Помощь в учёбе, очень быстро...
Работаем вместе до победы

Синтез аналогов экдистероидов и брассиностероидов на основе трансформаций 20-гидроксиэкдизона

Диссертация: Синтез аналогов экдистероидов и брассиностероидов на основе трансформаций 20-гидроксиэкдизона
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Найден новый метод региои стереонаправленной трасформации экдистероидов и их 7,8-дигидроаналогов в 2-дегидро-З-эли-экдистероиды и их 7,8-дигидропроизводные в одну стадию путем озонирования в пиридине. С помощью данного метода 20-гидроксиэкдизон был превращен в 2-дегидро-З-эии-20-гидроксиэкдизон — минорный экдистероид, выделенный из семян растения РгоеИсМа oridana, который ранее синтезировали… Читать ещё >

Содержание

  • Список принятых сокращений

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР ХИМИЯ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ЭКДИСТЕРОИДОВ, БРАССИНОСТЕРОИДОВ И ИХ АНАЛОГОВ.

1.1. Биологическая активность экдистероидов и их аналогов.

1.1.1. Экдизонная активность фитоэкдистероидов.

1.1.2. Медико-биологическая активность фитоэкдистероидов.

1.2. Синтез экдистероидов и их аналогов.

1.3. Брассиностероиды и их фитогормональная активность.

1.4. Аналоги, структурно родственные экдистероидам и брассиностероидам

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1. Новый метод каталитического гидрирования экдистероидов в щелочных условиях.-.

2.2. со-Функционализация боковой цепи 20-гидроксиэкдизона.55

2.3. Регио- и стереонаправленные трансформации кольца д, А 20-гидроксиэкдизона и его производных при озонировании в пиридине.:.:.

2.4. Конъюгаты 20-гидроксиэкдизона и его производных с со-оксо-2С- * аналогом а-токоферола и их биологическая (антиоксидантная) активность.

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

3.1. 7,8а-Дигидроаналоги экдистероидов.

3.2. со-Функционализированные аналоги экдистероидов.

3.3. 2-Дегидро-З-эпи-экдистероиды и 2-дегидро-3-эпи-7,8а-дигидроэкдисте-роиды.

3.4. Конъюгаты 20-гидроксиэкдизона и его производных с аналогом а-токоферола.

ВЫВОДЫ.

Синтез аналогов экдистероидов и брассиностероидов на основе трансформаций 20-гидроксиэкдизона (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Экдистероиды — гормоны линьки и метаморфоза насекомых и ракообразных представляют собой обширную группу полигидроксилированных стеринов. К настоящему времени выделено и идентифицировано более 300 зоои фитоэкдистероидов. Известно, что экдистероиды обладают комплексом ценных свойств, полезных для медицины и сельского хозяйства. Установлено, что они нетоксичны для млекопитающих и человека и оказывают иммуномодулирующий, анаболический и противовоспалительный эффекты. Одним из наиболее широко изученных и доступных фитоэкдистероидов является 20-гидроксиэкдизон — основной компонент экдистероидного состава растения 8еггаШ1а согопМа. Помимо основного в растениях присутствуют минорные экдистероиды, которые, как полагают, обеспечивают защиту растения от г насекомых-фитофагов. Уникальность структуры 20-гидроксиэкдизона ¦ обусловливает возможность его трансформаций. в минорные и труднодоступные из природных источников экдистероиды. Известно, что 4 многие полезные для медицины свойства экдистероидов связаны с их антиоксидантными свойствами, которые могут быть усилены их конъюгацией с природными антиоксидантами или их аналогами.

Структурное подобие экдистероидов брассиностероидам — регуляторам роста и развития растений, перспективных для применения в сельском хозяйстве, располагает к модификациям стероидного остова экдистероидов в соединения, аналоговые брассиностероидному типу. Такого рода трансформации доступных экдистероидов вполне оправданы, поскольку выделение брассиностероидов из природных источников нецелесообразно из-за крайне низкой их концентрации в растениях.

В этой связи цель работы состояла в разработке путей синтеза аналогов экдистероидов и брассиностероидов на основе направленных трансформаций 20-гидроксиэкдизона — основного компонента растения 8еггаШа согопМа, Ь., а также синтезе конъюгатов производных 20-гидроксиэкдизона с аналогом а-токоферола. Для достижения поставленной цели решались задачи по разработке методов преобразования стероидного остова и боковой цепи 20-гидроксиэкдизона, приближающих его структуру к структуре брассиностероида кастастерона, и разработке способа конъюгации экдистероидов с аналогом а-токоферола (витамина Е).

