Синтез и функционализация производных изоксазола

ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Содержание

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
- 1. 1. Синтез изоксазолов путем нуклеофильного присоединения гид- 7 роксиламина к бинуклеофильным соединениям
- 1. 2. Синтез изоксазолов из нитрилов N-оксидов
- 1. 3. Другие способы синтеза изоксазолов
- 1. 4. Применение производных изоксазола
2. ХИМИЧЕСКАЯ ЧАСТ
- 2. 1. Функционализация 3,5-диметилизоксазола и новые направления 37 превращений его сульфо- и нитропроизводных
  - 2. 1. 1. Сульфамидные производные 3,5-диметилизоксазола
  - 2. 1. 2. Сульфамидные производные З-метил-5-аминовинил заме- 40 щенных изоксазолов
  - 2. 1. 3. Сульфамидные производные З-метил-5-винил замещенных 45 изоксазолов
  - 2. 1. 4. Сульфамидные производные 3-метил-4-нитро-5- 46 винилизоксазолов
- 2. 2. Синтез двуядерных соединений, содержащих изоксазольный 49 цикл, их функционализация и превращения
  - 2. 2. 1. Замещенные 5-арил- и 5-гетерилизоксазолы
  - 2. 2. 2. Замещенные 3-гетерилизоксазолы
  - 2. 2. 3. Замещенные 4-арилизоксазолы

Синтез и функционализация производных изоксазола (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

В настоящее время проблема создания современной отечественной химико-фармацевтической индустрии выдвигается в ряд важнейших элементов национальной безопасности, а разработка эффективных методов синтеза биологически активных соединений рассматривается как один из ключевых этапов в развитии базовых технологий этой индустрии. В связи с этим, в области органической химии проводится все больше целенаправленных исследований, связанных с изучением методов синтеза и функционализации оригинальных гетероциклических соединений, обладающих потенциальными практически значимыми биологическими свойствами и являющихся перспективными кандидатами для создания лекарственных препаратов различного назначения. Использование гетероциклических соединений в этих исследованиях имеет перспективу по целому ряду причин, таких как огромное количество возможностей структурного разнообразия этих веществ, высокую статистическую вероятность проявления их мишень-специфичной активности, прогнозируемые низкие токсические эффекты. В частности, производные изоксазола с каждым годом находят всё более широкое применение в качестве объектов для фармакологических исследований и, как результат, в качестве коммерчески доступных лекарственных препаратов, таких как, сульфизоксазол (противовоспалительное средство), вал-декоксиб (анальгетик), эдонентан (препарат для лечения гипертонии и сердечно-сосудистых заболеваний), изокарбоксазид (психотерапия), циклосерин (противотуберкулёзный антибиотик), лефлюномид (лекарство для лечения ревматизма) и т. д.

Данная работа является частью научных исследований, проводимых на кафедре органической химии Ярославского государственного педагогического университета имени К. Д. Ушинского в рамках договоров о научно-исследовательской работе с химической компанией «Chemical Diversity Inc.», Сан-Диего, США (2003;2004 гг.), и с ООО «Исследовательский Институт Химического Разнообразия», г. Долгопрудный, Московской обл. (2004;2006 гг.) в соответствии с программой «Биоскрининг активных веществ для создания готовых лекарственных форм и средств защиты растений на базе ООО «Исследовательский институт химического разнообразия» «, включёнными в Федеральную целевую программу Министерства образования и науки РФ «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники (20 022 006 годы)».

Целью работы является разработка методов синтеза новых гетероциклических соединений — производных изоксазола, отличающихся большим химическим разнообразием молекулярных фрагментов и рассматривающихся в качестве объектов для дальнейших биомедицинских испытаний. Для достижения этой цели в работе решались следующие задачи:

— разработка методов получения новых производных 3,5-диметилизоксазола путём его функционализации и последующих превращений сульфои нитропроизводных;

— разработка методов получения новых двуядерных соединений, содержащих изоксазольный цикл, их функционализация и превращения. Научная новизна работы заключается в следующем:

