Химиолучевая терапия в комплексном лечении злокачественных глиом головного мозга

Актуальность проблемы.

Заболеваемость опухолями головного мозга в России составляет от 7,42 до 13,9 на 100 ООО населения в год. При этом злокачественные глиомы встречаются в 5−8 случаях на 100 ООО и составляют 60−80% всех злокачественных новообразований ЦНС (Смолин A.B. 2007).

За последние годы наметилась тенденция к увеличению заболеваемости злокачественными глиомами в разных возрастных группах, особенно в пожилом возрасте. Частота этих заболеваний неуклонно растет, увеличиваясь на 1,2% в год, достигая плато после 70 лет (Олюшин В.Е. 2005; Смолин A.B. 2007.).

Злокачественные глиомы (мультиформная глиобластома (Grade IV), анапластическая астроцитома (Grade III)), являются наиболее часто встречающимися первичными опухолями головного мозга у взрослых. Проблема лечения данного заболевания является актуальной и ей посвящено большое количество работ, как в России, так и за рубежом.

Ведущие позиции в современной тактике лечения злокачественных глиом занимает комплексный подход, включающий в себя операцию, лучевую терапию и химиотерапию (Heideman R.L., et al. 1997; DeAngelis L.M., et al. 2001; Selker R.G., et al. 2002).

Во многих работах зарубежных авторов (Kreth F.W., et al. 1999; Lacroix M., et al. 2001; Stark A.M., et al. 2005; Boon Chuang-Pang et al. 2007) было показано, что существенное увеличение общей выживаемости больных злокачественными глиомами связано с максимальным объемом резекции опухолевой ткани. Однако в самостоятельном варианте хирургическое лечение не приводит к полному выздоровлению больных. Так, рецидивы и продолженный рост опухоли после операции наблюдается в 70−80% случаев (Mohan D.S., et al. 1998; Hentschel S.J., et al. 2003).

Проведение в послеоперационном периоде курса дистанционной лучевой терапии на ложе удаленной опухоли или на остаточный объем опухоли в СОД 60 Fp незначительно увеличивает общую выживаемость, медиану выживаемости до прогрессировать и снижает частоту рецидивов у больных злокачественными глиомами (Laperriere N., et al. 2002; Nieder С., et аГ. 2004; Синайко В: В., 2006; Карташев А. В., 2008). Несмотря на определенные успехи в хирургии, и лучевой терапии злокачественных глиом, существенных изменений в результатах лечения данных опухолей за: последнее десятилетие не произошло: трехлетняя выживаемость после традиционного лечения (операция и лучевая терапия) не: превышает 27,3%, при анапластических формах. глиом (Grade III) и 4,3% при глиобластоме (Grade IV) (Олюшин, В.Е. 2005, Синайко В. В. 2006).

Улучшить результаты традиционной терапии стало возможным после включения в схему лечения различных цитостатических препаратов (Mason W. et al. 1997; Rajkumar S.V. et al. 1999; Stewart L.A. 2002). Еще в 90-х годах XX века проведение химиолучевой и последующей химиотерапиипроизводными нитрозомочевины (ломустин, кармустин) на 15−20% позволило повысить эффективность лечения больных с глиомами. высокой' степени злокачественности. В целом ряде рандомизированных исследований (EORTC Brain Tumor Group 1991; Hildedrand J., et al. 1994; Cairncross J G. 1998; Репу J., et al. 2004) было доказано преимущество химиолучевого лечения препаратами ломустин, кармустин, цисплатин, прокарбазин по сравнению с одной лучевой терапией. .

Последние десять лет в комплексном лечении глиом активно используется Темодал (темозоломид), который был синтезирован в 1984 г. в Великобритании группой ученых, возглавляемых M.F. Stevens. В рандомизированных многоцентровых клинических исследованиях, у больных с рецидивами мультиформной глиобластомы при применении препарата Темодал разовой дозой 200 мг/м" /день в течение .5 дней, каждые 4 недели в сравнении с прокарбазином была получена высокая частота объективных ответов — 21% и 8% соответственно (Yung W.K., et al 2000; Stupp R., et al. 2002; Newlands E.S., е1 а1. 2003). Больные жили без прогрессирования на 1,5 мес. дольше, общая выживаемость была больше на 6 месяцев (60% против 40%, р=0,019).

Помимо этого достоинством препарата является возможность его применения перорально и проведение химиотерапии в амбулаторных условиях. Преимущества сочетания лучевой терапии (СОД — 60 Гр) с препаратом Темодал в дозе 75 мг/м, ежедневно, в течение 6 недель лучевой терапии показано в исследовании Р. Сурго е1 а1. 2001 и Я. БШрр ег а1. 2005. Комбинированная химиолучевая терапия в 2 раза снизила риск прогрессирования болезни по сравнению с монотерапией Темодалом (57% и 29% соответственно). Общая эффективность составила 58% по сравнению с 14%, частота полных ремиссий также была значительно выше (29% и 7% соответственно). Поэтому, появление нового противоопухолевого препарата Темодал и применение его в комбинации с лучевой терапией у больных злокачественными глиомами явилось важнейшим событием в онкологии, хотя исследования препарата в клинической практике продолжаются до настоящего времени.