В результате проведенных исследований разработан новый эффективный метод гидрирования малореакционноспособной двойной связи в кольце В экдистероидов над палладиевым катализатором в метаноле, содержащем метилат натрия, позволивший с высоким выходом в мягких условиях синтезировать труднодоступные 7,8-дигидроаналоги экдистероидов. Синтезированы 7,8а-дигидро-20-гидроксиэкдизон и 7,8а-дигидропонастерон, А и их производные. Показано, что этот метод столь же эффективен при гидрировании 7,14-сопряженных диеновых экдистероидов. Полученный из диацетонида 20-гидроксиэкдизона дегидратацией по 14аи 25-гидроксильным группам диацетонид су-ангидростахистерона В в одну стадию был превращен в диацетонид 7,8а-дигидро-14а-дезоксипонастерон А, гидролиз которого привел к структуре, содержащей элементы понастерона, А и кастастерона.

Озонолизом в присутствии пиридина диацетонидов су-ангидро-20-гидроксиэкдизона проведена со-оксофункционализация боковой цепи.

Показано, что наиболее эффективным методом окисления полученного альдегида до соответствующей кислоты — 25,26,27-трис-нор-аналога экдизоновой кислоты, является озонолиз в пиридине.

Найден новый метод региои стереонаправленной трасформации экдистероидов и их 7,8-дигидроаналогов в 2-дегидро-З-эли-экдистероиды и их 7,8-дигидропроизводные в одну стадию путем озонирования в пиридине. С помощью данного метода 20-гидроксиэкдизон был превращен в 2-дегидро-З-эии-20-гидроксиэкдизон — минорный экдистероид, выделенный из семян растения РгоеИсМа oridana, который ранее синтезировали из того же исходного соединения в 6 стадий.

Работа выполнялась как плановая в Институте нефтехимии и катализа РАН по теме: «Химия стероидов, токоферолов и природных полисахаридов» (номер государственной регистрации 0120.850 046), частично финансировалась Фондом содействия отечественной науке, грантом Президента РФ по государственной поддержке ведущих научных школ (НТТТ-6079.2008.3) и Академией наук Республики Башкортостан.

Выводы.

1. Разработан эффективный и селективный метод гидрирования двойных связей в экдистероидах и 7,14-диеновых экдистероидах в щелочных условиях (МеОЫа/МеОН) над палладиевым катализатором (10% Рс1-С).

2. Путем дегидратации по 14аи 25-гидроксильным группам диацетонида 20-гидроксиэкдизона и последующих стадий каталитического гидрирования в щелочных условиях и деблокирования гидроксильных групп синтезирован 7,8а-дигидро-14а-дезоксипонастерон А, содержащий структурные элементы экдистероида и брассиностероида.

3. Озонолизом в пиридине диацетонида? о-ангидро-20-гидроксиэкдизона проведена су-функционализация боковой цепи. Окислением выделенного альдегида с помощью озона в пиридине получена соответствующая кислотатрис-нор-аналога 20-гидроксиэкдизоновой кислоты. Показано, что при взаимодействии смеси су-оксопроизводных с малоновой кислотой (реакция Кневенагеля) в реакцию вступает только соответствующий альдегид.

4. Разработан метод региои стереонаправленной трансформации кольца, А экдистероидов и 7,8-дигидроэкдистероидов в 2-дегидро-З-эии-экдистероиды в одну стадию путем озонирования в растворе пиридина. Предложен одностадийный синтез 2-дегидро-3-эям-20-гидроксиэкдизона — минорного экдистероида растения Froelichia floridana, ранее получаемый в 6 стадий из того же исходного соединения — 20-гидроксиэкдизона.

5. Разработан метод конъюгации экдистероидов с су-оксо-2С-аналогом а-токоферола. Синтезированы 2,3-монои 2,3:20,22-бис-конъюгаты 20-гидроксиэкдизона, проявившие высокую антиоксидантную активность. Установлено, что в испытаниях in vitro и in vivo бмс-конъюгат более активно (в сравнении с витамином Е) ингибирует процессы перекисного окисления липидов, а также повышает активность ферментов каталазы и супероксиддисмутазы, определяющих состояние антиоксидантной функции организма.

