Помощь в учёбе, очень быстро...
Работаем вместе до победы

Механизмы модуляции работы ионотропных рецепторов ацетилхолина и АТФ

Диссертация: Механизмы модуляции работы ионотропных рецепторов ацетилхолина и АТФ
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Было показано, что ганглиоблокатор мекамиламин вызывает блок ионных каналов мышечного ацетилхолинового рецептора в миотубулах крысы (Ю50 — 8.1 мкмоль при -70 мВ) и в нервно-мышечном соединении лягушки (1С50 — 7.7 мкмоль при -70 мВ). Деполяризация постсинаптической мембраны в сочетании с активацией холинорецепторов экзогенным или эндогенным ацетилхолином вызывает частичное разблокирование каналов… Читать ещё >

Содержание

  • 1. ВВЕДЕНИЕ
  • 2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
    • 2. 1. Типология лиганд-управляемых ионных каналов
    • 2. 2. Ионотропные холинорецепторы
    • 2. 3. Ионотропные рецепторы АТФ
    • 2. 4. Антагонисты ионотропных рецепторов. Типы антагонистов. Блокаторы
    • 2. 5. Аллостерическая модуляция работы лиганд-управляемых ионных каналов
    • 2. 6. Десенситизация ионотропных рецепторов
    • 2. 7. Математическое моделирование работы ионотропных рецепторов
      • 2. 7. 1. Дифференциальные модели
        • 2. 7. 1. 1. Дифференциальные модели, не учитывающие диффузию
        • 2. 7. 1. 1. 1. Математическое моделирование статических состояний
        • 2. 7. 1. 1. 2. Математическое моделирование динамики переходов рецепторов из состояния в состояние
        • 2. 7. 1. 2. Дифференциальные модели в частных производных, учитывающие диффузию
      • 2. 7. 2. Математическое моделирование молекулярной динамики
      • 2. 7. 3. Возможности и ограничения существующих моделей
  • 3. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
    • 3. 1. Объекты исследования
      • 3. 1. 1. Нервно-мышечное соединение холоднокровных
      • 3. 1. 2. Хромаффинные клетки
      • 3. 1. 3. Клетки феохромоцитомы PC
      • 3. 1. 4. Сенсорные нейроны крыс
      • 3. 1. 5. Мышечные клетки крыс С2С
    • 3. 2. Системы перфузии и растворы
    • 3. 3. Электрофизиологические исследования
      • 3. 3. 1. Внутриклеточная регистрация токов концевой пластинки
      • 3. 3. 2. Внутриклеточная регистрация токов изолированных клеток
    • 3. 4. Обработка экспериментальных результатов
      • 3. 4. 1. Статистическая обработка экспериментальных результатов
      • 3. 4. 2. Аппроксимация зависимостей доза-эффект
      • 3. 4. 3. Анализ глубины места связывания блокатора в канале
    • 3. 5. Моделирование кинетики функционирования ионотропных рецепторов
      • 3. 5. 1. Кинетическая модель ионотропного холинорецептора
      • 3. 5. 2. Реконструкция динамики изменения концентрации ацетилхолина в синаптической щели
      • 3. 5. 3. Зональный выброс ацетилхолина
      • 3. 5. 4. Подача растворов
      • 3. 5. 5. Математические модели рецепторов АТФ
  • 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
    • 4. 1. Исследование механизмов модуляции работы ионотропных холинорецепторов
      • 4. 1. 1. Исследование механизмов модуляции работы ионотропных холинорецепторов мышечного типа у холоднокровных
        • 4. 1. 1. 1. Влияние мекамиламина на функционирование никотиновых холинорецепторов мышечного типа
        • 4. 1. 1. 1. 1. Экспериментальное исследование
        • 4. 1. 1. 1. 2. Модельное исследование
        • 4. 1. 1. 2. Влияние производных 1,1-диметил-З-оксобутил-фосфоновой кислоты на функционирование никотиновых холинорецепторов мышечного типа
        • 4. 1. 1. 2. 1. Экспериментальное исследование
        • 4. 1. 1. 2. 2. Модельное исследование
        • 4. 1. 1. 3. Влияние хлоргексидина на функционирование никотиновых холинорецепторов мышечного типа
        • 4. 1. 1. 3. 1. Экспериментальное исследование
        • 4. 1. 1. 3. 2. Модельное исследование
      • 4. 1. 2. Влияние мекамиламина на функционирование никотиновых холинорецепторов нейронального типа
        • 4. 1. 2. 1. Экспериментальное исследование
        • 4. 1. 2. 2. Модельное исследование
      • 4. 1. 3. Влияние мекамиламина на функционирование никотиновых холинорецепторов мышечного типа у теплокровных
        • 4. 1. 3. 1. Экспериментальное исследование
        • 4. 1. 3. 2. Модельное исследование
    • 4. 2. Исследование механизмов модуляции работы ионотропных рецепторов АТФ
      • 4. 2. 1. Исследование механизма влияния pH на функционирование
        • 4. 2. 1. 1. Экспериментальное исследование
        • 4. 2. 1. 2. Модельное исследование
      • 4. 2. 2. Исследование процесса десенситизации Р2Хз
        • 4. 2. 2. 1. Экспериментальное исследование
        • 4. 2. 2. 2. Модельное исследование
    • 4. 3. Модельный анализ экспериментально проверяемых критериев различения механизмов ингибирования трансмембранных токов
      • 4. 3. 1. Особенности ингибирующего действия конкурентных блокаторов
      • 4. 3. 2. Особенности ингибирующего действия блокаторов открытого канала
        • 4. 3. 2. 1. Быстрые блокаторы открытого канала
        • 4. 3. 2. 2. Медленные блокаторы открытого канала
        • 4. 3. 2. 3. Средние блокаторы открытого канала
      • 4. 3. 3. Особенности ингибирующего действия блокаторов открытого канала с ловушечным механизмом
        • 4. 3. 3. 1. Блокаторы открытого канала с ловушечным механизмом, не меняющие кинетику работы канала
        • 4. 3. 3. 2. Блокаторы открытого канала с ловушечным механизмом, ускоряющие закрытие канала
        • 4. 3. 3. 3. Блокаторы открытого канала с ловушечным механизмом, замедляющие закрытие канала
      • 4. 3. 4. Особенности ингибирующего действия аллостерических модуляторов
        • 4. 3. 4. 1. Аллостерические модуляторы, ускоряющие возврат из открытого состояния в свободное
        • 4. 3. 4. 2. Аллостерические модуляторы, замедляющие возврат из открытого состояния в свободное
      • 4. 3. 5. Особенности ингибирующего действия ускорителей десенситизации
        • 4. 3. 5. 1. Последовательная схема десенситизации
        • 4. 3. 5. 2. Бифуркационная схема десенситизации
        • 4. 3. 5. 3. Циклическая схема десенситизации

Механизмы модуляции работы ионотропных рецепторов ацетилхолина и АТФ (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Актуальность исследования. Исследование механизмов модуляции процесса межклеточной передачи электрических сигналов в нервной системе представляет собой одну из актуальных проблем современной нейрофизиологии. Без глубокого изучения этих механизмов невозможно понять фундаментальные свойства синаптической пластичности в нервной системе и оказать целенаправленное воздействие на синаптическую передачу.

Постсинаптическая мембрана, содержащая ионотропные рецепторы для разных нейротрансмиттеров, представляет собой одну из мишеней для действия эндогенных и экзогенных синаптических модуляторов. На постсинаптическом уровне синаптическая пластичность определяется состоянием рецепторно-канальных комплексов, кинетика активации которых выделяющимся из нервного окончания медиатором определяет амплитудно-временные параметры, постсинаптического ответа (Colquhoun, 1981). Физиологически активные соединения, многие из которых применяются в клинической практике, могут модифицировать состояние рецепторно-канального комплекса посредством разных механизмов воздействия как на сам комплекс, так и на его липидное окружение (Changeux et al., 1998; Ralevic and Burnstock, 1998; Quick and Lester, 2002; North, 2002). Понимание молекулярных механизмов взаимодействия физиологически активных соединений с рецепторно-канальными комплексами постсинаптической мембраны необходимо для более эффективного прогнозирования последствий действия этих соединений на состояние синаптической передачи при различных режимах работы нервно-мышечного аппарата.

Модуляция синаптической передачи на постсинаптическом уровне в физиологических условиях или ее нарушение при патологических процессах в нервной системе может реализоваться за счет нескольких принципиально разных механизмов. Главными постсинаптическими ингибиторными механизмами, относительно хорошо изученными на примере рецепторов, активируемых глутаматом, ГАМК или ацетилхолином, являются блокада активного центра рецептора или его ионного канала, десенситизация и аллостерическая модуляция (Гиниатуллин, Магазаник, 1998; Colquhoun, 1998; Tikhonov, Magazanik, 1998; Quick, Lester, 2002; North, 2002, 2004; Zhorov, Tikhonov, 2004; Changeux, Edelstein, 2005). Тем не менее, даже для этих давно и хорошо изученных рецепторов молекулярные механизмы процессов блокады, десенситизации и аллостерической модуляции во многом остаются недостаточно исследованными. Наиболее же слабо изученной является модуляция относительно недавно открытых (Ralevic, Burnstock, 1998) ионотропных рецепторов, активируемых внеклеточным АТФ.

Несмотря на известное деление антагонистов рецепторов на «конкурентные» и «неконкурентные», а агентов, взаимодействующих с ионным каналом — на блокаторы открытого и закрытого ионного канала, не существует общепризнанной всеохватывающей классификации антагонистов. Ситуация усложняется тем, что многие антагонисты одновременно проявляют черты блокаторов разных типов, взаимодействуя, по-видимому, с различными сайтами одного рецептора (Colquhoun, 1981). Мало изучены так называемые блокаторы открытого канала ловушечного типа, способные оставаться в ионном канале при его закрытии (Lingle, 1983; Gurney, Rang, 1984). В первых кинетических моделях ловушечного механизма блокады (Lingle, 1983; Blanpied et al., 1997) предполагалось, что рецептор с находящимся в канале блокатором имеет такую же аффинность к агонисту и динамику открытия-закрытия канала, как и рецептор без блокатора. Но позднее появились работы (Dilmore, Johnson, 1998; Giniatullin et al., 2000), указывающие на возможное изменение свойств рецептора в блокированном состоянии.

К настоящему времени описаны три принципиальные модели процесса десенситизации ионотропных рецепторов: циклическая (Katz, Thesleff, 1957; Auerbach, Akk, 1998; Dudel, Heckmann, 1999), дивергентная (Jones, Westbrook, 1995; Jones et al., 1998) и последовательная (Rettinger, Schmalzing,.

2003). Во многих случаях основания для выбора между этими моделями неясны, поскольку не установлены принципиальные различия и ограничения этих моделей. Кроме того, используются схемы десенситизации, включающие в себя черты сразу нескольких моделей (Burkat et al., 2001; Dilger, 2002; Elenes, Auerbach, 2002; Robert, Howe, 2003; Celentano, Hawkes,.

2004), что еще более затрудняет анализ механизмов.

Известно, что некоторые модуляторы ионных каналов осуществляют свой эффект через липидную фазу клеточной мембраны (Trudeil, Bertaccini, 2002). Можно ожидать, что такой модулятор может специфически блокировать ионный канал или аллостерически модулировать работу рецептора через липид-зависимый центр связывания или неспецифически менять свойства самой мембраны (Bouzat, Barrantes, 1996; Arias, 1998; 1999). Характерным свойством этой группы веществ, действующих через липидную фазу, во многих случаях является медленная обратимость их эффекта (Anderson, 1993; Kukita, Mitaku, 1993; На, Fryer, 1997). Раскрытие механизмов, обусловливающих длительную модуляцию постсинаптических токов, актуально как для фундаментальной нейрофизиологии, так и для практической медицины, так как даст основания для целенаправленного поиска фармакологических препаратов, обеспечивающих надежное повышение или понижение эффективности синаптической передачи за счет влияния на кинетику и чувствительность постсинаптических рецепторов.

