Нарушения гемостаза при раке и миоме матки, их коррекция витаминами-антиоксидантами

Актуальность исследований.

В последнее десятилетие отмечается значительный рост заболеваемости доброкачественными и злокачественными новообразованиями тела матки. С 1997 года в России рак тела матки занял первое место в структуре злокачественных новообразований женских половых органов [Я.В. Бохман, 2002; Е. А. Ульрих и др., 2008].

Хорошо известно, что в структуре смертности онкологические заболевания занимают одно из первых мест, однако, менее известно, что тромбоз, является второй по частоте причиной смерти онкологических больных [А.Д. Макацария и др., 2008; В. В. Петрушкин, 2008; О. В. Сомонова и др., 2008; М.В. Donati, 1994].

Данные современной литературы позволяют говорить об активации системы гемостаза с развитием хронического ДВС-синдрома у онкологических больных. Активация реализуется преимущественно через внешний механизм свертывания крови, т. е. за счет воздействия тканевого фактора — TF (ранее использовали термин «тканевой тромбопластин») итак называемых раковых прокоагулянтов на фф. VII и X. Тканевой фактор, представляющий собой комплекс апопротеина III с фосфолипидом [Б.И. Кузник, З. С. Баркаган, 1991, Д. М. Зубаиров, 1988, 2000], является пусковым в этом процессе, образуя комплекс с ф. VII, в котором последний подвергается активации, после чего в соответствии с каскадной схемой свертывания происходит активация ф. X в составе ассоциата TF/VIIa/Xa/Va и.

Са^ [Д.М. Зубаиров, 1988, 2000; А. Ш. Бышевский и др., 1993; А. С. Шитикова, 2000; М. Levine е.а., 1997].

Для понимания генеза раковых тромбозови ДВС-синдрома первостепенное значение имело выяснение того, что многие виды опухолевых клеток продуцируют и выделяют в кровь большое количество TF, а также особых «раковых прокоагулянтов», способных активировать фф-VII, X. Это не исключает и других механизмов продукции TF и образования комплекса.

TF/VIIa, в частности в результате воздействия фактора некроза опухоли и других цитокинов на макрофаги и эндотелиальные клетки.

Ведущая роль этого механизма в развязывании «ракового» тромботи-ческого процесса, а затем и ДВС-синдрома, подтверждается закономерным выявлением у многих онкологических больных значительного повышения в плазме крови. как тканевого тромбопластина (терминология авторов), так и ф. Vila [А.К. Kakkar е. а, 1995].

По данным С. И. Чекалиной и соавт. [1989], при раке шейки матки коагулирующая активность плазмы крови повышена, фибринолиз заторможен, функциональная активность тромбоцитов без каких либо особенностей. При опухолевых поражениях женских половых органов различной локализации система гемостаза изменяется однонаправленно в сторону активации [Е.К. Иванов, 1986; Y. Abe е.а., 2008].

Оперативное вмешательство усугубляет эту совокупность нарушений гемостаза у пациенток со злокачественными новообразованиями, тела матки, повышают опасность развития тромботических осложнений в послеоперационном периоде [А.В. Маджуга, 2001; Е. А. Винокурова, 2008]. Ряд авторов отмечает, что тромбозы глубоких вен нижних конечностей, являющиеся основным источником тромбоэмболии легочной артерии, развиваются у 5060% оперированных онкологических больных и протекают, как правило, бессимптомно [В.И. Маслихова, А. В. Маджуга, 1992; A.JI. Тихомиров, Ч. Г. Олейник, 2006; В. В. Петрушкин, 2008].

По данным JI.A. Озолиня [2000] при проведении ретроспективного анализа за 1990;1997 годы, венозные тромбозы в послеоперационном периоде возникли у 1,5−2,5% больных миомой-тела матки и у 2,5−4,2% больных раком тела матки. Более того, несмотря на проводимую профилактику, в последние годы отмечается тенденция к постепенному увеличению частоты венозных послеоперационных тромбозов.

В послеоперационном периоде у больных раком тромбоэмболические осложнения возникают в 3−5 раз чаще, чем у оперированных неонкологических больных. Хирургические операции, особенно полостные, вызывают значительную активацию системы гемостаза и диссеминированное внутрисосу-дистое свертывание крови. Образуемый при этом фибрин задерживается в сосудах микроциркуляции легких и других органов, и в глубоких венах голени и бедра с замедленным при иммобилизации или гиподинамии в них кровотоком с образованием кровяных сгустков/тромбов. Методом фибри-ногенового теста кровяные сгустки в глубоких венах ног при нормальной фибринолитической активности крови у пациентов подвергаются спонтанному лизису. Однако, при низкой фибринолитической активности крови и стенки сосудов, что характерно для больных раком, и накоплении в кровяном сгустке ингибитора активатора плазминогена PAI—1 кровяные сгустки не лизируются, а превращаются в организованный тромб, который может свободно находиться в вене (флеботромбоз). Такие тромбы представляют опасность возникновения ТЭЛА [М.В. Балуда, 2001].