— получение неизвестных ранее З-метил-4-сульфамоил- (или -4-нитро)-5-винилизоксазолов конденсацией соответствующих 4-сульфамоил (или 4-нитро) производных 3,5-диметилизоксазола с ароматическими и гетероциклическими альдегидами и диметоксиметил-диметиламином;

— установление факта метилирования N-монозамещенных сульфамоиль-ных фрагментов до соответствующих ЫДЯ-дизамещенных сульфамидов в процессе реакции конденсации диметилизоксазолов с диметоксиметил-диметиламином и факта переаминирования диметиламиновинильного фрагмента в 3-метил-4-сульфамиол-5-аминовинил-замещенных изоксазолах активными аминами;

— разработка подходов к синтезу и последующих превращениям новых двуядерных соединений, содержащих изоксазольный цикл, конкретно 5арилизоксазолов, 5-гетерилизоксазолов, 4-арилизоксазолов, 3-гетерилизоксазолов;

— сульфофункционализация данных соединений с установлением точного положения сульфогруппы в случаях селективного сульфохлорирования и с установлением строения и соотношения изомерных продуктов в случаях неселективного сульфохлорирования.

В результате проведенных исследований разработаны новые мультиста-дийные схемы синтеза широкого круга не описанных ранее потенциально био-лологически активных соединений, характерной особенностью которых является наличие изоксазольного цикла, связанного с большим количеством структурно разнообразных фрагментов.

По материалам диссертации опубликованы 4 научные статьи и 4 тезисов докладов научных конференций. Результаты работы были доложены на VII научной школе-конференции по органической химии, Екатеринбург, июнь 2004 г., на X Всероссийской научной конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов», Саратов, 20−24 сентября 2004 г., на XLI Всероссийской конференции по проблемам математики, информатики, физики и химии, Москва, 18−22 апреля 2005.г., на Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию со дня рождения профессора А. Н. Коста, Москва, 17−21 октября 2005 г., на 60-ой Международной конференции «Чтения Ушинского», Ярославль, 2−3 марта 2006 г., на XLII Всероссийской конференции по проблемам математики, информатики, физики и химии, Москва, 17−21 апреля 2006 г.

Положения, выносимые на защиту.

Синтез 4-сульфои 4-нитропроизводных 3,5-диметилизоксазола и способность данных соединений к превращениям до соответствующих 5-винилизоксазолов, содержащих разнообразные заместители при винильном фрагменте.

Использование различных синтетических подходов для получения 5-арилизоксазолов и 5-гетерилизоксазолов и реализации возможностей структурного разнообразия данных соединений.

Исследования в одном из наименее изученных направлений химии изо-ксазолов — получение и функционализация 4-арилзамещенных изоксазолов.

Синтез 3-гетерилизоксазолов на основе реакции циклоприсоединения гидроксиламина к 1,3-дикарбонильному субстрату и особенности сульфофунк-ционализации данных соединений.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

Интерес к синтезу производных изоксазола возник с 1888 года, когда Кляйзен впервые сообщил о реакции 1,3-дикетона с гидроксиламином и описал полученный продукт — изоксазол [1]. Он же открыл некоторые важные свойства изоксазола — проявление ароматического характера в большинстве химических реакций, высокую лабильность в основных и восстановительных условиях. В 1946 Квилико разработал другой фундаментальный метод получения изо-ксазольных систем, заключающийся во взаимодействии нитрилоксидов и непредельных соединений [2]. Анализ литературных данных по методам синтеза изоксазола и его производных показывает, что два упомянутых выше метода получили наибольшее распространение. Ниже представлен обзор основных методов синтеза соединений, содержащих изоксазольный гетероцикл, а также обзор литературы по применению производных изоксазола в направленном поиске биологически активных веществ — лекарственных и агротехнических препаратов.

ВЫВОДЫ.

1. Разработаны методы синтеза 4-сульфамоили 4-нитро-5-винил-3-метилизоксазолов, основанные на сульфохлорировании (нитровании) 3,5-диметилизоксазола и последующей региоселективной конденсации 4-сульфамоили 4-нитро-3,5-диметилизоксазолов с диметоксиметил-диметил амином и с ароматическими и гетероциклическими альдегидами.