В России широкого клинического исследования при злокачественных глиомах головного мозга, оценивающего в сравнительном аспекте эффективность двух режимов препарата Темодал, в условиях нерадикального оперативного вмешательства (субтотальное или парциальное удаление опухоли) не выполнялось. Во многом это обусловлено ограниченной доступностью препарата Темодал из-за высокой стоимости курса лечения.

В отделении радиологии и опухолей головы и шеи НИИ онкологии СО РАМН с 2005 по 2009 годы проводились клинические испытания препарата Темодал в двух дозовых режимах в сочетании с дистанционной гамма-терапией (60Со) у больных злокачественными глиомами головного мозга в послеоперационном периоде. Клинический материал представлен больными с мультиформной глиобластомой, анапластической астроцитомой.

Необходимость изучения непосредственной эффективности и переносимости химиолучевой терапии в условиях применения двух режимов препарата Темодал, а также определение гематологической и общей токсичности очевидна.

Изменения, выявленные у больных злокачественными глиомами в процессе лечения и после его окончания, не всегда могут достоверно определяться традиционными методами лучевой диагностики. Применение магнитно-резонансной томографии, спиральной компьютерной томографии, энцефалосцинтиграфии с туморотропным препаратом 99шТс-Технетрил дает возможность получить дополнительную информацию, и решить вопросы дифференциальной диагностики изменений тканей головного мозга в ранние и поздние сроки наблюдения. Уточненная информация определит показания для проведения повторной операции и продолжения химиолучевого лечения с другими препаратами. Изучение общей и безрецидивной выживаемости, выживаемости до прогрессирования' у больных злокачественными глиомами при химиолучевой терапии, а так же токсичности^ применяемых^ препаратов, определяет научную новизну и практическую значимость настоящего исследования.

Цель исследования.

Улучшение результатов комбинированного лечения больных злокачественными глиомами головного мозга с применением химиолучевой терапии.

Задачи исследования 1. Изучить непосредственную эффективность комплексного лечения у больных злокачественными глиомами головного мозга с препаратом. Темодал в двух режимах и ломустин (CCNU) на фоне применения, стандартного курса дистанционной лучевой терапии.

2.0ценить профиль общей и гематологической токсичности в зависимости от применяемых режимов химиолучевого лечения у больных со злокачественными глиомами.

3.Определить возможности энцефалосцинтиграфии с РФП 99тТс-Технетрил (ОЭКТ) и магниторезонансной томографии (МРТ) в оценке эффективности комплексного лечения больных злокачественными глиомами головного мозга.

4.Изучить общую выживаемость и выживаемость до прогрессировать с учетом факторов прогноза, у больных злокачественными глиомами головного мозга после комплексного лечения с применением Темодала и ломустина.

5.Оценить влияние повторного оперативного и химиолучевого лечения у больных злокачественными глиомами при прогрессировании или рецидиве заболевания после комплексного лечения, на общую выживаемость и частоту поздних лучевых повреждений.

Научная новизна.

Впервые проведено клиническое исследование по сравнительной оценке эффективности применения Темодала (Темозоломид) в двух режимах в сочетании с лучевой гамма-терапией у больных злокачественными глиомами головного мозга после нерадикального оперативного лечения.

Впервые дана оценка эффективности химиолучевой терапии препаратом ломустин (CCNU) в монорежиме в сравнительном аспекте с химиолучевой терапией препаратом Темодал в двух режимах.

Впервые представлены преимущества учета факторов прогноза для дифференцированного подхода к определению тактики лечения у больных злокачественными глиомами головного мозга.

Дана сравнительная оценка возможностей энцефалосцинтиграфии (ОЭКТ) с 99тТс-Технетрилом в сопоставлении с данными МРТ головного мозга при мониторинге эффективности комплексного лечения злокачественных глиом.

Практическая значимость.

Разработанный способ химиолучевой терапии с Темодалом в режиме 200.

О О мг/м /сут и 75 мг/м" /сут у больных злокачественными глиомами головного мозга внедрен в практику лечения клинических отделений: опухолей головы и шеи, химиотерапии, радиологии НИИ онкологии СО РАМН.

По результатам данного исследования будут сформированы показания для проведения послеоперационного химиолучевого лечения больных злокачественными глиомами головного мозга с учетом факторов прогноза, и будет предложена новая медицинская технология.

Материалы исследования могут быть использованы в лекционном материале для студентов кафедр онкологии, лучевой диагностики и лучевой терапии медицинских ВУЗов.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Применение в комплексном лечении Темодала в двух режимах и ломустина в сочетании с послеоперационной гамма-терапией в сравнении с контрольной группой лучевой терапии в два раза увеличило показатели общей выживаемости и выживаемости до прогрессирования больных злокачественными глиомами головного мозга.

2. Использование стратификации больных злокачественными глиомами головного мозга по ИРА классам, позволяет сформировать показания к назначению варианта послеоперационного химиолучевого лечения.