При злокачественных опухолях, как правило, проводятся длительные операции. Поэтому здесь совмещаются два серьезных фактора риска развития тромбоза — онкопатология и расширенное оперативное вмешательство. Если при гинекологических операциях по поводу доброкачественных новообразований частота венозных тромбозов составляет 20−25%, то при онкоги-некологических заболеваниях этот риск возрастает до 60−65%, что более чем в 2 раза превышает аналогичный показатель в общей хирургии [B.C. Савельев, 1999; В. П. Балуда, М. В. Балуда, 1999; А. Д. Макацария и др., 2008; А.К. Kakkar, R.C. Williamson, 1999]. ТЭЛА является ведущей причиной летальности после гинекологических операций по поводу рака [Е.В. Иванов, 2001; Е. В. Сомонова и др., 2008].

Повышение внутрибрюшного давления при лапароскопических оперативных вмешательствах приводит к нарушению сердечной деятельности, замедлению артериального кровотока в органах брюшной полости, компрессии нижней полой вены и ограничению возврата из нижних конечностей, расширению венозных сосудов, что в своей совокупности в той или иной мере повышает риск тромбообразования [В.П. Стрекаловский и др., 1998; В. И. Кулаков и др., 2001; Г. Т. Каиров и др., 2007]. Положение Тренделенбурга еще более усугубляет ситуацию, влияя на перераспределение объемов крови с учетом гравитационных. взаимодействий, и снижает скорость венозного оттока от верхних отделов туловища, что также может стать одной из причин тромбоэмболических осложнений [О.В. Лехова и др., 2001; B.C. Горин и др., 2004].

Для предотвращения послеоперационного венозного тромбоза предложены различные физические (механические) и фармакологические средства. Многие авторы [JI.A. Озолиня, 2000; JI.B. Адамян, 2001; Е. В. Грякалова, 20 056- А. Д. Макацария и др., 2008; Е. В. Сомонова и др., 2008; D. Bergqwist, 1992, 2002; S. Haas, 1993; М. Drummond, 1994; Т. Warkentin, 1995; Potzsch В., Madlener К., 2002] используют в этих целях прямые антикоагулянты, такие как гепарин, низкомолекулярные гепарины, отдавая. предпочтение последним. Другие применяют дезагреганты (например, курантил, трентал) [В.Г. Бреусенко, 2000; И. С. Сидорова и др., 2005; J.R. Vane е.а., 1997; S.A. МсКее е.а., 2002], препараты, обладающие антигипоксическими и стрессопротекторными свойствами (бемитил, пирацетам) [С.С. Стебунов, 2000], препараты системной энзимотерапии (вобэнзим, флогэнзим) [М.А. Репина, 2005; H.D. Klimm е.а., 1995], сульфатированные полисахариды, родственные гепаринам по структуре [И.С. Явелов, 2000; З. С. Баркаган, 2005; N. Ansani, 2002; A.G.G. Turpie е.а., 2002; G. Agnelli е.а., 2005].

Ряд исследователей уже указывали на тесную связь между изменением интенсивности процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и состоянием гемостаза [С.Л. Галян 1993; В. А. Полякова, 1994; В.Г. Соловьев- 1997; И. В. Ральченко, 1998; И. А. Мухачева, 1999; А. Ш. Бышевский, 2003, 2006]. В литературе имеются данные, указывающие на связь гипертромбинемии — непосредственной причины ДВС, независимо от его инициатора [З.С. Баркаган, 1988] — с гипероксидацией [В.И. Кулаков, 1995]. Имеются указания на инициирующую роль ускоренной липидпероксидации в образовании тромбина, на связь между тромбиногенезом и свободнорадикальными процессами [С.Н. Ельдецова, 1990; А. Ш. Бышевский, 1993, 2005, 2008а] .

От интенсивности ПОЛ существенно зависит коагуляционный потенциал крови [С.Н. Ельдецова, 1990; Р. Г. Алборов, 2003, 2004; А. Ш. Бышевский и др., 2005; С. В. Киселев, 2005]. Это связано с высоким содержанием в мембранах фосфолипидов — компонентов тканевого тром-бопластина (тканевого фактора), — легко подвергающихся аутоокислению. Активация свободнорадикального окисления ускоряет синтез индукторов агрегации — эндоперекисей, тромбоксана А2, ограничивает синтез простацик-лина [А.А. Вакулин, 1998; И. В. Ральченко, 1998; Л. С. Лошкарева, 1999; В. А. Садова, 2008], и это сопровождается ростом агрегационной способности тромбоцитов, существенная роль которых в развитии гиперкоагулемии установлена [Г.А. Лобань-Череда, 1992; А. Ш. Бышевский и др., 2004, 20 086- И. А. Дементьева, 1998].