Поскольку одним из ведущих механизмов обеспечения синаптической пластичности на постсинаптическом уровне является модуляция амплитудно-временных характеристик постсинаптических ответов, которая определяется параметрами активации рецепторно-канальных комплексов хеморецептивной мембраны, то для эффективной оценки изменения пластических свойств синаптического контакта при действии различных физиологически активных веществ необходима разработка алгоритма, позволяющего по определенным признакам классифицировать ингибиторы постсинаптического типа действия как блокаторы, ускорители десенситизаии или аллостерические модуляторы. Для разработки такого алгоритма необходимо сопоставить экспериментальные и модельные параметры активации рецепторно-канальных комплексов при действии ряда веществ, применяемых в клинической практике и обладающих постсинаптическими эффектами.

Цель и основные задачи исследования. Целью настоящего исследования является выяснение механизмов ингибирования ионотропных рецепторов, активируемых ацетилхолином и АТФ.

В соответствии с этой целью были поставлены следующие конкретные задачи:

1. Исследование эффектов применяемых в клинической практике веществ мекамиламина, хлоргексидина, демифосфона и иных производных 1,1-диметил-З-оксобутилфосфоновой кислоты на функционирование никотиновых холинорецепторов мышечного и нейронального (СХ3Р4) типов.

2. Исследование механизма действия ионов водорода на функционирование ионотропных рецепторов АТФ.

3. Исследование механизмов десенситизации ионотропных рецепторов.

АТФ.

4. Создание кинетических моделей, описывающих функцию рецепторов, активируемых ацетилхолином и АТФ, и механизмы действия постсинаптических ингибиторов разного типа.

5. Разработка алгоритма, позволяющего выявить молекулярный механизм действия ингибиторов постсинаптического типа (конкурентный антагонист, неконкурентный антагонист, блокатор «ловушечного» типа, аллостерический модулятор).

Научная новизна. Впервые проведен комплексный (экспериментальный и модельный) анализ различных механизмов ингибирования ионотропных холинорецепторов и рецепторов АТФ и разработана концепция различения механизмов депрессии трансмембранных токов. Кроме того, впервые получен ряд более частных научных результатов.

Так, впервые получены экспериментальные доказательства того, что наличие блокатора в закрытом канале холинорецептора меняет динамику открытия-закрытия этого канала. Показано, что ингибиторная равновесная константа для каналоблокаторов зависит от концентрации агониста, что ранее не учитывалось при сравнении их действия. Впервые показан двойной — каналоблокирующий и аллостерический — механизм действия ряда модуляторов холинорецепторов. Впервые установлено, что повышение ионами водорода аффинности ионотропных Р2Х2 рецепторов АТФ может приводить к разнонаправленным эффектам — активирующему или ингибирующему, в зависимости от действующей концентрации агониста. Предложен молекулярный механизм этих эффектов, заключающийся в наличии агонистзависимого инактивированного состояния у Р2Х2 рецепторов, придающего специфические свойства этому подтипу рецепторов. Показано, что подпороговые концентрации АТФ, не вызывающие активации рецепторов, способны прямо переводить ионотропные рецепторы АТФ подтипа Р2Х3 в десенситизированное состояние. Впервые показано, что скорость восстановления этих рецепторов после десенситизации зависит от типа и концентрации вызвавшего десенситизацию агониста.

Научно-практическая ценность. Основное значение проведенного исследования состоит в получении набора экспериментальных критериев, позволяющих различить механизмы ингибирующего действия биологически активных веществ на синаптическую передачу. Известно, что ингибиторные эффекты с разным механизмом действия часто бывают сходны и необходимо найти экспериментальные условия, при которых различия в механизмах могли бы проявиться. Так, для всех веществ, взаимодействующих с открытым ионным каналом, характерна зависимость скорости и степени их действия от частоты открывания каналов. Такая зависимость от активации отсутствует у аллостерических модуляторов, взаимодействующих с местами связывания на внешней части рецепторно-канального комплекса, их эффект зависит только от времени действия вещества и может развиваться даже в отсутствие агониста, то есть при закрытых ионных каналах. На развитие эффекта аллостерических модуляторов и его ослабление при отмывании вещества также не влияет изменение концентрации агониста, которое сильно влияет на развитие эффекта блокаторов каналов и его ослабление при отмывании. Блокаторы каналов ловушечного типа не отмываются в отсутствие агониста, т. е. без открывания блокированных каналов. Проверка эффектов в указанных экспериментальных условиях вместе с анализом времени спада вызываемых агонистом ионных токов позволяют однозначно различить механизмы ингибирующего действия веществ на синаптическую передачу.

Некоторые положения работы представляют практический интерес. В частности, получены доказательства того, что часто используемый для оценки действия блокаторов параметр — ингибиторная равновесная константа — зависит от концентрации применяемого для получения трансмембранных токов агониста. Эта зависимость может быть использована для более тонкой характеристики влияния блокаторов на процесс синаптической передачи. Способность низких концентраций агониста переводить Р2Хз рецепторы в десенситизированное состояние может быть использована для разработки аналгетиков нового типа, особенно важных при хронических болях, в патогенез которых вовлечен этот подтип АТФ рецепторов. При сопоставлении механизмов веществ, применяемых в клинической практике (мекамиламина, хлоргексидина, демифосфона) установлено, что они являются блокаторами холинорецепторного комплекса с разными механизмами действия, включающими медленное блокирование открытого ионного канала, блокирование канала по «ловушечному» типу и аллостреческую модуляцию рецепторно-канального комплекса.

Полученные данные о влиянии физиологически активных веществ на кинетику работы рецепторно-канальных комплексов, приводящем к изменению амплитудно-временных параметров многоквантового постсинаптического ответа, могут служить основанием для целенаправленного поиска и синтеза лекарственных препаратов. Особенно перспективными представляются медленно отмывающиеся ингибиторы, способные накапливаться в синапсе и оказывать на него пролонгированное ингибиторное действие.

Апробация работы. Основные результаты работы доложены на конференциях КГУ (Казань, 1999 — 2006) — КИББ КазНЦ РАН (Казань, 2003 -2006) — V, VI, VII и IX Всероссийских школах молодых ученых по актуальным проблемам нейробиологии (Казань, 1998, 1999, 2000, 2005) — V и VI Всероссийских научных симпозиумах «Растущий организм: Адаптация к физической и умственной нагрузке» (Казань, 2000, 2002) — XI, XII и XIII Всероссийских конференциях по структуре и динамике молекулярных систем (Москва-Казань-Йошкар-Ола, 2004, 2005, 2006) — IV Международной конференции по математическому моделированию (Москва, 2000) — Международной конференции по синаптической передаче (Рим, 2000) — Международной школе по синаптической передаче (Киев, 2000) — Международной конференции по синаптогенезу (Вена, 2003) — Международной конференции Федерации Европейских биохимических обществ (Брюссель, 2003) — III Съезде биофизиков России (Воронеж, 2004) — XVIII, XIX и XX Съездах Всероссийского Физиологического Общества им. И. П. Павлова (Казань, 2001; Екатеринбург, 2004; Москва 2007).

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

6. ВЫВОДЫ.

1. Проведен систематический анализ молекулярных механизмов действия вызывающих депрессию постсинаптического тока веществ, некоторые из которых (мекамиламин, димефосфон, хлоргексидин) применяются в клинической практике. Показано, что депрессия постсинаптического тока вследствие ингибирования ионотропных холинорецепторов и рецепторов АТФ реализуется путем усиления их десенситизации или рН-зависимой инактивации, аллостерической модуляцией через сайты, доступные из водной или липидной фазы, конкурентной блокадой или блокадой ионных каналов.

2. Анализ кинетической схемы, разработанной на основе полученных экспериментальных данных, показал, что мекамиламин является блокатором ловушечного типа ионных каналов холинорецепторов и способен ускорять закрытие канала при нахождении внутри него.

3. Сопоставление экспериментальных данных и результатов математического моделирования показало, что в основе угнетающего постсинаптического действия эфиров 1,1-диметил-З-оксобутилфосфоновой кислоты и хлоргексидина лежит двойной механизм, включающий аллостерическое и каналоблокирующее действие на ионотропные холинорецепторы.

4. Сопоставление экспериментальных и модельных данных позволило показать, что двойной — потенциирующий и ингибирующий — эффект рН на Р2Х2 объясняется повышением сродства рецепторов к АТФ во всех местах его присоединения.

5. Сопоставление экспериментальных данных и результатов математического моделирования показало, что особенности эффектов агонистов пуриновых рецепторов Р2ХЗ типа (чувствительность к агонисту, скорость восстановления после десенситизации, высокоаффинная десенситизация) обусловлены в основном разной скоростью их диссоциации от рецептора.

6. Математическое моделирование кинетики взаимодействия рецепторов с агонистами и ингибиторами показало, что каждый из исследованных механизмов ингибирования (конкурентная блокада, каналоблокада, аллостерическая модуляция, ускорение десенсетизации) имеет свои характерные особенности в отношении влияния на основные характеристики постсинаптических токов. Для однозначной классификации ингибирующих постсинаптический ток веществ по молекулярному механизму их действия необходимо учитывать: направление и величину изменения под действием ингибитора постоянной времени спада агонист-индуцированных токовзависимость развития изменений и скорости отмывки эффекта вещества от длительности его воздействия, количества активаций и частоты активации рецепторовналичие и условия возникновения ситуаций временного восстановления рецепторов.

5.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

Количество веществ, способных модулировать работу лиганд-управляемых ионных каналов, очень велико. Это связано с громадным разнообразием как типов и подтипов самих каналов, так и механизмов воздействия на них биологически активных веществ. Даже если ограничиться рассмотрением только веществ, ингибирующих постсинаптические токи, то это могут быть и блокаторы разных типов, и аллостерические модуляторы, и ускорители десенситизации. Важной разновидностью блокирования каналов является блок ловушечного типа, присущий многим широко используемым химическим соединениям, но требующий для своего выявления сочетания деполяризации и активации канала. То есть самого факта уменьшения амплитуд агонист-индуцированных токов под действием какого-то вещества недостаточно для определения механизма его действия.

В данной работе используемые для различения механизмов действия веществ модельные расчеты велись параллельно с классическими электрофизиологическими исследованиями, что нашло свое отражение в построении диссертации. Новые экспериментальные данные учитывались при моделировании, так же как модельные результаты служили для разработки новых экспериментальных протоколов. Результаты расчетов нигде не использовались как окончательное доказательство, предсказания моделей всегда сопоставлялись с разнообразными экспериментальными данными и только существенное совпадение служило основанием для представления модели в качестве научной гипотезы. Все модели строились с конкретными целями, для объяснения парадоксов, обнаруженных в экспериментах. За счет такого сочетания в исследовании обоих объектов, никотинового холинорецептора и рецептора АТФ, был достигнут существенный прогресс.

Было показано, что ганглиоблокатор мекамиламин вызывает блок ионных каналов мышечного ацетилхолинового рецептора в миотубулах крысы (Ю50 — 8.1 мкмоль при -70 мВ) и в нервно-мышечном соединении лягушки (1С50 — 7.7 мкмоль при -70 мВ). Деполяризация постсинаптической мембраны в сочетании с активацией холинорецепторов экзогенным или эндогенным ацетилхолином вызывает частичное разблокирование каналов, указывая на блок каналов ловушечного типа. Ловушечный тип блокады с большей аффинностью (ГС50 — 0.34 мкмоль при -70 мВ) наблюдается также при действии мекамиламина на нейрональные холинорецепторы хромаффинных клеток, что свидетельствует об общем типе блокирования этим агентом никотиновых холинорецепторов разного типа. Расчет глубины зоны связывания мекамиламина в ионном канале выявил более глубокое ее расположение у нейрональных рецепторов (8 = 0.72) чем у мышечных (8 = 0.37), что свидетельствует о разном расположении структурных детерминант, определяющих блокирующий эффект мекамиламина. Математическое моделирование подтвердило, что потенциалзависимые блокирующие эффекты мекамиламина объясняются его способностью оставаться в ионном канале холинорецептора при закрытии канала, который в этом случае закрывается быстрее, чем ионный канал без блокатора.

В нервно-мышечном соединении лягушки четыре эфира 1,1-диметил-З-оксобутилфосфоновой кислоты с растущей липофильностью вызывают уменьшение амплитуды и длительности токов концевой пластинки. Эти ингибиторные эффекты возрастают по мере роста липофильности соединений, что свидетельствует об аллостерическом действии эфиров на холинорецептор со стороны пограничного липидного слоя. Данные соединения проявляют также каналоблокирующие свойства, но не способны блокировать открытый ионный канал по ловушечному типу. По мере роста липофильности эфиров возрастает вклад аллостерического механизма действия в общий ингибиторный эффект и замедляется кинетика блокирования открытого канала.

