермии на эндокринный и метаболический профиль, содержание бета-эндорфинов с позиций развития общего адаптационного синдрома. Выявленные особенности эндокринного статуса свидетельствуют о наличии синдрома адаптационного перенапряжения при общей управляемой гипертермии, что определяет тяжесть постгипертермического периода. Интегральная оценка состояния гомеостаза с помощью коэффициента стабильности гомеостаза позволила выделить критические моменты в течение общей искусственной гипретермии.

Результаты исследования используются на кафедре патофизиологии Новосибирской государственной медицинской академии в лекционном курсе по темам: «Боль, экстремальные состояния» и «Патофизиология эндокринной системы».

Положения, выносимые на защиту.

1. Общая искусственная гипертермия сопровождается активацией стресс-реализующего компонента эндокринной системы и относительной недостаточностью стресс-лимитирующего компонента.

2. Нарушения белкового обмена в постгипертермическом периоде, проявляющиеся отрицательным азотистым балансом, свидетельствуют о преобладании катаболических процессов.

3. Гормональные и метаболические нарушения после проведения общей искусственной гипертермии отражают развитие гиперметаболического синдрома.

ВЫВОДЫ.

1. В постгипертермическом периоде общей искусственной гипертермии наблюдается стойкая гипекортикостеронемия, определяющая превалирование глюкокортикоидной функции надпочечников над минералокортикоидной на всем протяжении исследования.

2. Динамика соотношения кортикостерон/бета-эндорфин свидетельствует о снижении стресс-лимитирующей активности.

3. Показатель соотношения трийодтиронина к тироксину, свидетельствует об усилении конверсии тироксина в трийодтиронин на 7-е сутки исследования, что указывает на адекватность ответа на гипертермическое воздействие.

4. Динамика соотношения «кортикостерон — инсулин» в постгипертермическом периоде общей искусственной гипертермии свидетельствует о нарушенных соотношениях этих гормонов при термическом стрессе, приводящих к преобладанию ката-болических процессов над анаболическими.

5. Белковая недостаточность (отрицательный азотистый баланс) свидетельствует о гиперметаболическом состоянии, сопровождающим постгипертермический период.

6. Низкие значения коэффициента стабильности гомеостаза на 7-е и 14-е сутки постгипертермического периода являются косвенным маркером критического периода по развитию осложнений ЗАКЛЮЧЕНИЕ Общая гипертермия в медицинской практике встречается при различных патологических состояниях, в частности при сепсисе, эндогенной и экзогенной интоксикации, злокачественной гипертермии (синдром Омбердана), тепловом шоке, злокачественном нейрогенном синдроме. Это состояние является экстримальным, критическим и нередко, особенно у детей, заканчиваются гибелью.

Как уже указывалось, общая управляемая гипертермия является одной из наиболее развивающихся технологий при лечении злокачественных новообразований. Особенный интерес к общей гипертермии появился после установления принципиальной возможности использовать ее для лечения ВИЧ-инфицированных больных (Steinhart C.R., 1996) и форсированного (за 5−7 часов) купирования абстинентного синдрома с полным снятием химической зависимости у наркоманов (Киншт Д. Н., Верещагин Е. И., Сувернев А. В., 2004).

Но необходимо отметить, что влияние такого агрессивного воздействия, как ОИГ, вовлекает в реакцию организма всю иерархию компенсаторных процессов — от системного (нервная, эндокринная, иммунная системы) до субклеточного уровней. Ведущая роль в координации деятельности целостного организма несомненно принадлежит нейроэндокринной системе. В представленной работе сделана попытка изучить общую искусственную гипертермию через оценку эн-докринно-метаболического профиля. Исходя из современных представлений о стрессе, полученные результаты свидетельствуют о том, что гормональный статус при ОИГ претерпевает ряд изменений, которые зависят как от сроков исследования, так и от тяжести полученного термического воздействия.