Экспериментально показано, что антиоксиданты, ограничивая гипероксидацию через торможение свободнорадикальных процессов, благоприятно влияют на течение ДВС крови, уменьшая его интенсивность и ускоряя нормализацию гемокоагуляционных сдвигов [В.Г. Соловьев, 1991, 1997]. Эти данные подтверждены в практике. Так, комплекс витаминов-антиоксидантов, каждый из которых порознь не влияет в условиях физиологической нормы на гемокоагуляцию, ограничивает гемокоагуляционные сдвиги при воздействиях, вызывающих гипертромбинемию. В частности, препарат «Компливит», содержащий витамины-антиоксиданты, ослабляет гемокоагуляционные сдвиги, вызываемые прооксидантом [A.M. Мкртумян, 1994], комбинация витаминов А, Е, С, Р, РР и их содержащий препарат селмевит уменьшает частоту тромбогеморрагических осложнений при транспузырной аденомэктомии простаты, сопровождающейся интенсивным тромбиногенезом и развитием ДВС крови [В.М. Шафер, 1989; Э. Н. Согрин, 2005]. То же показано экспериментально при провокации тромбиногенеза разными приемами [С.А. Ральченко, 1992]. Положительное влияние на гемостаз витаминов-антиоксидантов подтверждается экспериментальными и клиническими работами, в области урологии [В.М. Шафер, 1989; Э. Н. Согрин, 2005], травматологии [C.JI. Галян и др., 1990; А. А. Вакулин, 1998], эндокринологии [И.Е. Попова, 1999, Р. Г. Алборов, 2004; Б. И. Кузник и др., 2008]. Эффективность витаминов-антиоксидантов, как средств неспецифической профилактики тромбогеморрагических осложнений, подтвердилась клиническими наблюдениями у беременных с гестозом, в послеродовом периоде [Ю.И. Цирук, 1998; А. В. Соловьева, 1999, 2007; Е. А. Винокурова, 1999; Т. П. Шевлюкова, 2000], при надвлагалищной ампутации и экстирпации матки, при миоме матки [В.А< Полякова, 1994; Т. П. Шевлюкова, 1995; Винокурова Е. А., 2007], кесаревом сечении [А.Ю. Рудзевич, 2000], после медицинского аборта [И.А. Карпова, 2003].

Защитный эффект витаминов-антиоксидантов реализуется за счет снижения агрегационной активности тромбоцитов, тромбопластическойактивности эритроцитов и ограничения степени деструкции эндотелия сосудов [В.Г. Соловьев, 1997], сопровождающей угнетение свободнорадикальных процессов в этих клетках. Это снижает опасность чрезмерной активизации свертывания крови при экстремальных воздействиях (операционная травма, родоразрешение) [А.Ш. Бышевский, В. Н. Кожевников, 1986; А.Ш. Бышев-ский и др., 1999, 2003, 2006, 2008а, бВ.Г. Соловьев, 1991, 1997; A.M. Мкрту-мян, 1994; Т. П. Шевлюкова, 2000].

Данные о перспективности применения антиоксидантов в профилактике тромбогеморрагических осложнений, вызываемых воздействиями, которые инициируют гипертромбинемию, сведения о связи тромбогеморрагий при акушерско-гинекологической патологии с гемокоагуляционными сдвигами, обусловленными тромбинемией, отсутствие противопоказаний к применению витаминов-антиоксидантов, их доступность и возможность применения в амбулаторных условиях побудили нас изучить корригирующее воздействие этих витаминов на гемостаз у больных раком матки и миомой матки при оперативном лечении.

Выбор витаминно-минерального комплекса селмевит обусловлен его составом — он включает «ловушки» активных радикалов (витамины А, Вь В2, Вб, В12, Е), протекторы HS-групп (витамин С, липоевая кислота) и кофактор ферментов антиоксидантной защиты (селен), что обеспечивает ограничение интенсивности ПОЛ на трёх уровнях [А.В. Кудрин, О. А. Громова, 2007; S. Stranges, J.R. Marshall, 2006; М.А. Beck, 2007].