Показать весь текст

Список литературы

  1. Butenandt A, Karlson P. Uber die isolierung eines metamorphose-hormones der insekten in kristallisierten form. // Z. Naturforsch. 1954. — V. 9. — № 6. — P. 389−391.
  2. Nakanishi K., Koreeda M., Sasaki S., et al. Insect hormones structure of ponasterone A, an insect moulting hormone from the leaves of Podocarpus nakali. II Chem. Commun. — 1966. — № 24. — P. 915−917.
  3. P. // Физиология растений. 1998. — Т. 45. — № 3. — С. 326−346.
  4. А.А., Ковганко Н. В. Экдистероиды: химия и биологическая активность. Минск: Наука и техника. 1989. — С. 325.
  5. Э.Н., Володин В. В., Носов A.M., Гарсиа М., Лафон Р. Состав и содержание экдистероидов в растениях и культуре ткани Serratula coronata. II Физиология растений. 1998. — Т. 45. — № 3. — С. 382−389.
  6. И.Л., Горовиц М. Б., Абубакиров Н. К. Фитоэкдистероиды растения Serratula coronata. ПХПС. 1981-№ 5. — С. 668−669.
  7. Kholodova Yu., Mishunin I. Phytoecdysteroids insect molting hormones of different structure in Serratula coronata L. species. II Kolloquen Pflansenphisiol — 1985. -V. 9. — P. 56−57.
  8. В.В., Лукша В. Г., Дайнен JI. Пунегов В. В., Алексеева Л. И., Колегова НА., Тюкавин Ю. А., Ребров А. И. Инокостерон и макистерон, А из Serratula coronata. // Физиология растений. 1998. — Т. 45. — № 3. — С. 378−381.
  9. Фитоэкдистероиды. Под ред. Володина В. В. Наука: Санкт-Петербург. -2003.-С. 293.
  10. Dinan L. Phytoecdysteroids: biological aspects. // Phytochemistry. 2001. — V. 57.-P. 325−339.
  11. Lafont R., Boutheir A., Wilson I.D. in: Insect chemical ecology (I. Hrdy, Ed), Academia, Prague, The Hague. 1991. — P. 197.
  12. Kubo I., Komatsu S., Asaka Y., De Boer G. Isolation and identification of apolar metabolites of ingested 20-hydroxyecdysone in frass of Heliothis virescens larvae. // J. Chem. Ecol 1987. — V. 13. — C. 785−794.
  13. Robinson P.D., Morgan E.D., Wilson I.D., Lafont R. The metabolism of ingested and injected 3H. ecdysone by final instar larvae of Heliothis armigera. HPhysiol. Entomol.-m7.-V. 12.-P. 321−330.
  14. Slavolainen V., Wuest J., Lafont R., Connat J.-L. Effects of ingested phytoecdysteroids in the female soft tick Ornithodoros moubata. // Experientia. 1995. -V. 51.-P. 596−600.
  15. Dinan L. in: Studies in Natural Products Chemistry (Atta-ur-Rhaman, Ed.), Elsevier, Amsterdam. 2003. — V. 29. — P. 3−71.
  16. Lafont R. Reverse endocrinology, or «hormones» seeking functions. // Insect Biochem. 1991. -V. 21. — P. 697−721.
  17. Lafont R., Horn D.H.S. Phytoecdysteroids: Structures and Occurrence In Ecdysone-Form Chemistry to Mode of Action. Ed. Koolman J. Gerg Thieme: Stuttgart.-1989.-39.
  18. Ohtaki T., Milkman R.D., Williams C.M. Ecdysone and ecdysone analogues: their essay on the freshfly Sarcophaga peregrina. II Proc. Natl. Acad. Sci. — USA, 58.-P. 981−984.
  19. Lafont R., Wilson I.D. www, ecdybase.org.
  20. Suksamrarn A., Yingyongnarongkul B. Synthesis and molting hormone activity of 3-ep/-2-deoxy-20-hydroxyecdysone and analogues. I I Tetrahedron. -1997. V. 53. — № 9. — P. 3145−3154.
  21. Bergamasco R., Horn D.H.S. The biological activities of ecdysteroids and analogues. In Progress in ecdysone research- Amsterdam. 1980. — P. 299 324.
  22. Suksamrarn A., Sommechai C. Ecdysteroids from Vitex pinnata. II Phytochemistry. 1993. — V. 32. — P. 303−306.
  23. P., Trainor D.A., Stonard R.J., Nakanishi K. 14-Deoxymuristerone, a compound exhibiting exceptional molting hormonal activity. // J. Chem. Soc., Chem. Commun.-1982.-P. 1307−1309.