Антибактериальный агент хлоргексидин вызывает уменьшение амплитуды (1С50 = 4.7 мкмоль при -70 мВ) и постоянной времени спада токов концевой пластинки лягушки. Ингибиторный эффект хлоргексидина возрастает при повышении частоты раздражений двигательного нерва. На фоне развившегося эффекта хлоргексидина деполяризация постсинаптической мембраны в сочетании со стимуляцией нерва вызывает частичное разблокирование ионных каналов холинорецептора. Математическое моделирование привело к заключению о наличии двойного — аллостерического и каналоблокирующего — эффекта хлоргексидина.

Закисление среды (рН < 6.4) вызывает противоположно направленные изменения ответов ионотропных Р2Х2 рецепторов клеток феохромоцитомы крыс на аппликацию низких или высоких концентраций АТФ. При концентрации АТФ <100 мкмоль наблюдается потенциация, а при АТФ > 1 ммоль — депрессия токов. Депрессия сочетается со вторичной волной тока на прекращение аппликации АТФ. Анализ кинетики показал, что как потенциация, так и депрессия, сопровождаются усилением сродства Р2Х2 рецепторов к АТФ. Поэтому при действии высоких концентрациях агониста, потенциирующий эффект АТФ сменяется инактивацией Р2Х2 рецепторов, выход из которой через открытое состояние канала вызывает вторичный токовый ответ.

Аппликация АТФ или его синтетических аналогов ос, р-теАТФ, ?3,у-теАТФ и 2те8-АТФ на сенсорные нейроны крыс и мышей, экспрессирующих Р2Х3 рецепторы, вызывает токи, быстро десенситизирующиеся в присутствии агониста. Восстановление Р2Х3 рецепторов после десенситизации, является медленным процессом, зависимым от природы агониста. Феномен агонист-зависимой десенситизации воспроизводится при использовании кольцевой кинетической модели, предполагающей различное сродство десенситизированных рецепторов к разным агонистам. Процесс восстановления Р2Х3 рецепторов после десенситизации имеет сигмоидальную зависимость от времени, что объясняется наличием нескольких промежуточных состояний рецептора на пути восстановления. Математическое моделирование показало, что эти промежуточные состояния лимитируют скорость восстановления рецепторов и обеспечивают сигмоидальную форму восстановления.

Аппликация на сенсорные нейроны крысы подпороговых наномолярных концентраций АТФ вызывает развитие высокоаффинной десенситизации. Механизм высокоаффинной десенситизации состоит из двух компонентов: прямого перехода рецепторов в десенситизированное состояние из состояния с закрытым каналом и торможения восстановления за счет высокоаффинного связывания агониста с десенситизированными рецепторами. Высокоаффинная десенситизация может снижать чувствительность ноцицептивных сенсорных нейронов к эндогенным пуринам — медиаторам боли.

В ходе изучения механизма действия конкретных веществ на лиганд-управляемые ионные каналы были получены также результаты, имеющие принципиальное теоретическое значение — принципы различения механизмов действия ингибиторов лиганд-управляемых ионных каналов. Точное определение механизма (или — в некоторых случаях — механизмов) действия вещества имеет как большое фундаментальное, так и важное прикладное значение. С одной стороны, именно точное знание механизма действия вещества позволяет использовать это вещество как инструмент исследования лиганд-управляемых ионных каналов. С другой стороны, точное знание механизма действия лекарственного вещества позволяет предсказать все возможные последствия его применения в различных ситуациях. Таким образом, наряду с углублением фундаментальных научных знаний о строении, механизмах функционирования и путях регуляции работы ионных каналов, полученные выводы могут быть использованы при тестировании новых препаратов для медицинской практики.