2. Показаны возможности дальнейших превращений 4-сульфамоили 4-нитро-5-винил-З-метилизоксазолов. Установлена возможность переамини-рования диметиламино-винильного фрагмента в 4-сульфамоил-5-(2-диметиламино-винил)-3-метилизоксазолах активными аминами. Обнаружено, что в случае N-замещенных 4-сульфамоил-3,5-диметилизоксазолов конденсация сопровождается метилированием сульфамидной группы.

3. С использованием реакции циклоприсоединения гидроксиламина к различным 1,3-дикетонам синтезированы двуядерные соединения, содержащие изоксазольный цикл и различные ароматические или гетероциклические фрагменты в положении 5- изоксазольного цикла (5-арили 5-гетерилизоксазолы). Разработан метод мультистадийного синтеза 5-пиридинилизоксазол-3-карбоновых кислот и их карбоксамидных производных.

4. Обнаружено, что взаимодействие 4,4,4-трифтор-1-гетерил-бутан-1,3-дионов с гидроксиламином приводит к образованию З-гетерил-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-5-олов. Установлено, что при действии на 3-гетерил-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-5~олы хлорсульфоновой кислоты происходит сульфохлорирование, сопровождающееся дегидратацией дигидроизоксазолольного цикла, приводящее к образованию 5-(5-трифторметилизоксазол-3-ил)-гетеро-2-сульфонилхлоридов.

5. Разработан новый метод синтеза 3,5-диметил-4-арилизоксазолов путем циклоконденсации (2-нитропропенил)-арилов с нитроэтаном. Методами совмещённой жидкостной хроматографии — масс-спектрометрии и 'Н ЯМР-спектроскопии выявлен ряд интермедиатов этого процесса.

6. На основе полученных 3-метил-4-нитро-5-винилизоксазолов, замещённых 5-арилизоксазолов, 5-гетерилизоксазолов, 4-арилизоксазолов и 3-гетерилизоксазолов синтезирован ряд ранее не известных сульфохлоридов и соответствующих сульфамидных производных. Положение сульфогруппы в этих соединениях определено с помощью методов однои двумерной спектроскопии! Н ЯМР. Ь j.