  24. Nakanishi K. Past and present studies with ponasteroneponasterones, the first insect molting hormones from plants.// Steroids. -1992. V. 57. — P. 649−657.
  25. Harmatha J., Dinan L., Lafont R. Biological activities of a specific ecdysteroid dimer and of selected monomeriic structurial analogues in the Bn bioassay. // Insect biochem. and mol. Biol. 2002. — V. 12. — P. 181−185.
  26. Arai H., Watanabe B., Nakagawa., Miyagawa H. Synthesis of ponasterone A derivatives with varios steroid skeleton moieties and evaluation of their binding to the ecdysone receptor of Kc cells. // Steroids. 2008. — V. 73. — P. 14 521 464.
  27. NakagawaY., Minacuchi C., TakahashiK., Ueno T. Inhibition of 3H. ponasterone A binding by ecdysone agonists in the intact Kg cell line. // Insect Bioch. Mol. Biol 2002. — V. 32. — P. 175−180.
  28. Watanabe B., Nakagawa Y., Ogura T., Miyagawa H. Stereoselective synthesis of (22R) — and (22S)-castasterone/ponasterone A hybrid compounds and evaluation of their molting hormone activity. // Steroids. 2004. — P. 483−493.
  29. Hikino H., Takemoto T. Arthropod moulting hormones from plants, Achyranthes and Cyathula. H Naturwiss. 1972. — V. 59. — P. 91−98.
  30. Najmutdinova D.K., Saatov Z. Lung local defense in experimental Diabetes mellitus and the effect of 11,20-dihydroxyecdysone in combination with maninil. // Arch. Insect Biochem. Physiol. 1999. — V. 41. — P. 144−147.
  31. Dinan L. Phytoecdysteroids: biological aspects J/Phytochemistry. 2001. — V. 57.-P. 325−339.
  32. Lafont R., Dinan L. Practical uses for ecdysteroids in mammals including humans: and update.// Journal of insect science. 2003. — P. 1−30.
  33. Bathori M., Pongracz Z. Phytoecdysteroids from isolation to their effects on humans.// Curr Med Chem. -2005. — V. 12. — P. 153−172.
  34. Burdette W.J. Hormonal heterophylly, invertebrate endocrinology, and phytohormones. // Canser Res. 1972. — V. 32. — P. 1088−1090.
  35. Slama K., Lafont R. Insect hormones ecdysteroids: their presence and actions in vertebrates. // Eur. J. Entomol., — 1995. — V. 92. — P. 355−377.
  36. Takahashi H., Nishimoto K. Antidiabetic agents containing ecdysterone or inokosterone. // Jpn Kokai Tokkyo Koho J.P. -1992. V. 4. — P. 125.
  37. Lupien P.J., Hinse C., Chaudhary K.D. Ecdysone as a hypocholesterolemic agent. II Arch. Int. Physiol. Biochim. 1969. -V. 77. — P. 206−212.
  38. Mironova V.N., Kholodova Yu.D., Skatchkova T.F. Hypocholesterolemic effects of phytoecdy- sones in experimental hypercholesterolemia in rat. // Vopr. Med. Khimii. 1982. -V. 3. — P. 101−104.
  39. Syrov V.N., Nabiev A.N., Sultanov M.B. Action of phytoecdysteroids on the bile-secretory function of the normal liver and in experimental hepatitis. // Farmakol. Tobikol. 1986. — V. 49. — № 3. — P. 100−103.
  40. Ozynska L.F., Saad L.M., Kholodova Yu.D. Antiradical properties and antioxidant activity of ecdysterone. // Ukr. Biokhim Zh. 1992. — V. 64. -№ 2. -P. 114−117.
  41. Kizmenko A.L. Antioxidant effect of 20-hydroxyecdysone in a model system. // Ukr. Biokhim Zh. 1999. -V. 71. -№ 3. -P. 35−38.
  42. Syrov V.N., Nasyrova S.S., Khushbaktova Z.A. The results of experimental study of phytoecdysteroids as erythropoiesis stimulators in laboratory animals. // Eksp. Klin. Farmacol. 1997. — V. 60. — № 3. — P. 41−44.