С точки зрения адаптационно-компенсаторных процессов, возникающих при тепловом стрессе, пластичность гормональных констант (Основы., 1994; Goldberger A.L., West B.J., 1992) обеспечивает принцип избыточности как один из параметров надежности биосистемы: так, различные гормоны могут выступать как анаболики или ката-болики в различных тканях, как синергисты или антагонисты в отношении различных обменов.

По сути своей, гормональный статус — только часть регулятор-ных нарушений, сопутствующих генерализованной реакции организма на повреждение. В нашей работе мы попытались оценить эти изменения с учетом взаимодействия со стресс-лимитирующей системой. Считается, что действие ОП особенно важно в развитии первой фазы стресса — стадии тревоги, существенно ослабляя ее проявления, следствием чего является формирование более выраженной устойчивости к патогенному действию стресса (Лишманов Ю.Б., Маслов Л. Н., 1994). Уместно, на наш взгляд, воспользоваться таким термином как «цена адаптации», под которым понимается величина дисфункции системы, или ее дизадаптации (Воложин А.И., Субботин Ю. К., 1987).

При легких или кратковременных стрессовых воздействиях складывается ситуация, когда под влиянием избытка ОП происходит быстрый выход из стрессового состояния на обычный уровень функционирования. Однако при тяжелом или продолжительном стрессе данного механизма оказывается недостаточно, что может быть результатом неадекватного синтеза и (или) блокады опиоидных рецепторов продуктами метаболизма.

Полученные в настоящей работе результаты позволяют говорить о присутствии синдрома адаптационного перенапряжения в по-стгипертермическом периоде, поскольку практически все основные компоненты этого состояния налицо, в том числе проявления недостаточности стресс-лимитирующего компонента и синдрома гиперметаболизма.

Каковы последствия этого перенапряжения? Чрезвычайный раздражитель активирует процессы программированной клеточной гибели (апоптоза). Анализ механизмов инициации апоптоза показал, что интенсивность процессов зависит от повышения концентраций продуктов ПОЛ, глюкокортикоидов, снижения уровня антиоксидантной защиты и системы ОП. Некоторые авторы расценивают апоптоз при стрессе как компенсаторно-приспособительную реакцию на изменение условий со стороны внешней и внутренней среды организма, но подчеркивают, что она может приобретать необратимый дезадаптив-ный характер с развитием иммунодефицита и гибелью организма. Это положение очень точно согласуется с гормональными сдвигами при ОИГ, которые, видимо, в немалой степени определяют развитие вторичного иммунодефицита. Преобладание катаболических эффектов глюкокортикоидов при ОИГ приводит на первых порах к мобилизации энергетических и структурных ресурсов организма в процессе развития компенсаторной, или первично-адаптивной реакции, но на определенном этапе цена такой адаптации начинает превышать возможности функциональной системы или организма в целом компенсировать нарушения гомеостаза. Не следует забывать, что все это происходит на фоне эндотоксикоза и вторичной тканевой гипоксии, а также целого «букета» метаболических нарушений.

В заключение хотелось бы сказать, что общая управляемая гипертермия (ОУГ), не будучи самостоятельным лечебным приемом, существенно повышает эффективность других компонентов комплексных лечебных программ, причем не только физических (например, лучевых), но и медикаментозных. В этом плане ОУГ претендует на наименование адъювантного метода. Метод, несомненно, сложен, вызывает значительные сдвиги в функционировании всех органов и систем, а потому при проведении анестезиологического пособия, комплексной терапии гипертермического и постгипертермического периода необходимо обязательно учитывать особенности функционального состояния стресс-реализующей и стресс-лимитирующей систем в постгипертермический период. Адекватное перенесение экспериментальных данных на клинический опыт даст возможность своевременной коррекции возникающих гормональных нарушений, что свидетельствует о целесообразности включения в состав анестезии стресс-протекторных препаратов для оптимизации защитно-компенсаторных системных реакций организма, способствуя, таким образом, быстрейшему и с меньшими затратами восстановлению организма в постгипертермическом периоде.