Показать весь текст

Список литературы

Claisen L., LowmanO. //Ber. — 1888. -21. — p. 1149.
Quilico A., Speroni G. // Gazz. Chim. Ital. 1946. — 78. — p. 148.
Pavlik J.W., Lowell J.A., Vuthichai Ervithayasuporn Synthesys of 3-phenyl-5-(trifluoromethil)isoxazole and 5-phenyl-3-(trifluoromethil)isoxazole // J. Heterocyclic Chem. 2005. — 42. — p. 1253−1255
Fossa P., Schenone P. 5-Substituted 4-isoxazolecarboxamides with platelet antiaggregating and other activities // Farmaco. 1991. — 46, № 6. — p. 789−802.
S.A. Lang, Jr. Lin, Y.-i Lin Comprehensive Heterocycl. Chem., ed. A. R. Katritzky. Pergamon. — Oxford. — 1997. — vol. 6. — p. 1−130.
Doorenbos N.J., Milewich L. 17^-Isoxazolyl and 17^-Pyrazolyl Steroids from 3— Hydroxy-21-formylpregn-5-en-20-one. Structural Assignments1'2 // J. Org. Chem. 1966.-31.-p. 3193−3199.
Ling Y., Li J., Liu Y., et al.- 17-Imidazolyl, pyrazolyl, and isoxazolyl androstene derivatives, novel steroidal inhibitors of human cytochrome Cj^o-lyase (P450i7a) // J. Med. Chem. 1997. 40, № 20. — p. 3297−3304.
Lin Y.I., Lang S.A. Preparation of 4-(5-isoxazolyl)toluene // J. Org. Chem. 1980. -45.-p. 4857−4860.
Manferdini M., Morelli C.F., Veronese A.C. Chemoselective synthesis of pyrazole derivatives via p-enamino keto esters // Heterocycles. 2000. — 53, № 12. — p. 2775−2780.
Толмачев А.А., Бабиченко JI.H., Шейнкман А. К. Синтез 3,4-дигидроизоксазолов производных ш-карбонилзамещенных 1,3,3-триметил2.метилениндолинов и их химические превращения // ХГС. -1993. № 4. — с. 523−528.
Swedberg M.D.B., Olesen Р.Н. 3-(5-Alkylamino-4-isoxazolyl)-l, 2,5,6-tetrahydropyridines: A novel class of central nicotinic receptor ligands // Bioorg. Med. Chem. 1998. — 6, № 9. — p. 1623−1627.
Хиля В.П., Ищенко B.B. Флавоны, изофлавоны, 2- и 3-гетарилхромоны в реакциях с гидроксиламином // ХГС. 2002. — 08. — с. 1019−1037.
Sorensen U.S., Falch Е., Stendbol Т.В., et al. Structural determinants for AMPA agonist activity of aryl or heteroaryl substituted AMPA analogues. Synthesis and pharmacology // Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 2001.-334. — p. 62−68.
Ruhland В., Leclerc G. Synthesis of l-hydroxy-2H, 5H-dihydroisoxazolo5,4-c.quinoline. A novel heterocyclic ring system // J. Heterocyclic Chem. 1989. -26.-p. 469−471.
Ikegami F., Yamamoto A., Sekine Т., et al. Synthesis and pharmacological activity of 0-(5-isoxazolyl)-L-serine // Chem. Pharm. Bull. 2000. — 48, № 2. — p. 278 280.
Iwai I., NakamuraN. // Chem. Pharm. Bull. 1966. — 14. — p. 1277−1281.
Kochetkov N.K., Sokolov S.D. // Adv. Heterocycl. Chem. 1963. — 2. — p. 365 369.
Purkayastha M.L., Ila H., Junjappa H. Regioselective synthesis of 5-alkylthio and3. alkylthioisoxazoles from acylketene dithioacetals // Synthesis. 1989. — p. 2024.
Rahman A., Vishwakarma J.N., Yaday R.D., et al. Reaction of a-ketoketene S, N-acetals with hydroxylamine: a facile general route to 5-aryl-3-(N-arylamino, N-alkylamino, or N-azacycloalkyl) — isoxazoles // Synthesis, BRD. 1984. — p. 247 249.
Ddannhardt Von Gerd, Obergrusberger Irmengard Untersuchungen zur darstellung von 5-(beta-aminoethyl)-thioisoxazolen // Chem.-ZTG. 1989. — 113. — p. 109 113.
Balbi A., Ermili A. Reazone di 3-(dialchilammino)-lH-nafto<2,l-B>piran-l-oni con idrossilammina // Farmaco. Ed. Sci. 1982. — 37, № 6. — p. 387−397.
Кочетков H.K., Хомутова Е. Д. // ЖОХ. 1960. — 30. — p. 954−958.
Popat K.H., Nimavat K.S. Synthesis and biological activity of 3-aryl-5-(3-bromo/chlorophenyl)isoxazoles // J. Indian Chem. Soc. 2003. — 80, № 7. — p. 707−708.