  43. Kalasz H., Bathori M. A ketdimenzios retegkromatografia. // Magyar KemikusokLapja. 2003. — V. 58. — P. 81−85.
  44. Саатов 3., Сыров B.H., Маматханов А. У., Абубакиров Н. К. Фитоэкдистероиды растений рода Ajuga и их биологическая активность. // ХПС. 1994. — № 2. — С. 152−159.
  45. В.Н., Куркумов А. Г. О тонизирующих свойствах экдистерона, выделенного из левзеи сафлоровидной. // Доклады АН УзССР. -1977. № 12.-С. 27−30.
  46. P., Wiechhert R. 20-Hydroxyecdison, isoliert aus insecten. // Tetrahedron Lett. 1966. — V. 26. — P. 2989−2993.
  47. Hoffmeister H., Grutzmacher H.F. Zur chemie des ecdysterons. // Tetrahedron Lett. 1966. -V. 33. — P. 4017−4023.
  48. Kametani Т., Nemoto H. Recent advances in the total synthesis of steroids via intramolecular cycloaddition reactions. // Tetrahedron. 1981. — V. 37. — № 1. -P. 3−16.
  49. А.А., Левина И. С., Титов Ю. А., Экдизоны стероидные гормоны насекомых. Минск: Наука и техника. — 1973. — С. 232.
  50. Smagge G. Ecdysone: structures and functions. Springer, Belgium. 2009. — P. 650.
  51. H.B., Кашкан Ж. Н., Чернов Ю. Г., Ананич С. К., Соколов С. Н., Сурвило В. Л. Синтез экдистероидови родственных им соединений. // ХПС. 2003. — № 5. — С. 335−360.
  52. Canonica L., Danieli В., Lesma G., Palmisano G. Unusual photochemical behavior of the enone chromophore of the insect moulting hormone 20-hydroxyecdysone. // J. Chem.Soc.Chem.Commun. 1985. — P. 1321−1322.
  53. Canonica L., Danieli В., Lesma G., Palmisano G., Mugnoli A. Fe (II)-induced fragmentation reaction of y-hydroperoxy-a,/?-enones. Part I: synthesis of 13(14-%)-аЪео-steroids. //Helv. Chim. Acta. 1987. — V. 70. — P. 701−716.
  54. Hikino H., Mohri K., Arihara S., Hikino Y., Takemoto Т., Mori H., Shibata K. Inokosterone, an insect metamorphosing substance from Achyranthes fauriei: absolute configuration and synthesis. // Tetrahedron. 1976. — V. 32. — P. 3015−3021.
  55. Lee Sh.-Sh., Nakanishi K., Cherbas P. Synthesis of 26-Iodoponasterone, a New and very Active Ecdysteroid. И J. Chem. Soc. Chem. Commun. -1991. P. 5152.
  56. Segraves W.A., Richards G. Regulatory and devel- opmental aspects of ecdysone-regulated genes. // Invertebr. Reprod. And Devel. 1990. — V. 18. -P. 67−76.
  57. Savchenko R.G., Shafikov R.V., Afonkina S.R., Odinokov V.N. Transformation of 20-hydroxyecdysone to inokosterone. // Mend. Commun. -2006.-P. 90−92.
  58. Rimpler H. Pterosteron, Polypodin В und ein neues ecdysonartiges Steroid (Viticosteron E) aus Vitex megapotamica (Verbenaceae). // Tetrahedron Lett. -1969.-P. 329−333.
  59. И.В., Назмеева С. Р., Савченко Р. Г., Веськнна Н. А., Недопекин Д. В., Фатыхов А. А., Халилов JI.M., Одиноков В. Н. Новые производные 20-гидроксиэкдизона. Синтез витикостерона Е. // ЖОрХ. -2004. Т. 40. — № 5. — С. 709−717.
  60. Charoensuk S., Yingiongnarongkul В., Suksamrarn A. Synthesis of 2-Dehydro-3- epz-20-hydroxyecdysone. // Tetrahedron. 2000. — V. 56. — P. 9313−9317.
  61. Suksamrarn A., Ganpinyo P., Sommechai C. Base-catalyzed autooxidation of 20-hydroxyecdysone. Synthesis of calonysterone and 9,20-dihydroecdysone. // Tetrahedron Lett. 1994. — V. 35. — P. 4445−4448.
  62. Horn D.H.S., Bergamasco R. Chemistry of ecdysteroids. In comparative insect physiology. // Biochemistry and Pharmacology 1985. — V. 7. — P. 185−248.
  63. Homvisasevongsa S., Chuaynugul A., Chimnoi N., Suksamrarn A. Stereoselective synthesis and moulting activity of 2,3-diepi-20-hydroxyecdysone and 2,3-
Заполнить форму текущей работой

Пора сдавать?