Показать весь текст

Список литературы

  1. , Б.А. О некоторых реакциях фосфорсодержащих гетероциклов / Б. А. Арбузов, А. О. Визель, K.M. Ивановская // Химия гетероциклических соединений.- Рига, 1967.- С. 1130.
  2. , И.Н. Блокирование потенциалов действия и сокращения скелетной мышцы лягушки поперечным рассечением / И. Н. Волкова, Е. Е. Никольский, Г. И. Полетаев // Физиол. журн. им. И. М. Сеченова.- 1975.- Т. 6.- С. 1433−1436.
  3. , P.C. К вопросу о токсичности и антихолинэстеразной активности некоторых продуктов превращений оксофосфаленов / P.C. Гараев, И. А. Студенцова // Современные методы исследования в клинике и эксперименте: Труды КГМИ.- Казань, 19 696.- С. 410−413.
  4. P.A. Постсинаптические эффекты субстанции Р в нервно-мышечном синапсе лягушки / P.A. Гиниатуллин, А. Л. Зефиров, Л. Г. Магазаник, С.Ф. Ощепкова//Нейрофизиология.- 1991.- Т. 23.- С. 436−441.
  5. , P.A. Влияние димефосфона на динамику внутриклеточного кальция / P.A. Гиниатуллин, P.P. Гиниатуллина, Е. М. Соколова и др. //Казан, мед. журн.- 2001.- № 2.- С. 132−135.
  6. , P.A. Играет ли физиологическую роль десенситизация холинорецепторов в нервно-мышечном синапсе? / P.A. Гиниатуллин, Л.Г.
  7. Магазаник // Российский физиологический журнал.- 1998.- Т. 84.- С. 3−14.
  8. , JI.E. Механизмы действия димефосфона / JI.E. Зиганшина, И. А. Студенцова, А. У. Зиганшин // Клин, и эксперим. Фармакология.- 1992.- № 2.- С. 87−95.
  9. Корниш-Боуден, Э. Основы ферментативной кинетики / Э. Корниш-Боуден.- М.: Мир, 1979, — 280 с.
  10. , Л.Г. Влияние некоторых мембранных стабилизаторов на функцию нервно-мышечного синапса / Л. Г. Магазаник // Физиол. журн. СССР.-1971.- Т. 57.- С. 1313−1321.
  11. , Л.Г. Влияние симпатомиметических аминов на десенситизацию постсинаптической мышечной мембраны к действию ацетилхолина / Л. Г. Магазаник // Физиол. журн. СССР.- 1969.- Т. 55.- С. 11 471 155.
  12. , Л.Г. Математическое моделирование факторов, определяющих временной ход миниатюрных постсинаптических токов в мышцах лягушки / Л. Г. Магазаник, В. А. Снетков, Н. Р. Нигматуллин, Е. Е. Никольский // Доклады АН СССР.- 1986.- Т. 296.- С. 733−737.
  13. , Л.Г. О механизме действия SKF-525A на нервно-мышечный синапс / Л. Г. Магазаник // Бюл. эксперим. биол. мед.- 1970.- Т. 81.-С. 10−13.
  14. , А.Н. Присоединение диалкилфосфористых кислот к a,ß--непредельным кетонам алифатического ряда / А. Н. Пудовик // Журн. общ. химии.- 1957.-№−8.-С. 1371−1377.
  15. , О.Б. Патогенетическое значение структурно-функциональных изменений мембран иммунокомпетентных клеток ивозможности их коррекции при атопической бронхиальной астме у детей / О. Б. Святкина // Автореф. дис.. д-ра мед. Наук.- Москва, 1987.
  16. , А.И. Критерии различения механизмов ингибирования постсинаптических токов / А. И. Скоринкин, Р. А. Гиниатуллин // Структура и динамика молекулярных систем: Сборник статей.- 2004.- Выпуск XI.- Часть II.-С. 180−183.
  17. , В.А. Моделирование действия блокаторов ионных каналов на постсинаптические токи / В. А. Снетков, Н. Р. Нигматуллин, Е. Е. Никольский, Л.Г. Магазаник//Нейрофизиология.- 1989.- Т. 21.- С. 476−484.
  18. , И. А. Гипотермическое действие некоторых фосфорорганических соединений / И. А. Студенцова, P.C. Гараев // Фармакология и токсикология.- 1970.- № 2.- С. 227−230.
  19. , И.А. Изучение антиацидотической активности димефосфона / И. А. Студенцова, И. В. Заиконникова, А. О. Визель, P.C. Гараев // Казан, мед. журн.- 1989.- № 2.- С. 118−120.
  20. , Ю.Н. Альфа-нейротоксины и альфа-конотоксины блокаторы никотинового холинорецептора / Ю. Н. Уткин, И. Е. Кашеверов, В. И. Цетлин // Биоорг. Химия.- 1999.- Т. 25.- № 11.- С. 805−810.
  21. , Р.Н. Закономерности блокирования ионного канала холинорецептора производными оксафосфоланола / Р. Н. Хазипов, Х. С. Хамитов, Р. А. Гиниатуллин, P.C. Гараев // Биол. мембраны.- 1990.- Т. 7.- С. 1001−1007.
  22. Adair, G.S. The hemoglobin system. VI. The oxygen dissociation curve of hemoglobin / G.S. Adair // J. Biol. Chem.- 1925.- V. 63.- P. 529−545.
  23. Adams, B.A. Temperature and synaptic efficacy in frog skeletal muscle /
  24. B.A. Adams // J. Physiol.- 1989.- V. 408.- P. 443−455.
  25. Adams, P.R. A model for the procaine end-plate current / P.R. Adams // J. Physiol.- 1975.- V. 246.- P. 61−63.
  26. , T. 5-Hydroxytryptamine decreases the sensitivity of nicotinic acetylcholine receptor in bull-frog sympathetic ganglion cells / T. Akasu, K. Koketsu // J. Physiol.- 1986.- V. 380.- P. 93−109.
  27. Akasu, T. Substance P modulates the sensitivity of the nicotinic receptor in amphibian cholinergic transmission / T. Akasu, M. Kojima, K. Koketsu // Br. J. Pharmacol.- 1983.-V. 80.-P. 123−131.
  28. Albuquerque, A.A. Role of mast cell- and non-mast cell-derived inflammatory mediators in immunologic induction of synaptic plasticity / A.A. Albuquerque, J.H. Leal-Cardoso, D. Weinreich // Braz. J. Med. Biol. Res.- 1997.- V. 30.-№ 7.-P. 909−912.
  29. Allosteric modulation and accelerated resensitization of human P2X3 receptors by cibacron blue / K. Alexander, W. Niforatos, B. Bianchi et al. // JPET.-1999.- V. 291.- P. 1135−1142.
  30. Anderson, G.P. Formoterol: Pharmacology, molecular basis of agonism, and mechanism of long duration of a highly potent and selective beta 2-adrenoceptor agonist bronchodilator / G.P. Anderson // Life Sci.- 1993, — V. 52.- № 26.- P. 21 452 160.
  31. Anglister, L. Acetylcholinesterase density and turnover number at frog neuromuscular junctions, with modeling of their role in synaptic function / L. Anglister, J.R. Stiles, M.M. Salpeter // Neuron.- 1994.- V. 12.- P. 783−794.
  32. Aprison, M.H. Comparison of binding mechanisms at cholinergic, serotonergic, glycinergic and GABAergic receptors / M.H. Aprison, E. Galvez-Ruano, K.B. Lipkowitz // J. Neurosci. Res.- 1996, — V. 43.- N 2.- P. 127−136.
  33. Arias, H.R. Agonist self-inhibitory binding site of the nicotinic acetylcholine receptor: Mini review / H.R. Arias // J. Neurosci. Research.- 1996.- V. 44.- P. 97−105.
  34. Arias, H.R. Binding sites for exogenous and endogenous non-competitive inhibitors of the nicotinic acetylcholine receptor / H.R. Arias // Biochim. Biophys. Acta .- 1998a.- V. 1376.- P. 173−220.
  35. Arias, H.R. Noncompetitive inhibition of nicotinic acetylcholine receptors by endogenous molecules / H.R. Arias // J. Neurosci. Research.- 1998b.- V. 52.- P. 369−379.
  36. Arias, H.R. Role of local anesthetics on both cholinergic and serotonergic ionotropic receptors / H.R. Arias // Neurosci. Biobehav. Rev.- 1999.- V. 23.- P. 817 843.
  37. Ascher, P. Studies on the mechanism of action of acetylcholine antagonists on rat parasympathetic ganglion cells / P. Ascher, W.A. Large, H.P. Rang // J. Physiol.- 1979, — V. 295.- P. 139−170.
  38. Auerbach, A. Desensitization of mouse nicotinic acetylcholine receptorchannels: A two-gate mechanism / A. Auerbach, G. Akk I I J. Gen. Physiol.- 1998.- V. 112.-P. 181−197.
  39. Baker, T.S. Continuous approximation with embedded Runge-Kutta methods / T.S. Baker, J.R. Dormand, J.P. Gilmore, P.J. Prince // Appl. Numl. Math.-1996, — V. 22.- P. 51−62.
  40. Bambrick, L. Neurotoxins in the study of neural regulation of membrane proteins in skeletal muscle / L. Bambrick, T. Gordon // J. Pharmacol. Toxicol. Methods.- 1994.- V. 32.- № 3.- P. 129−138.
  41. Barford, D The allosteric transition of glycogen phosphorylase / D. Barford, L.N. Johnson//Nature.- 1989.- V. 340.- P. 609−616.
  42. Bartol, T.M. Monte Carlo simulation of miniature endplate current generation in the vertebrate neuromuscular junction / T.M. Bartol Jr, B.R. Land, E.E. Salpeter, M.M. Salpeter // Biophys. J.- 1991.- V. 59, — P. 1290−1307.
  43. Beam, K.G. A voltage-clamp study of the effect of two lidocaine derivatives on the time course of the end-plate currents / K.G. Beam // J. Physiol.-1976, — V. 252.- P. 279−300.
  44. Bennett, M.R. Synaptic transmission at visualized sympathetic boutons: Stochastic interaction between acetylcholine and its receptors / M.R. Bennett, L. Farnell, W.G. Gibson, N.A. Lavidis // Biophys. J.- 1997.- V. 72.- P. 1595−1606.
  45. Paradoxical allosteric effects of competitive inhibitors on neuronal alpha7 nicotinic receptor mutants / S. Bertrand, A. Devillers-Thiery, E. Palma et al. // Neuroreport.- 1997.- V. 8.- № 16.- P. 3591−3596.
  46. Black, J.W. Operational models of pharmacological agonism / J.W. Black, P. Leff// Proc. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci.- 1983.- V. 220.- P. 141−162.
  47. Blackman, J.G. Actions of mecamylamine, dimecamine, pempidine and their two quaternaiy metho-salts at the neuromuscular junction / J.G. Blackman, C. Ray // Br. J. Pharmacol. Chemother.- 1964.- V. 22.- P. 56−65.
  48. Blanpied, T.A. Trapping channel block of NMDA-activated responses by amantadine and memantine / T.A. Blanpied, F.A. Boeckman, E. Aizenman, J.W.
  49. Johnson //J. Neurophysiol.- 1997.- V. 77.- P. 309−323.
  50. Desensitization of neuronal nicotinic acetylcholine receptors conferred by N-terminal segments of the b2 subunit / S. Bohler, S. Gay, S. Bertrand et al. // Biochemistry.- 2001.- V. 40.- P. 2066−2074.
  51. Boue-Grabot, E. A protein kinase C site highly conserved in P2X subunits controls the desensitization kinetics of P2X (2) ATP-gated channels / E. Boue-Grabot, V. Archambault, P. Seguela // J. Biol. Chem.- 2000.- V. 275.- P. 10 190−10 195.
  52. Bouzat, C. Modulation of muscle nicotinic acetylcholine receptors by the glucocorticoid hydrocortisone: Possible allosteric mechanism of channel blockade /
  53. C. Bouzat, F.J. Barrantes // J. Biol. Chem.- 1996.- V. 271, № 42.- P. 25 835−25 841.
  54. Bowie, D. Functional stoichiometry of glutamate receptor desensitization /
  55. D. Bowie, G.D. Lange // J. Neurosci.- 2002.- V. 22.- № 9.- P. 3392−3403.
  56. Boyd, N.D. Kinetics of binding of H acetylcholine and H carbamylcholine to Torpedo postsynaptic membranes: Slow conformational transitions of the cholinergic receptor / N.D. Boyd, J.B. Cohen // Biochemistry.-1980.-V. 19.-P. 5344−5358.
  57. Boyd, N.D. Two distinct kinetic phases of desensitization of acetylcholine receptors of clonal rat PC12 cells / N.D. Boyd // J. Physiol.- 1987.- V. 389.- P. 45−67.
  58. Brake, A.J. New structural motif for ligand-gated ion channels defined by an ionotropic ATP receptor /A.J. Brake, M.J. Wagenbach, D. Julius // Nature.- 1994.-V. 371.-P. 519−523.
  59. Brammar, W.J. Nicotinic acetylcholine-gated integral receptors-channels /
  60. E.C. Conley, W.J. Brammar // The ion channel FactsBook: I: Extracellular ligand-gated channels.- London, San Diego: Academic Press, 1996.- Entry 09.- P. 234−292.
  61. Briggs, C.A. Activation and inhibition of the human a7 nicotinicacetylcholine receptor by agonists / C.A. Briggs, D.G. McKenna // Neuropharmacology.- 1998.- V. 37.- P. 1095−1102.
  62. Bruno, W.J. Using independent open-to-closed transitions to simplify aggregated Markov models of ion channel gating kinetics / W.J. Bruno, J. Yang, J.E. Pearson // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2005.- V. 102.- P. 6326−6331.
  63. Buchman, E. A theoretical experimental method to determine the locus of desensitization / E. Buchman, H. Parnas // Bull. Math. Biol.- 1999.- V. 61.- P. 963 986.
  64. Bufler, J. Open channel and competitive block of the embryonic form of the nicotinic receptor of mouse myotubes by (+)-tubocurarine / J. Bufler, R. Wilhelm, H. Parnas, Ch, Franke, J. Dudel // J. Physiol.- 1996.- V. 495.- P. 83−95.