Habeeb A.G., Praveen Rao N.P., Knaus E. E. Design and Synthesis of 4,5-Diphenyl-4-isoxazolines: Novel Inhibitors of Cyclooxygenase-2 with Analgesic and Antiinflammatory Activity // J. Med. Chem. 2001. — 44, № 18. — p. 29 212 927.
Anjaneyulu A. S. R., Sudha Rani G. Synthesis and characterization of some new oxygen and nitrogen heterocyclics: Part II. 3,5-diarylisoxazoles, pyrazoles and 4,6-diarylpyrimidines // Indian J. Chem. B. 1995. — 34, № 11. — p. 933−938
Albar Hassan A., Makki Mohamad S. I., Faidallah Hassan M. Synthesis of heterocyclic compounds from delta-unsaturated 1,3-diketo-esters // Indian J. Chem. B. -1996.-35, № l.-p. 23−29.
Choji K., Nobuyoshi Y. Gezielte darstellung von unsymmetrischen isoxazolen aus enonen//Heterocycles.- 1981.- 16,№ l.-p. 145−148.
Kashima C., Shirai S. Regiospezifische synthese von isoxazolen durch reaktion von alpha-brom-enonen mit hidroxylamin // J. Chem. Soc. Chem. Commun. -1980.- 17.-p. 826−827.
Quilico A. // Experientia. 1970. — 26. — p. 1169−1173.
Kai H., Tomida M., Nakai Т., et al. A convenient synthesis of 3-benzoylisoxazoles by 1,3-dipolar cycloaddition // Heterocycles. 2002. — 57, № 12. — p. 2299−2308.
Simoni D., Invidiata F.P., Rondanin R., et al. Structure-activity relationship studies of novel heteroretinoids: induction of apoptosis in the HL-60 cell line by a novel isoxazole-containing heteroretinoid // J. Med. Chem. 1999. — 42. — p. 4961−4969.
De Luca L., Giacomelli G., Riu A. Solid-phase synthesis of isoxazole-based amino acids: a new scaffold for molecular diversity // J. Org. Chem. 2001. — 66. — p. 6823−6825.
Cereda E., Ezhaya A., Quai M. Solid-phase synthesis of 3-hydroxymethyl isoxa-zoles via resin bound nitrile oxides // Tetrahedron Lett. 2001. — 42. -p. 49 514 953.
Лукевиц Э., Арсенян П. Непредельные германы и стананы в синтезе азотосо-держащих гетероциклов методом 2+3.-циклоприсоединения // ХГС. 1998.- № 9. с. 1155−1169.
Hassner A., Dehaen W. Cycloadditions, 47. A route to fiinctionalized cyclic ethers by intramolecular cycloadditions of unsaturated nitro ethers // Chem. Ber. 1991. -Bd 124, № 5.-p. 1184−1187.
Diamantini G., Duranti E., Tontini A. Nitroisoxazoles by manganese (IV) oxide oxidation of nitro-4,5-dihydroisoxazoles // Synthesis. 1993. — p. 1104−1108
Jones R.C.F., Bhalay G., Carter P.A., et al. 1,3-Dipolar cycloaddition route to nitrogen heterocyclic triones // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1999. — p. 765 776.
Mosher M.D., Natale N.R. The preparation of intercalating isoxazoles via a nitrile oxide cicloaddition // J. Heterocycl. Chem. 1995. — 32. — p. 0779−0781.
Лахвич Ф.А., Королева E.B. Новый подход к синтезу 16-гетеропростаноидов через изоксазольные интермедиа&trade- // ХГС. 1994. — № 3. — с. 424.
Беленький Л.И. Получение и новые превращения трихлорметилзамещенных алифатического, ароматического и гетероциклического рядов // ХГС. 1993.- № 7. с. 980−990.
Tanaka K., Suzuki Т., Maeno S., et al. Synyhesis and reaction of 5-amino-3-fluoromethylisoxazole and -pyrazole-4-carboxylic acids // J. Heterocyclic Chem. -1986.-23.-p. 1535−1538.
Adhikari V.A., Badiger V.V. Heterocyclic systems containig bridgehead nitrogen atom: Synthesis and antimicrobial activities of isoxazolo4,5-e.imidazo/pyrimido[l, 2-c]pyrimidines // Indian J. Chem. 1991. — ЗОВ. — p. 946 949.
A. Park. C.A., Beam C.F., Kaiser E.M., et al. Preparation of 2-isoxazolines from C (a), 0-dilithiooximes and aldehydes and ketones // J. Heterocyclic Chem. 1976. -13.-p. 449−453.