3. Химиолучевая терапия с Темодалом в двух режимах не приводит к увеличению общей и гематологической токсичности у больных злокачественными глиомами головного мозга. Частота осложнений связанных с токсичностью препарата не более 5%, в отличие от больных, получавших лучевую терапию в сочетании с ломустином, где частота осложнений 10%.

Апробация диссертации.

Основные положения диссертационной работы были доложены на заседании областного общества онкологов (2009), на ежегодной конференции молодых ученых, Томск (2007;2010), на III конгрессе по опухолям головы и шеи с международном участием, Сочи (2009), на III Евразийском конгрессе по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика 2010» в Москве (2010).

Публикации.

Результаты исследования опубликованы в 15 печатных работах, отражающих основные положения диссертации, из них 1 в центральной печати.

Объем и структура диссертации Диссертационная работа изложена на 149 страницах машинописного текста, состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, списка литературы, включающего 171 источников, в том числе 29 отечественных и 142 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 21 таблицей и 56 рисунками.

ВЫВОДЫ.

1. Комплексное лечение у больных анапластической астроцитомой (АА) и мультиформной глиобластомой (МТБ) с применением препарата Темодал в двух режимах — 200 мг/м" /сут и 75 мг/м /сут и препарата ломустин в режиме 100 мг/м позволяет получить большую частоту объективных эффектов: при АА — 44,3%, 50,0%, 41,1%- при МТБ — 23,4%, 22,5% и 12,5% соответственно, по сравнению с лучевой терапией в самостоятельном варианте.

2. Профиль общей и гематологической токсичности по критериям СТС-NCIC у больных злокачественными глиомами головного мозга в условиях применения препарата Темодал в двух режимах при сочетании с лучевой терапией был удовлетворительный, осложнения связанные с гематологической токсичностью препарата не превышали 5%. У больных, получавших лучевую терапию в сочетании с ломустином, уровень токсичности был значимо выше, а частота осложнений составила 10%.

3. Проведение энцефалосцинтиграфии с РФП 99тТс-Технетрил (ОЭКТ) в качестве дополнительного метода диагностики к магниторезонансной томографии (МРТ) позволяет оценить непосредственную эффективность комплексного лечения и более точно отражает динамику патологического процесса на контрольных этапах наблюдения больных злокачественными глиомами головного мозга.

4. Общая выживаемость и выживаемость до прогрессирования у больных АА и МТБ с благоприятным и неблагоприятным прогнозом имела существенные различия. У больных с благоприятным прогнозом общая одногодичная выживаемость при АА в I группе составила 76,4± 11,0%, во II — 100±0,2% и в III группе 75,0±9,6%- при МТБ — 83,0±12,4%, 80,0± 17,6% и 50,0±13,4% соответственно в сравнении с контролем: при АА — 35,7±9,8%, при МТБ — 27,0±10,7% (р<0,05). У больных АА и МТБ с неблагоприятным прогнозом проведение комплексного лечения не улучшило показатели выживаемости больных в сравнении с контролем, кроме одной группы больных МТБ, получавших ХЛТ и ХТ в режиме Темодал 200 мг/м /сут.

5. Показатели выживаемости до прогрессирования у больных АА и МТБ I и II групп были значимо выше по сравнению с контролем. В III группе выживаемость до прогрессирования была значимо выше только у больных АА. Общая одногодичная выживаемость у больных злокачественными глиомами после комплексного лечения с препаратами Темодал в двух режимах и ломустин статистически значимо не различалась между избранными режимами химиотерапии, но была значимо выше по сравнению с контролем. В I группе больных были достигнуты показатели пятилетней выживаемости при АА — 16,0±10% (р<0,05) и четырехлетней выживаемости при МТБ — 8,8±4,2% (р<0,05).

6. У больных с рецидивами злокачественных глиом или прогрессированием заболевания после комплексного лечения проведение повторной операции с химиолучевой или одной лучевой терапией увеличивает общую выживаемость, но ассоциируется с большей частотой поздних лучевых повреждений тканей головного мозга и критических органов. У больных I группы в срок до 5 лет частота поздних радионекрозов составила — 5,7%, а в контроле — 8,5%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. При благоприятном и неблагоприятном прогнозе у больных МТБ с первичной или рецидивной опухолью в послеоперационном периоде следует проводить ХЛТ с Темодалом в режиме 200 мг/м2/сут или 75.

•л мг/м /сут, с последующей ХТ до 6 курсов суммарно.

2. Больным АА с неблагоприятным прогнозом рекомендована лучевая терапия в самостоятельном варианте, так как ХЛТ с препаратами Темодал и ломустин у данной категории больных не имеет существенных преимуществ.

3. Энцефалосцинтиграфию с РФП 99тТс-Технетрил (ОЭКТ) следует включать в план обследования больных злокачественными глиомами головного мозга в качестве дополнительного метода диагностики к магниторезонансной томографии (МРТ), так как данные ОЭКТ позволяют более полно отразить динамику патологического процесса на контрольных этапах наблюдения больных.