  65. Buisson, B. Open-channel blockers at the human a4b2 neuronal nicotinic acetylcholine receptor / B. Buisson, D. Bertrand // Mol. Pharmacol.- 1998.- V. 53.- P. 555−563.
  66. Burkat, P.M. Dominant gating governing transient GABAA receptor activity: A first latency and Po/o analysis / P.M. Burkat, J. Yang, K.J. Gingrich // J. Neurosci.- 2001, — V. 21.- № 18.- P. 7026−7036.
  67. Burnstock, G. Historical review: ATP as a neurotransmitter / G. Burnstock // Trends Pharmacol. Sci.- 2006.- V. 27.- № 3.- P. 166−176.
  68. Burnstock, G. Is there a basis for distinguishing two types of P2-purinoceptor? / G. Burnstock, C. Kennedy // Gen. Pharmacol.- 1985.- V. 16.- N 5.- P. 433−440.
  69. Burnstock, G. Neural nomenclature / G. Burnstock // Nature.- 1971.- V. 229.- P. 282−283.
  70. Burnstock, G. Purinergic nerves and receptors / G. Burnstock // Prog. Biochem. Pharmacol.- 1980.-V. 16.-P. 141−154.
  71. Cachelin, A.B. Desensitization of acetylcholine receptor of frog end-plates measured in a vaseline-gap voltage clamp / A.B. Cachelin, D. Colquhoun // J. Physiol.- 1989.-V. 415.-P. 159−188.
  72. Celentano, J.J. Use of the covariance matrix in directly fitting kinetic parameters: Application to GABAA receptors / J.J. Celentano, A.G. Hawkes // Biophys. J.- 2004, — V. 87.- P. 276−294.
  73. Changeux, J.P. The nicotinic acetylcholine receptor: An allosteric protein prototype of ligand-gated ion channels / J.P. Changeux // Trends Pharmacol. Sci.-1990.- V. 11,-P. 485−492.
  74. Brain nicotinic receptors: Structure and regulation, role in learning and reinforcement / J.-P. Changeux, D. Bertrand, P.-J. Corringer et al. // Brain Research Reviews.- 1998.- V. 26.- P. 198−216.
  75. Changeux, J. Allosteric mechanisms in normal and pathological nicotinic acetylcholine receptors / J. Changeux, S.J. Edelstein // Curr. Opin. Neurobiol.- 2001 .V. 11.-P. 369−377.
  76. Changeux, J.P. Allosteric mechanisms of signal transduction / J.P. Changeux, S.J. Edelstein // Science.- 2005.- V. 308.- № 5727.- P. 1424−1428.
  77. Cheng, Y. Relationship between the inhibition constant (Kl) and the concentration of inhibitor which causes 50 per cent inhibition (150) of an enzymatic reaction / Y. Cheng, W. Prusoff // Biochem. Pharmacol.- 1973.- V. 22.- P. 30 993 108.
  78. Chretien, J.M. An algorithmic method for determining the kinetic system of receptor-channel complex / J.M. Chretien, G.A. Chauvet // Math. Biosci.- 1998.- V. 147.-P. 227−257.
  79. Christopoulos, A. Assessing the distribution of parameters in models of ligandreceptor interaction: To log or not to log / A. Christopoulos // Trends Pharmacol. Sci.- 1998.- V. 19.- P. 351−357.
  80. Clapham, D.E. Substance P reduces acetylcholine-induced currents inisolated bovine chromaffin cells / D.E. Clapham, E. Neher // J. Physiol.- 1984.- V. 347.- P. 255−277.
  81. Clarke, P.B.S. The effects of nicotine on locomotor activity in non-tolerant and tolerant rats / P.B.S. Clarke, R. Kumar // Br. J. Pharmacol.- 1983.- V. 78.- P. 329−337.
  82. Clyne, J.D. The role of histidine residues in modulation of the rat P2X (2) purinoceptor by zinc and pH / J.D. Clyne, L.D. LaPointe, R.I. Hume // J. Physiol.-2002.- V. 539.- P. 347−359.
  83. Coates, K.M. Thiopental is a competitive inhibitor at the human alpha7 nicotinic acetylcholine receptor / K.M. Coates, L.E. Mather, R. Johnson, P. Flood // Anesth. Analg.- 2001.- V. 92.- № 4.- P. 930−933.
  84. Ligand-gated ion channels: Homology and diversity / V.B. Cockcroft, D.J. Osguthorpe, E.A. Barnard et al. // Mol. Neurobiol.- 1990.- V. 4.- N 3−4.- P. 129−169.
  85. Cohen, L.H. A physiological role for the presynaptic localization of acetylcholinesterase and for its inhibition by excess substrate / L.H. Cohen, P.B. Hagen // Can. J. Physiol. Pharmacol.- 1964.- V. 42.- P. 593−594.
  86. Colquhoun, D. Relaxation and fluctuations of membrane currents that flow through drug-operated channels / D. Colquhoun, A.G. Hawkes // Proc. R. Soc. Lond. B Biol. Sci.- 1977, — V. 199.- P. 231−262.
  87. Colquhoun, D. The kinetics of conductance changes at nicotinic receptors of the muscle end-plate and of ganglia / D. Colquhoun // Drug receptors and their effectors.-London: Macmillan, 1981.-P. 107−127.
  88. Colquhoun, D. Fast events in single-channel currents activated by acetylcholine annd its analogues at the frog muscle end-plate / D. Colquhoun, B. Sakmann // J. Physiol.- 1985.- V. 369.- P. 501−557.
  89. Colquhoun, D. Affinity, efficacy and receptor classification: Is the classical theory still useful? / D. Colquhoun // Perspectives on receptor classification: Receptor biochemistry and methodology: V. 6.- New York: Alan R. Liss, 1987.- P. 103−114.
  90. Colquhoun, D. Activation of ion channels in the frog endplate by high concentrations of acetylcholine / D. Colquhoun, D.C. Ogden // J. Physiol.- 1988.- V. 395.-P. 131−159.
  91. Colquhoun, D. Desensitization of N-methyl-D-aspartate receptors: A problem of interpretation / D. Colquhoun, A.G. Hawkes // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1995.- V. 92, P. 10 327−10 329.
  92. Colquhoun, D. Binding, gating, affinity and efficacy: The interpretation of structure-activity relationships for agonists and of the effects of mutating receptors / D. Colquhoun //Br. J. Pharmacol.- 1998.- V. 125.- P. 924−947.
  93. Colquhoun, D. GABA and the single oocyte: Relating binding to gating / D. Colquhoun // Nature neuroscience.- 1999.- V. 2.- P. 201−202.
  94. Colquhoun, D. How to impose microscopic reversibility in complex reaction mechanisms / D. Colquhoun, K.A. Dowsland, M. Beato, A.J. Plested // Biophys. J.- 2004.- V. 86.- P. 3510−3518.
  95. Conley, E.C. Extracellular ATP-gated receptor-channels / E.C. Conley, W.J. Brammar // The ion channel FactsBook: I: Extracellular ligand-gated channels.-London, San Diego: Academic Press, 1996.- Entry 06, — P. 36−74.
  96. Conley, E.C. The ion channel FactsBook: I: Extracellular ligand-gated channels / E.C. Conley, W.J. Brammar // London, San Diego: Academic Press, 1996.- 426 p.
  97. Connolly, J. Alpha 4−2 beta 2 and other nicotinic acetylcholine receptor subtypes as target of psychoactive and addictive drugs / J. Connolly, J. Boulter, S.F. Heinemann // Br. J. Pharmacol.- 1992.- V. 105.- P. 657−666.
  98. Cook, S.P. A memory for extracellular Ca2+ by speeding recovery of P2X receptors from desensitization / Cook SP, Rodland KD, McCleskey EW. // J. Neurosci.- 1998.- V. 18.- № 22.- P. 9238−9244.
  99. Cornish-Bowden, A. Metamodel: A program for modeling and control analysis of metabolic pathways on the IBM PC and compatibles / A. Cornish-Bowden, J.-H.S. Hofmeyr // Comput. Applic. Biosci.- 1991.- V. 7.- P. 89−93.
  100. Corringer, P.J. Nicotinic receptors at the amino acid level / P.J. Corringer, N. Le Novere, J.P. Changeux // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol.- 2000.- V. 40, — P. 431−458.
  101. Crampin, E.J. Mathematical and computational techniques to deduce complex biochemical reaction mechanisms / E.J. Crampina, S. Schnell, P.E. McSharry // Prog. Bioph. Mol. Biol.- 2004.- V. 86.- P. 77−112.
  102. Dilmore, J.G. Open channel block alteration of N-methyl-D-aspartic acid receptor gating by an analog of phencyclidine / J.G. Dilmore, J.W. Johnson // Biophys. J.- 1998.-V. 75.-P. 1801−1816.
  103. Ding, S. Inactivation of P2X2 purinoceptors by divalent cations / S. Ding,
  104. F. Sachs //J. Physiol.- 2000.- V. 522.- P. 199−214.
  105. Ding, S. Single channel properties of P2X2 purinoceptors / S. Ding, F. Sachs // J. Gen. Physiol.- 1999.- V. 113.- P. 695−719.
  106. Dingledine, R. The glutamate receptor ion channels / R. Dingledine, K. Borges, D. Bowie, S.F. Traynelis // Pharmacol. Rev.- 1999.- V. 51.- P. 7−61.
  107. Dionne, V.E. Voltage dependence of agonist effectiveness at the frog neuromuscular junction: Resolution of a paradox / V.E. Dionne, C.F. Stevens // J. Physiol.- 1975.- V. 251.- P. 245−270.
  108. Dudel, J. Desensitization reduces amplitudes of quantal end-plate currents after a single preceding end-plate current in mouse muscle / J. Dudel, M. Heckmann // Pflugers Arch. Eur. J. Physiol.- 1999.- V. 437.- P. 569−576.
  109. Dunn, P.M. P2X receptors in peripheral neurons / P.M. Dunn, Y. Zhong,
  110. G. Burnstock // Prog. Neurobiol.- 2001.- V. 65.- P. 107−134.
  111. Edelstein, S.J. A kinetic mechanism for nicotinic acetylcholine receptors based on multiple allosteric transitions / S.J. Edelstein, O. Schaad, E. Henry, D. Bertrand, J.-P. Changeux // Biol. Cybern.- 1996.- V. 75.- P. 361−379.
  112. Edelstein, S.J. An allosteric mechanism for the acetylcholine receptor / S.J. Edelstein // Biochem. Biophys. Res. Commun.- 1972.- V. 48.- P. 1160−1165.
  113. Egan, T.M. Contribution of calcium ions to P2X channel responses / T.M. Egan, B.S. Khakh // J. Neurosci.- 2004.- V. 24, — P. 3413−3420.
  114. Ehlde, M. Mist: A user-friendly metabolic simulator / M. Ehlde, G. Zacchi // Comput. Applic. Biosci.- 1995.- V. 11.- P. 201−207.
  115. Ehlert, F.J. Estimation of the affinities of allosteric ligands using radioligand binding and pharmacological null methods / F.J. Ehlert // Mol. Pharmacol.- 1988.-V. 33.-P. 187−194.
  116. Elenes, S. Desensitization of diliganded mouse muscle nicotinic acetylcholine receptor channels / S. Elenes, A. Auerbach // J. Physiol.- 2002.- V. 541.- № 2.- P. 367−383.
  117. Evans, R.J. P2X receptors in autonomic and sensory neurons / R.J. Evans, A. Surprenant// Semin. Neurosci.- 1996, — V. 8.- P. 217−223.
  118. Fell, D.A. Metabolic Control Analysis: A survey of its theoretical and experimental development / D.A. Fell // Biochem. J.- 1992.- V. 286.- P. 313−330.
  119. Fenster, C.P. Influence of subunit composition on desensitization of neuronal acetylcholine receptors at low concentrations of nicotine / C.P. Fenster, M.F. Rains, B. Noerager, M.W. Quick, R.A. Lester // J. Neurosci.- 1997.- V. 17.- P. 5747−5759.
  120. Fieber, L.A. Acetylcholine-evoked currents in cultured neurons dissociated from rat parasympathetic cardiac ganglia / L.A. Fieber, D.J. Adams // J. Physiol.- 1991.- V. 431.- P. 215−237.
  121. Filippov, A. The effect of cholesterol on the lateral diffusion of phospholipids in oriented bilayers / A. Filippov, G. Oradd, G. Lindblom // Biophys. J.- 2003.- V. 84.- P. 3079−3086.
  122. Franke, Ch. Kinetic constants of the acetylcholine (ACh) receptor reaction deduced from the rise in open probability after steps in ACh concentration / Ch. Franke, H. Hatt, H. Parnas, J. Dudel // Biophys. J.- 1991.- V. 60.- P. 1008−1016.
  123. Nomenclature and classification of purinoceptors / B.B. Fredholm, M.P. Abbracchio, G. Burnstock et al. // Pharmacol. Rev.- 1994, — V. 46.- N 2.- P. 143−156.
  124. Gaddum, J.H. Introductory address: Part I: Biological aspects: the antagonism of drugs / J.H. Gaddum // Trans. Faraday Soc.- 1943.- V. 39.- P. 323−332.
  125. Gage, P.W. Effects of membrane potential, temperature and neostigmine on the conductance change caused by a quantum or acetylcholine at the toad neuromuscular junction / P.W. Gage, R.N. McBurney // J. Physiol.- 1975.- V. 244.-P. 385−407.
  126. Galzi, J.L. The multiple phenotypes of allosteric receptor mutants / J.L. Galzi, S.J. Edelstein, J.P. Changeux // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1996.- V. 93.- P. 1853−1858.
  127. Allosteric transitions of the acetylcholine receptor probed at the amino acid level with a photolabile cholinergic ligand / J.L. Galzi, F. Revah, F. Bouet et al. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1991.- V. 88.- P. 5051−5055.