Talley. J.J., Brown, D.L., Carter, J.S., et al. 4−5-Methyl-3-phenylisoxazol.4-yl]-benzenesulfonamide, valdecoxib: A potent and selective inhibitor of COX-2 // J. Med. Chem. 2000. — 43, № 5. — p. 775−777.
Leeson P., Castacer J., Castacer R.M., et al. Valdecoxib and parecoxib sodium // Drugs Fut. 2001. — 26, № 2. — p. 133−135.
Barber G.N., Olofson R.A. A useful, regiospecific synthesis of isoxazoles // J. Org. Chem. 1978. — 43, № 15. — p. 3015−3021.
Alcantara M.-P.D., Escribano F.C., Gomes-Sanchez A., et al. Synthesis of aliphatic 1,3-dinitro compounds // Synthesis. 1996. — p. 64−70.
Best W.M., Ghisalberti E.L., Powell M. Simple synthesis of symmetrical 4-substituted 3,5-dialkylisoxazoles // J. Chem. Research (S). 1998. — p. 388−389.
Buron C., Kaim L. E., Uslu A. A new straightforward formation of aminoisoxazoles from isocyanides // Tetrahedron Lett. 1997. — 38. — p. 80 278 030.
Pinho e Melo T.M.V.D., Lopes C. S J., Rocha Gonsalves A. M. d’A., et al. Reactivity of 2-halo-2H-azirines. Part II. Thermal ring expansion reactions: synthesis of 4-haloisoxazoles // Synthesis. 2002. — 5. — p. 605−608.
Padwa A., Smolanoff J., Tremper A. Photochemical transformations of small ring heterocyclic systems. LXV. Intramolecular cycloaddition reactions of vinyl-substituted 2H-azirines // J. Am. Chem. Soc. 1975. — 97, № 16. — p. 4682−4685.
Зефирова O.H., Зефиров H.C. Медицинская химия (Medicinal chemistry). 2. Методологические основы создания лекарственных препаратов // Вестн. Моск. ун-та. Сер.2. Химия. Т. 41., № 2.
Leeson P., Castacer J., Castacer R.M., et.al. Valdecoxib and parecoxib sodium // Drugs Fut.- 2001.-26, № 2.-p. 133−135.
Leeson P.A., Castacer J., Graul A. Sitaxsentan Sodium // Drugs Fut. 2000. — 25, № 2.-p. 159−161.
Lombardino J.G., Wiseman E.H. Antiinflammatory 3,4-dihydro-2-alkyl-3-oxo-2H-l, 2-benzothiazine-4-carboxamide 1,1-dioxides // J. Med. Chem. -1971. 14, № 10.-p. 973−978.
Pop Emil, Wu Whei-Mei, Bodor Nicholas Chemical delivery systems for some penicillinase-resistant demisynthetic penicillins // J. Med. Chem. 1989. — 32, № 8.-p. 1789−1795.
Prous J., Castacer J. N-22 // Drugs Fut. 1988. — 13, № 12, — p. 1050−1055.
Иванский В. И. Химия гетероциклических соединений. М.: Высшая школа, 1978.
Huang W.-H., Yang C.-L., Lee A.-R., et al. Leflunomide analogues as potential antiinflammatory agents // Chem. Pharm. Bull. 2003. — 51, № 3. — p. 313−314.
Abdulla R.F., Brinkmeyer R.S. The chemistry of formamide acetals // Tetrahedron Report Number 67.- 1979.-35, № 14,-p. 1675−1735.
Bostrom L.L., Knabb R.M., Wong P.C., et al. Isoxazolines and isoxazoles as factor Xa inhibitors // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000. — 10, № 8. — p. 685−688.
Simoni D., et al.- Heterocycle-containing retinoids. Discovery of a novel isoxazole arotinoid possessing potent apoptotic activity in multidrug and drug-induced apop-tosis-resistant cells // J. Med. Chem. 2001. — 44, № 14. — p. 2308−2310.
Breitmaier E. Structure elucidation by NMR in organic chemistry: a practical guide. John Wiley and Sons, 2002. — p. 1−258.
Хауссер K.X., Кальбитцер X.P. ЯМР в медиуине и биологии: структура молекул, томография спектроскопия in-vivo. Киев: Наук. думка, 1993. — 259 с.
Лебедев А.Т. Масс-спектрометрия в органической химии. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2003. — 493 с.
Порай-Кошиц М. А. Основы структурного анализа химических соединений: учебное пособие. М.: Высшая школа, 1989. — 192 с.
Наканиси К. Инфракрасные спектры и строение органических соединений. -М.:Мир, 1965.-231 с.

Заполнить форму текущей работой