  128. Ghosh, K. Design and models for estimating antagonist potency (pA2, Kd and IC50) following the detection of antagonism observed in the presence of intrinsic activity / K. Ghosh, D. Kowal, L.A. Dawson, R. Tasse // Neuropharm.- 1999.- V. 38.-P. 361−373.
  129. Giacobini, E. Cholinesterase inhibitors stabilize Alzheimer disease / E. Giacobini //Neurochem. Res.- 2000.- V.25.- P. 1185−1190.
  130. Giniatullin, R. Development of desensitization during repetitive end-plate activity and single end-plate currents in frog muscle / R. Giniatullin, G. Khamitov, R. Khazipov et al. //J. Physiol.- 1989, — V. 412.- P. 113−122.
  131. Giniatullin, R. Fading and rebound of currents induced by ATP in PC 12 cells / R. Giniatullin, L. Khiroug, M. Talantova, A. Nistri // Br. J. Pharmacol.- 1996.-V. 119.-P. 1045−1053.
  132. Giniatullin, R. Desensitization of nicotinic ACh receptors: shaping cholinergic signaling / R. Giniatullin, A. Nistri, J.L. Yakel // Trends Neurosci.-2005.- V. 28.-P. 371−378.
  133. Giovannelli, A. Regulation of acetylcholine receptor desensitization in mouse myotubes by cytosolic cyclic AMP / A. Giovannelli, D. Farini, M.C. Gauzzi, S. Alema, F. Eusebi // Cell. Signal.- 1990.- V. 2.- P. 347−352.
  134. Glavinovich, M.I. Postsynaptic potentiation and desensitization of in frog neuromuscular junction / Can. J. Pharmac.- 1988, — V. 66.- P. 624−629.
  135. Goryanin, I. Mathematical simulation and analysis of cellular metabolism and regulation / I. Goryanin, T.C. Hodgman, E. Selkov // Bioinformatics.- 1999.- V. 15.-P. 749−758.
  136. Grutter, T. Nicotinic receptors in wonderland / T. Grutter, J.P. Changeux // Trends Biochem. Sci.- 2001, — V. 26.- N 8, — P. 459−463.
  137. Gurney, A.M. The channel-blocking action of methonium compounds on rat submandibular ganglion cells / A.M. Gurney, H.P. Rang // Br. J. Pharmacol.-1984.- V. 82.-P. 623−642.
  138. Gyermek, L. Methods for the examination of ganglion-blocking activity / L. Gyermek // Pharmacology of Ganglionic Transmission.- Berlin: Springer Verlag, 1980.-P. 63−122.
  139. Ha, T.N. Inhibitory effects of (+/-)-propranolol on excitation-contraction coupling in isolated soleus muscles of the rat / T.N. Ha, M.W. Fryer // Br. J. Pharmacol.- 1997.- V. 122.- № 3.- P. 463−468.
  140. Hall, G.H. Changes in body temperature produced by cholinomimetic substances injected into the cerebral ventricles of unanesthetized cats / G.H. Hall // Br. J. Pharmacol.- 1972.- V. 44.- P. 634−641.
  141. Hartzell, H.C. Post-synaptic potentiation: Interaction between quanta of acetylcholine at the skeletal neuromuscular synapse / H.C. Hartzell, S.W. Kuffler, D. Yoshikami // J. Physiol.- 1975.- V. 251.- P. 427−463.
  142. Haseltine, E.L. Approximate simulation of coupled fast and slow reactions for stochastic chemical kinetics / E.L. Haseltine, J.B. Rawlings // J. Chem. Phys.-2002.- Y. 117.-P. 6959−6969.
  143. Heidmann, T. Fast kinetic studies on the allosteric interactions between acetylcholine receptor and local anesthetic binding sites / T. Heidmann, J.P. Changeux // Eur. J. Biochem.- 1979.- V. 94.- P. 281−296.
  144. Higgins, L.S. A desensitized form of neuronal acetylcholine receptor detected by 3H-nicotine binding on bovine adrenal chromaffin cells /L.S. Higgins, D.K. Berg // J. Neurosci.- 1988.- V. 8.- P. 1436−1446.
  145. Hill, A.V. The possible effects of the aggregation of the molecules ofhaemoglobin on its oxygen dissociation curve / A.V. Hill // J. Physiol.- 1910.- V.40.-P. IV-VII.
  146. Hogg, R.C. Nicotinic acetylcholine receptors: From structure to brain function / R.C. Hogg, M. Raggenbass, D. Bertrand // Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol.-2003.-V. 147.-P. 1−46.
  147. Hollins, B. Heterologous expression of a P2X-purinoceptor in rat chromaffin cells detects vesicular ATP release / B. Hollins, S.R. Ikeda // J. Neurophysiol.- 1997.- V. 78.- P. 3069−3076.
  148. Ifiine, C.K. Rectification of acetylcholine-elicited currents in PC 12 pheochromocytoma cells / C.K. Ifune, J.H. Steinbach // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1990.- V. 87.- N 12.- P. 4794−4798.
  149. Ifune, C.K. Voltage dependent block by magnesium of neuronal nicotinic acetylcholine receptor channels in rat phaechromocytoma cells / C.K. Ifune, J.H. Steinbach//J. Physiol.- 1991.- V. 443.- P. 683−701.
  150. Jackson, M.B. Kinetics of unliganded acetylcholine receptor channel / M.B. Jackson // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1986.- V. 81.- P. 3901−3904.
  151. Jackson, M.B. Ligand-gated channel: Postsynaptic receptors and drug targets / M.B. Jackson // Adv. Neurol.- 1999.- V. 79.- P. 511−524.
  152. Jackson, M.B. Spontaneous openings of the acetylcholine receptorchannel / M.B. Jackson // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1984.- V. 81.- P. 3901−3904.
  153. Spontaneous and agonist-induced openings of an acetylcholine receptor channel composed of bovine muscle alpha-, beta- and delta-subunits / M.B. Jackson, K. Imoto, M. Mishina et al. // Pflugers Arch. Eur. J. Physiol.- 1990.- V. 417.- P. 129 135.
  154. Johnson, R.G. Proton pumps and chemiosmotic coupling as a generalized mechanism for neurotransmitter and hormone transport / R.G. Johnson // Ann. N. Y. Acad. Sci.- 1987.- V. 493.- P. 162−177.
  155. Jonas, P. AMPA-type glutamate receptors-nonselective cation channels mediating fast excitatory transmission in the CNS / P. Jonas // EXS.- 1993.- V. 66.-P. 61−76.
  156. Jones, M.V. Defining affinity with the GABAA receptor / M.V. Jones, Y. Sahara, J.A. Dzubay, G.L. Westbrook// J. Neurosci.- 1998.- V. 18, — P. 8590−8604.
  157. Jones, M.V. Desensitized states prolong GABAA channel responses to brief agonist pulses / M.V. Jones, G.L. Westbrook // Neuron.- 1995.- V. 15.- P. 181 191.
  158. Jones, M.V. The impact of receptor desensitization on fast synaptic transmission / M.V. Jones, G.L. Westbrook // Trends Neurosci.- 1996.- V. 19.- № 3.-P. 96−101.
  159. Karlin, A. On the application of 'a plausible model' of allosteric proteins to the receptor for acetylcholine / A. Karlin // J. Theoret. Biol.- 1967.- V. 16.- P. 306 320.
  160. Katz, B. A study of the «desensitization» produced by acetilcholine at the motor end-plate / B. Katz, S. Thesleff// J. Physiol.- 1957.- V. 138.- P. 63−80.
  161. Katz, B. The binding of acetylcholine to receptors and its removal from the synaptic cleft / B. Katz, R. Miledi // J. Physiol.- 1973.- V. 231.- P. 549−574.
  162. Kell, D.B. Metabolic control analysis: theory and practice / D.B. Kell, H.V. Westerhoff // Mixed and multiple substrates and feedstocks.- Konstanz: Hartung-Gorre, 1990.-P.107- 119.
  163. Kenakin, T. Allosteric modulators: The new generation of receptor antagonist / T. Kenakin // Mol. Interv.- 2004.- V. 4, — P. 222−229.
  164. Kenakin, T.P. Pharmacologic analysis of drug-receptor interaction.- New York: Raven Press, 1997.- 491 p.
  165. Kenakin, T.P. Quantitation in receptor pharmacology / T.P. Kenakin // Receptors Channels.- 2001.- V. 7.- P. 371−385.
  166. Khakh, B.S. Molecular physiology of P2X receptors and ATP signalling at synapses / B.S. Khakh // Nat. Rev. Neurosci.- 2001.- V. 2.- N 3.- P. 165−174.
  167. International Union of Pharmacology. XXIV. Current status of the nomenclature and properties of P2X receptors and their subunits /B.S. Khakh, G. Bumstock, C. Kennedy et al. // Pharmacol. Rev.- 2001.- V. 53.- P. 107−118.
  168. Khiroug, L. Functional mapping and Ca2C regulation of nicotinic acetylcholine receptor channels in rat hippocampal CA1 neurons / L. Khiroug, R. Giniatullin, R.C. Klein, D. Fayuk, J.L. Yakel // J. Neurosci.- 2003.- V. 23.- P. 90 249 031.
  169. Kim, M. Molecular assembly of the extracellular domain of P2X2, an ATP-gated ion channel / M. Kim, O.J. Yoo, S. Choe // Biochem. Biophys. Res. Commun.- 1997.- V. 240, — P. 618−622.
  170. King, B.F. A role for calcineurin in the desensitization of the P2X3 receptor / B.F. King, C.C. Chen, A.N. Akopian, G. Burnstock, J.N. Wood // Neuroreport.- 1997.- V. 8.-P. 1099−1102.
  171. King, B.F. Effects of extracellular pH on agonism and antagonism at a recombinant P2X2 receptor / B.F. King, S.S. Wildman, L.E. Ziganshina, J. Pintor, G. Burnstock//Br. J. Pharmacol.- 1997.- V. 121.-P. 1445−1453.
  172. Klein, R.M. Effects of the lurcher mutation on GluRl desensitization andactivation kinetics / R.M. Klein, J.R. Howe // J. Neurosci.- 2004, — V. 24.- P. 49 414 951.
  173. Kloda, A. Adenosine triphosphate acts as both a competitive antagonist and a positive allosteric modulator at recombinant N-Methyl-D-aspartate receptors / A. Kloda, J.D. Clements, R.J. Lewis, D.J. Adams // Mol. Pharmacol.- 2004.- V. 65.-P. 1386−1396.
  174. Koshelev S.G. Blockade of open NMDA channel by tetrabutylammonium, 9-aminoacridine and tacrine preventa channels closing anddesensitization / S.G. Koshelev, B.I. Khodorov // Membr. Cell. Biol.- 1995, — V. 9.- P. 93−109.
  175. Krampfl, K. Pentobarbital has curare-like effects on adult-type nicotinic acetylcholine receptor channel currents / K. Krampfl, F. Schlesinger, R. Dengler, J. Bufler // Anesth. Analg.- 2000.- V. 90.- P. 970−974.
  176. Activation and modulation of ligand-gated ion channels / J. Krusek, I. Dittert, T. Hendrych et al. // Physiol. Res.- 2004.- V. 53.- Suppl. 1.- P. S103-S113.
  177. Kukita, F. Kinetic analysis of the denaturation process by alcohols of sodium channels in squid giant axon / F. Kukita, S. Mitaku // J. Physiol.- 1993.- V. 463.- P. 523−543.
  178. Land, B.R. Diffusion and binding constants for acetylcholine derived from the falling phase of miniature endplate currents / B.R. Land, V.W. Harris, E.E. Salpeter, M.M. Salpeter//Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1984, — V. 81.- P. 1594−1598.
  179. Land, B.R. Kinetic parameters for acetylcholine interaction in intact neuromuscular junction / B.R. Land, E.E. Salpeter, M.M. Salpeter // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1981.- V. 78.- P. 7200−7204.
  180. Lester, H.A. Role of voltage-sensitive receptors in nicotinic transmission / H.A. Lester, D.D. Koblin, R.E. Sheridan // Biophys. J.- 1978, — V. 21.- P. 181−194.
  181. Lewis, R.J. Conotoxins as selective inhibitors of neuronal ion channels, receptors and transporters / R.J. Lewis // IUBMB Life.- 2004.- V. 56.- № 2.- P. 8993.
  182. Coexpression of P2X2 and P2X3 receptor subunits can account for ATP-gated currents in sensory neurons / C. Lewis, S. Neidhart, C. Holy et al. // Nature (Lond.).- 1995.- V. 377.- P. 432−435.
  183. Langmuir, I. The constitution and fundamental properties of solids and liquids / I. Langmuir//J. Am. Chem. Soc.- 1916, — V. 38.- P. 2221−2295.
  184. Li, C. Enhancement of ATP-activated current by protons in dorsal root ganglion neurons / C. Li, R.W. Peoples, F.F. Weight // Pflugers Arch.- 1997.- V. 433.-P. 446−454.
  185. Lingle, C. Different types of blockade of crustacean acetylcholine-induced currents / C. Lingle // J. Physiol.- 1983.- V. 339.- P. 419−437.
  186. Lipton, P. Ischemic cell death in brain neurons / P. Lipton // Physiol. Rev.- 1999, — V. 79.-P. 1431−1568.
  187. Liu, S-Q.J. Effects of external pH substrate binding and on the inward chloride translocation rate constant of band 3 / S-Q.J. Liu, F-Y. Law, P.A. Knauf // J. Gen. Physiol.- 1996.-V. 107.-P. 271−291.
  188. Lowenick, C.V. Open channel and competitive block of nicotinic receptors by pancuronium and atracurium / C.V. Lowenick, K. Krampfl, H. Schneck, E. Kochs, J. Bufler // Eur. J. Pharmacol.- 2001.- V. 413, — P. 31−35.
  189. International union of pharmacology: XX: Current status of the nomenclature for nicotinic acetylcholine receptors and their subunits / R.J. Lukas, J.-P. Changeux, N. Le Novere et al. // Pharm. Rev.- 1999.- V. 51.- N 2.- P. 397−401.
  190. Lutz, P.L. Mechanisms for anoxic survival in the vertebrate brain / P.L. Lutz // Annu. Rev. Physiol.- 1992.- V. 54.- P. 601−618.
  191. Maconochie, D.J. A study of bovine adrenal chromaffin nicotinic receptor using patch clamp and concentration-jump techniques / D.J. Maconochie, D.E. Knight // J. Physiol.- 1992.- V. 454.- P. 129−153.
  192. Maelicke, A. Allosteric modulation of nicotinic receptors as a treatment strategy for Alzheimer’s disease / A. Maelicke // Dement. Geriatr. Cogn. Disord.-2000.- Suppl. l.-P. 11−18.
  193. Magazanik, L.G. Effect of the desensitization-potentiating agent SKF-525a on frog end-plate currents / L.G. Magazanik, E. Nikolsky, F. Vyskocil // Eur. J. Pharmacol.- 1982.-V. 80.-P. 115−119.
  194. Magazanik, L.G. End-plate currents evoked by paired stimuli in frog muscle fibers / L.G. Magazanik, E.E. Nikolsky, R.A. Giniatullin // Pfluegers Arch.-1984.- V. 401.-P. 185−192.
  195. Magazanik, L.G. Changes in the time course of miniature end-plate currents induced by bath applied acetylcholine / L.G. Magazanik, V.A. Snetkov, R.A. Giniatullin, R.N. Khazipov // Neurosci. Let.- 1990.- V. 13.- P. 281−285.
  196. Magazanik, L.G. Dependence of acetylcholine desensitization on the membrane potential of frog muscle fiber and on the ionic changes in the medium / L.G. Magazanik, F. Vyskocil // J. Physiol.- 1970.- V. 210.- P. 507−518.
  197. Magazanik, L.G. Desensitization at the neuromuscular junction / L.G. Magazanik, F. Vyskocil // Motor innervation of muscle.- London, New York, San Francisco: Academic Press, 1976.-P. 151−176.
  198. Magazanik, L.G. The effect of temperature on desensitization kinetics at the post-synaptic membrane of the frog muscle fibre / L.G. Magazanik, F. Vyskocil // J. Physiol.- 1975.- V. 249.- P. 285−300.
  199. Magleby, K.L. A study of desensitization of acetylcholine receptors using nerve-released transmitter in the frog / K.L. Magleby, B.S. Palotta // J. Physiol.-1981.- V. 316.- P. 225−250.
  200. Magleby, K.L. A quantitative description of end-plate currents / K.L. Magleby, C.F. Stevens // J. Physiol.- 1972.- V. 223.- P. 173−197.
  201. Mansner, R. Nicotine induced tremor and antidiuresis and brain nicotine levels in the rat / R. Mansner, M.J. Mattila // Med. Biol.- 1975.- V. 53.- P. 169−176.
  202. Manthey, A.A. The effect of calcium on the desensitization of membrane receptors at the neuromuscular junction / A.A. Manthey // J. Gen. Physiol.- 1966.- V. 49.- P. 963−976.
  203. Mathie, A. Rectification of currents activated by nicotinic acetylcholine receptors in rat sympathetic ganglion neurons / A. Mathie, D. Colquhoun, S.G. Cull-Candy // J. Physiol.- 1990.- V. 427.- P. 625−655.
  204. Mathie, A. Conductance and kinetic properties of single nicotinic acetylcholine receptor channels in rat sympathetic neurones / A. Mathie, S.G. Cull-Candy, D. Colquhoun // J. Physiol.- 1991.- V. 439.- P. 717−750.
  205. Matsson, L. Response theory for non-stationary ligand-receptor interaction and a solution to the growth signal firing problem / L. Matsson // J. Theor. Biol.- 1996.-V. 180.-P. 93−104.
  206. Matthews-Bellinger, J. Distribution of acetylcholine receptors at frog neuromuscular junctions with a discussion of some physiological implications / J. Matthews-Bellinger, M.M. Salpeter // J. Physiol.- 1978.- V. 279.- P. 197−213.
  207. Meltzer, L.T. Investigations on the CNS sites of action of the discriminative stimulus effects of arecoline and nicotine / L.T. Meltzer, J.A. Rosecrans//Pharmacol. Biochem. Behav.- 1981.- V. 15, — P. 21−26.
  208. Mendes, P. Biochemistry by numbers: Simulation of biochemical pathways with Gepasi / P. Mendes // Trends Biochem. Sci.- 1997.- V. 22.- P. 361 363.
  209. Mendes, P. GEPASI: A software package for modelling the dynamics, steady states and control of biochemical and other systems / P. Mendes // Comput. Appl. Biosci.- 1993.- V. 9.- P. 563−571.
  210. Meyer, E.L. Agonist regulation of rat a3b4 nicotinic acetylcholine receptors stably expressed in human embryonic kidney 293 cells / E.L. Meyer, Y. Xiao, K.J. Kellar // Mol. Pharmacol.- 2001.- V. 60.- P. 568−576.
  211. Middleton, P. Forskolin increases the rate of acetylcholine receptor desensitization at rat soleus endplates /P. Middleton, F. Jaramillo, S.M. Schuetze //
  212. Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1986.- V. 83.- P. 4967−4971.
  213. Mike, A. Choline and acetylcholine have similar kinetic properties of activation and desensitization on the a7 nicotinic receptors in rat hippocampal neurons / A. Mike, N.G. Castro, E.X. Albuquerque // Brain Res.- 2000.- V. 882.- P. 155−168.
  214. Miles, K. Regulation of nicotinic acetylcholine receptor phosphorylation in rat myotubes by forskolin and cAMP / K. Miles, D.T. Anthony, L.L. Rubin, P. Greengard, R.L. Huganir // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1987.- V. 84.- P. 6591−6595.
  215. Monod, J. Allosteric proteins and cellular control systems / J. Monod, J.P. Changeux, F. Jacob // J. Mol. Biol.- 1963.- V. 6.- P. 306−329.
  216. Monod, J. On the nature of allosteric transitions: a plausible model / J. Monod, J. Wyman, J.P. Changeux / J. Mol. Biol.- 1965.- V. 12.- P. 88−118.
  217. Moraru, I.I. The Virtual Cell: An integrated modeling environment for experimental and computational cell biology / I.I. Moraru, J.C. Schaff, B.M. Slepchenko, L.M. Loew // Ann. NY Acad. Sci.- 2002.- V. 971.- P. 595−596.
  218. Morton-Firth, C.J. Predicting temporal fluctuations in an intracellular signaling pathway / C.J. Morton-Firth, D. Bray // J. Theor. Biol.- 1998.- V. 192.- P. 117−128.
  219. Mukhtasimova, N. Initial coupling of binding to gating mediated by conserved residues in the muscle nicotinic receptor / N. Mukhtasimova, C. Free, S.M. Sine // J. Gen. Physiol.- 2005.- V. 126.- P. 23−39.
  220. Nakazawa, K. Block by calcium of ATP-activated channels in pheochromocytoma cells / K. Nakazawa, P. Hess // J. Gen. Physiol.- 1993.- V. 101.-P. 377−392.
  221. Naves, L.A. Repetitive nerve stimulation decreases the acetylcholine content of quanta at the frog neuromuscular junction / L.A. Naves, W. Van der Kloot // J. Physiol.- 2001.- V. 532.- P. 637−647.
  222. Neher, E. Local anesthetics transiently block currents through single acetylcholine-receptor channels / E. Neher, J.H. Steinbach // J. Physiol.- 1978.- V.277.-P. 153−176.
  223. Nelson, M.E. Single channel properties of human a3 AChRs: Impact of b2, b4 and a5 subunits / M.E. Nelson, J. Lindstrom // J. Physiol.- 1999.- V. 516.- P. 657−678.
  224. Neubig, R.R. Conformations of Torpedo acetylcholine receptor associated with ion transport and desensitization / R.R. Neubig, J.B. Cohen // Biochemistry.-1982.- V. 21.-P. 3460−3467.
  225. P2Xi and P2X3 receptors form stable trimers: A novel structural motif of ligand-gated ion channels / A. Nicke, H.G. Baumert, J. Rettinger et al. // EMBO J.-1998.- V. 17.-P. 3016−3028.
  226. Nooney, J.M. A patch clamp study of the nicotinic acetylcholine receptor of bovine adrenomedullary chromaffin cells in culture / J.M. Nooney, J.A. Peters, J.J. Lambert // J. Physiol.- 1992.- V. 455.- P. 503−527.
  227. North, R.A. Molecular physiology of P2X receptors / R.A. North // Physiol. Rev.- 2002.- V. 82.- P. 1013−1067.
  228. North, R.A. Nucleotide receptors / R.A. North, E.A. Barnard // Curr. Opin. Neurobiol.- 1997.- V. 7.- N 3.- P. 346−357.
  229. North, R.A. P2X receptors: A third major class of ligand-gated ion channels / R.A. North // Ciba Found. Symp.- 1996.- V. 198.- P. 91−105.
  230. Le Novere, N. The ligand gated ion channel database: An example of a sequence database in neuroscience / N. Le Novere, J.P. Changeux // Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci.- 2001.- V. 356.- N 1412.- P. 1121−1130.
  231. Le Novere, N. Improved secondary structure predictions for a nicotinic receptor subunit: incorporation of solvent accessibility and experimental data into a two-dimensional representation / N. Le Novere, P.J. Corringer, J.P. Changeux //
  232. . J.- 1999.- V. 76.- P. 2329−2345.
  233. Ogden, D.C. Block of the ACh-activated ion channels by an uncharged local anaesthetic / D.C. Ogden, S.A. Siegelbaum, D. Colquhoun // Nature.- 1981.- V. 289.- P. 596−598.
  234. Onsager, L. Reciprocal relations in irreversible processes / L. Onsager // Phys. Rev.- 1931.- V. 237.- P. 405−426- V. 238, — P. 2265−2279.
  235. Pankratov, Y. Ionotropic P2X purinoreceptors mediate synaptic transmission in rat pyramidal neurones of layer II/III of somato-sensory cortex / Y. Pankratov, U. Lalo, O. Krishtal, A. Verkhratsky // J. Physiol.- 2002.- V. 542.- P. 529 536.
  236. Papke, R.L. Comparative pharmacology of rat and human a7 nAChR conducted with net charge analysis / R.L. Papke, J.K. Porter Papke // Br. J. Pharmacol.- 2002.-V. 137.- P. 49−61.
  237. Paradiso, K.G. Nicotine is highly effective at producing desensitization of rat alpha4beta2 neuronal nicotinic receptors / K.G. Paradiso, J.H. Steinbach // J. Physiol.- 2003, — V. 553.- № 3.- P. 857−871.
  238. Parker, J.C. Interactions of atropine with heterologously expressed and native a3 subunit-containing nicotinic acetylcholine receptors / J.C. Parker, D. Sarkar, M.W. Quick, R.A.J. Lester // Br. J. Pharm.- 2003.- V. 138.- P. 801−810.
  239. Parnas H. Sequential model to describe the nicotinic synaptic current / H. Parnas, M. Flashner, M.E. Spira // Biophys. J.- 1989.- V. 55.- P. 875−884.
  240. Patneau, D.K. Kinetic analysis of interactions between kainate and AMPA: Evidence for activation of a single receptor in mouse hippocampal neurons / D.K. Patneau, M.L. Mayer // Neuron.- 1991.- V. 6.- № 5.- P. 785−798.
  241. Pawson, P.A. Quantitative freeze-fracture analysis of the frog neuromuscular junction synapse: I. Naturally occurring variability in active zone structure / P.A. Pawson, A.D. Grinnell, B. Wolowske // J. Neurocytol.- 1998.- V. 27.-P. 361−377.
  242. Perutz, M.F. Mechanisms of cooperativity and allosteric regulation inproteins / M.F. Perutz // Quart. Rev. Biophys.- 1989.- V. 22.- P. 139−236.
  243. Pratt, E.B. Use-dependent inhibition of P2X3 receptors by nanomolar agonist / E.B. Pratt, T.S. Brink, P. Bergson, M.M. Voigt, S.P. Cook // J. Neurosci.-2005.- V. 25.- P. 7359−7365.
  244. Pugh, J.R. GABAA receptor kinetics in the cerebellar nuclei: Evidence for detection of transmitter from distant release sites / J.R. Pugh, I.M. Raman // Biophys. J.- 2005.- V. 88.- P. 1740−1754.
  245. Quick, M.W. Desensitization of neuronal nicotinic receptors / M.W. Quick, R.A.J. Lester // J. Neurobiol.- 2002, — V. 53.- P. 457−478.
  246. Ralevic, V. Receptors for purines and pyrimidines / V. Ralevic, G. Burnstock// Pharmacol. Rev.- 1998.- V. 50.- № 3.- P. 413−492.
  247. Raman, I.M. The mechanism of alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionate receptor desensitization after removal of glutamate / I.M. Raman, L.O. Trussell // Biophys. J.- 1995.- V. 68.- № 1.- P. 137−146.
  248. Ratner, E. Evaluation of the number of agonist molecules needed to activate a ligand-gated channel from the current rising phase / E. Ratner, O. Tour, H. Parnas // Biophysical Journal.- 2000.- V. 78.- P. 731−745.
  249. Reitstetter, R. Dependence of nicotinic acetylcholine receptor recovery from desensitization on the duration of agonist exposure / R. Reitstetter, R.J. Lukas, R. Gruener // J. Pharmacol. Exp. Ther.- 1999.- V. 289.- P. 656−660.
  250. Rettinger, J. Activation and desensitization of the recombinant P2X1 receptor at nanomolar ATP concentrations / J. Rettinger, G. Schmalzing // J. Gen. Physiol.- 2003.- V. 121.- № 5.- P. 451−461.
  251. Calcium-dependent effect of the thymic polypeptide thymopoietin on the desensitization of the nicotinic acetylcholine receptor / F. Revah, C Mulle., C. Pinset et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1987.- V. 84.- P. 3477−3481.
  252. Robert, A. How AMPA receptor desensitization depends on receptor occupancy / A. Robert, J.R. Howe // J. Neurosci.- 2003.- V. 23.- № 3.- P. 847−858.
  253. Robertson, S.J. Characterization of a P2X-purinoceptor in culturedneurons of the rat dorsal root ganglia / S.J. Robertson, M.G. Rae, E.G. Rowan, C. Kennedy //Br. J. Pharmacol.- 1996.- V. 118.- P. 951−956.
  254. Roed, A. Effects of chlorhexidine on the isolated rat phrenic nerve-diaphragm preparation / A. Roed // Pharmacol. Toxicol.- 1994.- V. 74, — P. 10−16.
  255. Romanelli, M.N. Cholinergic nicotinic receptors: Competitive ligands, allosteric modulators, and their potential applications / M.N. Romanelli, F. Gualtieri // Medicinal Research Reviews.- 2003.- V. 23.- N 4.- P. 393−426.
  256. Rosenberry, T.L. Quantitative simulation of endplate currents at neuromuscular junctions based on the reaction of acetylcholine with acetylcholine receptor and acetylcholinesterase / T.L. Rosenberry // Biophys. J.- 1979.- V. 26.- P. 263−289.
  257. Sakmann, B. Single acetylcholine-activated channels show burst kinetics in presence of desensitizing concentrations of agonist / B. Sakmann, J. Patlak, E. Neher // Nature.- 1980.- V. 286.- P. 71−73.
  258. Sauro, H.M. SCAMP: A general-purpose simulator and metabolic control analysis program / H.M. Sauro // CABIOS.- 1993.- V. 9.- P. 441−450.
  259. Sauro, H.M. SCAMP: A metabolic simulator and control analysis program / H. M. Sauro, D.A. Fell // Mathl. Comput. Modelling.- 1991.- V. 15.- P. 1528.
  260. Schaff, J.C. Physiological modeling with virtual cell framework / J.C. Schaff, B.M. Slepchenko, L.M. Loew // Methods Enzymol.- 2000.- V. 321.- P. 1−23.
  261. Schild, H.O. pAx and competitive drug antagonism / H.O. Schild // Br. J. Pharmacol.- 1949.- V. 4.- P. 277−280.
  262. Schild, H.O. pA, a new scale for the measurement of drug antagonism / H.O. Schild // Br. J. Pharmacol.- 1947.- V. 2.- P. 189−206.
  263. Schirmer, T. Structural basis of the allosteric behavior of phosphofructokinase / T. Schirmer, P.R. Evans // Nature.- 1990.- V. 343.- P. 140 145.
  264. Schnell, S. A fast method to estimate kinetic constants for enzymeinhibitors / S. Schnell, C. Mendoza//Acta Biotheor.- 2001.- V. 49.- P. 109−113.
  265. Schnell, S. Enzyme kinetics of multiple alternative substrates / S. Schnell, C. Mendoza // J. Math. Chem.- 2000.- V. 27.- P. 155−170.
  266. Molecular cloning, functional properties, and distribution of rat brain alpha 7: A nicotinic cation channel highly permeable to calcium / P. Seguela, J. Wadiche, K. Dineley-Miller et al. // J. Neurosci.- 1993.- V. 13.- N 2.- P. 596−604.
  267. Shen, W.X. Mecamylamine selectively blocks nicotinic receptors on vasomotor sympathetic C neurons / W.X. Shen, J.P. Horn // Brain Res.- 1998.- V. 788.-P. 118−124.
  268. Skok, V.I. Nicotinic acetylcholine receptors in autonomic ganglia / V.I. Skok // Auton. Neurosci.- 2002.- V. 97.- № 1.- P. 1−11.
  269. Skorinkin, A. Bimodal action of protons on ATP currents of rat PC 12 cells / A. Skorinkin, A. Nistri, R. Giniatullin // J. Gen. Physiol.- 2003.- V. 122.- № 1 .P. 33−44.
  270. Slepchenko, B.M. Computational cell biology: Spatiotemporal simulation of cellular events / B.M. Slepchenko, J.C. Schaff, J.H. Carson, L.M. Loew // Annu. Rev. Biophys. Biomol. Struct.- 2002.- V. 31.- P. 423−441.
  271. Slepchenko, B.M. Quantitative cell biology with the Virtual Cell / B.M. Slepchenko, J.C. Schaff, I. Macara, L. M Loew. // Trends Cell. Biol.- 2003.- V. 13.-P. 570−576.
  272. Sobolevsky, A.I. Quantitative analysis of tetrapentylammonium-induced blockade of open NMDA-channels / A.I. Sobolevsky // Biophys. J.- 2000.- V. 79.- P. 1324−1335.
  273. Sobolevsky A. Two blocking sites of amino-adamante derivatives in open NMDA channels / A. Sobolevsky, S. Koshelev // Biophys. J.- 1998.- V. 74.- P. 13 051 309.
  274. Sobolevsky, A.I. Probing of NMDA channels with fast blockers / A.I. Sobolevsky, S.G. Koshelev, B.I. Khodorov // J. Neurosci.- 1999.- V. 19.- P. 1 061 110 626.
  275. Sobolevsky, A.I. The trapping block of NMDA receptor channels in acutely isolated rat hippocampal neurons / A.I. Sobolevsky, M.V. Yelshansky // J. Physiol.- 2000.- V. 526.- P. 493−506.
  276. Spitzmaul, G. The noncompetitive inhibitor quinacrine modifies the desensitization kinetics of muscle acetylcholine receptors / G. Spitzmaul, J.P. Dilger, C. Bouzat // Mol. Pharmacol.- 2001.- V. 60, — P. 235−243.
  277. Stephenson, R.P. A modification of receptor theory / R.P. Stephenson // Br. J. Pharmacol. Chemother.- 1956.- V. 11.- P. 379−393.
  278. Stitzer, M. Effects of nicotine on fixed interval behavior and modification by cholinergic antagonists / M. Stitzer, J. Morison, E. Domino // J. Pharmacol. Exp. Ther.- 1970.- V. 171.-P. 165−177.
  279. Stoop, R. Fading and rebound of P2X2 currents at millimolar ATP concentrations caused by low pH / R. Stoop, J.M. Quayle // Br. J. Pharmacol.- 1998.-V. 125.-P. 235−237.
  280. Stoop, R. Different sensitivities to pH of ATP-induced currents at four cloned P2X receptors / R. Stoop, A. Surprenant, R.A. North // J. Neurophysiol.-1997.- V. 78.- P. 1837−1840.
  281. Contribution of individual subunits to the multimeric P2X2 receptor: Estimates based on methanethiosulfonate block at T336C / R. Stoop, S. Thomas, F. Rassendren et al. //Mol. Pharmacol.- 1999.- V. 56, — P. 973−981.
  282. Taylor, P. Molecular basis of pharmacologic selectivity / P. Taylor, P.A. Insel // Principles of drug actions: The basis of pharmacology.- New York: Churchill Livingstone, 1990, — P. 1−102.
  283. Thesleff, S. Motor end-plate «desensitization» by repetitive nerve stimuli / S. Thesleff// J. Physiol.- 1959.- V. 148.- P. 659−664.
  284. Tikhonov, D.B. Voltage dependence of open channel blockade: onset and offset rates / D.B. Tikhonov, L.G. Magazanik // J. Membr. Biol.- 1998.- V. 161.- № 1.- P. 1−8.
  285. Torres, G.E. Hetero-oligomeric assembly of P2X receptor subunits: Specificities exist with regard to possible partners / G.E. Torres, T.M. Egan, M.M. Voigt // J. Biol. Chem.- 1999.- V. 274.- N 10.- P. 6653−6659.
  286. Tour, O. On the mechanism of desensitization in quisqualate-type glutamate channels / O. Tour, H. Paraas, I. Parnas // J. Neurophysiol.- 2000.- V. 84.-P. 1−10.
  287. Toyoshima, C. Ion channel of acetylcholine receptor reconstructed from images of postsynaptic membranes / C. Toyoshima, N. Unwin // Nature.- 1988.- V. 336.- P. 247−250.
  288. Tripathi, H.L. Nicotine-induced antinociception in rats and mice: Correlation with nicotine brain levels / H.L. Tripathi, B.R. Martin, M.D. Aceto // J. Pharmacol. Exp. Ther.- 1982.- V. 221.- P. 91−96.
  289. Trudell, J.R. Molecular modelling of specific and non-specific anaesthetic interactions: Review / J. R Trudell, E. Bertaccini // Br. J. Anaesth.- 2002.- V. 89.- № l.-P. 32−40.
  290. Tsetlin, V.I. Snake and snail toxins acting on nicotinic acetylcholine receptors: fundamental aspects and medical applications / V.I. Tsetlin, F. Hucho // FEBS Lett.- 2004.- V. 557.- № 1−3.- P. 9−13.
  291. Uings, I.J. Cell receptors and cell signaling / I.J. Uings, S.N. Farrow // J. Clin. Pathol. Mol. Pathol.- 2000.- V. 53.- P. 295−299.
  292. Unwin, N. Nicotinic acetylcholine receptor at 9 A resolution / N. Unwin //
  293. J. Mol. Biol.- 1993.- V. 229.- P. 1101−1124.
  294. Varanda, W.A. The acetylcholine receptor of the neuromuscular junction recognizes mecamylamine as a noncompetitive antagonist / W.A. Varanda, Y. Aracava, S.M. Sherby et al. // Mol. Pharmacol.- 1985.- V. 28.- P. 128−137.
  295. Calcium modulation and high calcium permeability of neuronal nicotinic acetylcholine receptors / S. Vernino, M. Amador, C.W. Luetje et al. // Neuron.-1992.- V. 8.-N l.-P. 127−134.
  296. Voit, E.O. Computational analysis of biochemical systems: A practical guide for biochemists and molecular biologists / E.O. Voit // Cambridge: Cambridge University Press, 2000, — 556 p.
  297. Vorobjev, V.S. Modulation of ATP-induced currents by zinc in acutely isolated hypothalamic neurons of the rat / V.S. Vorobjev, I.N. Sharonova, O.A. Sergeeva, H.L. Haas // Brit. J. Pharm.- 2003.- V. 139.- P. 919−926.
  298. Immunohistochemical study of the P2X2 and P2X3 receptor subunits in rat and monkey sensory neurons and their central terminals / L. Vulchanova, M.S. Riedl, S.J. Shuster et al. //Neuropharm.- 1997.- V. 36.- P. 1229−1242.
  299. Wagoner, P.K. Modulation of acetylcholine receptor desensitization by forskolin is independent of cAMP / P.K. Wagoner, B.S. Pallotta // Science.- 1988.- V. 240.-P. 1655−1657.
  300. Wathey, J.C. Numerical reconstruction of the quantal event at nicotinic synapses / J.C. Wathey, M.M. Nass, H.A. Lester // Biophys. J.- 1979.- V. 27.- P. 145 164.
  301. Waud, D.R. Analysis of dose-response curves / D.R. Waud // Methods in Pharmacology: Smooth Muscle: V. 3.- New York: Plenum Press, 1975.- P. 471−506.
  302. Werner, P. Domains of P2X receptors involved in desensitization /P. Werner, E.P. Seward, G.N. Buell, R.A. North // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1996.-V. 93.-P. 15 485−15 490.
  303. Woodhull, A. Ionic blockage of sodium channels in nerve / A. Woodhull // J. Gen. Physiol.- 1973.- V. 61.- P. 687−708.
  304. Wu, K.M. An analysis of nicotinic and opioid processes in the medulla oblongata and nucleus ambiguous of the dog / K.M. Wu, W.R. Martin // J. Pharmacol. Exp. Ther.- 1983.- V. 227.- P. 302−307.
  305. Xiao, Y. Rat a3/(34 subtype of neuronal nicotinic acetylcholine receptor stably expressed in a transfected cell line: Pharmacology of ligand binding and function / Y. Xiao, E.L. Meyer, J.M. Thompson et al. // Mol. Pharmacol.- 1998.- V. 54.-P. 322−333.
  306. Yuzaki, M. New insights into the structure and function of glutamate receptors: The orphan receptor delta2 reveals its family’s secrets / M. Yuzaki // Keio J. Med.- 2003.- V. 52.- N 2.- P. 92−99.
  307. Zhorov, B.S. Potassium, sodium, calcium and glutamate-gated channels: pore architecture and ligand action / B.S. Zhorov, D.B. Tikhonov // J. Neurochem.-2004.- V. 88, — № 4.- P. 782−799.
  308. Zhu, B.T. Rational design of receptor partial agonists and possible mechanisms of receptor partial activation: A theory / B.T. Zhu // J. Theor. Biol.-1996.- V. 181.-P. 273−291.3LB1
  309. Экспериментальные данные, представленные в разделе 4.1.1.1., частично получены совместно с К. Б. Остроумовым.
  310. Экспериментальные данные, представленные в разделе 4.1.1.2., получены совместно с Е. Г. Пряжниковым.
  311. Экспериментальные данные, представленные в разделе 4.1.1.3., получены совместно с А. Р. Шайхутдиновой.
  312. Экспериментальные данные, представленные в разделе 4.1.2., получены совместно с Е. М. Соколовой и М. В. Талантовой.
  313. Экспериментальные данные, представленные в разделе 4.2., частично получены совместно с Е. М. Соколовой.
  314. Модельные данные, представленные в разделе 4.2.2., частично получены совместно с A.A. Аграчевым и И. В. Моисеевым.5р/
Заполнить форму текущей работой

Пора сдавать?