Прием препарата компенсирует витаминно-минеральную недостаточность, повышает содержание гемоглобина в крови, нормализует другие ее показатели, вызванные дефицитом минеральных веществ и витаминов, длительными физическими нагрузками. Селмевит испытан в качестве неспецифического средства, ограничивающего гемостатические сдвиги при тромбопластинемии, следовательно, и гипертромбинемии (термические, химические и хирургические травмы, осложнения беременности и родов) [А.Ш. Бышевский' и др, 1997, 2003, 2004; 2008; Ю. Ф. Удалов и др, 1997; Т. П. Шевлюкова, 2000; В. А. Полякова и др., 2008; A.Sh. Byshevski е.а., 2008].

Цель работы.

Охарактеризовать состояние коагуляционного (биохимического) и тромбоцитарного компонентов гемостаза, состояние липидпероксидации и антиоксидантного потенциала у женщин с миомой или раком матки в зависимости от типа оперативного вмешательства, оценить эффективность применения антиоксидантов для коррекции изменений в системе гемостаза.

Задачи исследования.

1. Оценить состояние коагуляционного и тромбоцитарного звеньев гемостаза, интенсивность ПОЛ и АОП крови у больных раком матки в зависимости от вида предоперационной подготовки (традиционной или дополненной селмевитом).

2. Охарактеризовать состояние коагуляционного и тромбоцитарного звеньев гемостаза, интенсивность ПОЛ и АОП крови у женщин, страдающих миомой матки, в зависимости от вида предоперационной подготовки (традиционной или дополненной селмевитом).

3. Наряду с клинической характеристикой, оценить состояние гемостаза, ПОЛ и АОП крови у больных раком матки после гистерэктомии лапаротомическим доступом.

4. Оценить состояние коагуляционного и тромбоцитарного гемостаза, интенсивность ПОЛ и АОП крови у женщин после лапароскопической консервативной миомэктомии.

5. Оценить состояние гемостаза, ПОЛ и АОП крови у больных с миомой после удаления матки лапаротомическим и лапароскопическим доступом.

6. Оценить эффективность применения комплексного антиоксиданта (селмевита), для коррекции гемостазиологических нарушений в послеоперационном периоде у больных миомой матки с различными видами оперативного доступа и объема операции.

Научная новизна.

Впервые, в результате комплексного изучения гемостаза, ПОЛ и АОП у больных раком или миомой матки, требующих хирургического вмешательства, выявлены изменения гемостаза, сопряженные с интенсификацией процессов липидпероксидации, и снижением антиоксидантной защиты, характеризующиеся активацией тромбоцитов (ТЦ) и коагуляционного гемостаза, степень которой зависит от выраженности и специфичности патологического процесса, а также объема оперативного вмешательства.

Впервые установлено, что нарушения гемостаза, возникающие при раке или миоме матки, а также при их оперативном лечении, можно ограничить, дополнив обычные терапевтические мероприятия назначением витаминно-минерального комплекса «Селмевит», обладающего антиоксидантными свойствами.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. У больных раком матки ускорено перекисное окисление липидов, что сопровождается активацией ферментного звена антиоксидантной, системы и развитием «переходной» стадии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания.

2. Оперативное лечение больных миомой матки лапароскопическим доступом сопровождается ростом активности ТЦ, появлением признаков ускорения внутрисосудистого свертывания крови и интенсификацией перекисного окисления липидов.

3. Оперативное лечение больных миомой матки (гистерэктомия лапаротомическим доступом) сопровождается снижением общей свертывающей активности крови’на фоне появления признаков активации тромбиногенеза и снижения резерва плазминогена, обусловленных, видимо, ускоренным потреблением' факторов плазмокоагуляции.

4. При всех изучавшихся нами видах оперативного лечения женщин с миомой матки активация гемостаза сопряжена с интенсификацией перекисного окисления липидов и снижением антиоксидантного потенциала в эритроцитах. Назначение селмевита до и после операции у больных раком матки и миомой матки ограничивает гемокоагуляционные сдвиги, вызванные оперативным вмешательством, и сокращает период восстановления гемокоагуляционных показателей.

Практическое значение работы.

Результаты работы позволили рекомендовать применение селмевита для ограничения нарушений гемостаза, возникающих у больных раком или миомой матки при различных видах оперативного лечения. Выявленные нами изменения морфофункциональных свойств ТЦ, коагуляционного звена гемостаза, ПОЛ и АОП у больных раком или миомой матки до и после оперативного лечения позволили рекомендовать их определение как диагностических тестов нарушений гемостаза в акушерско-гинекологической практике.

По результатам исследований в соавторстве с сотрудниками кафедры акушерства и гинекологии и кафедры биологической химии ГОУ ВПО ТюмГМА разработаны и внедрены для использования в лечебных учреждениях города и области методические рекомендации: «Профилактика витаминами-антиоксидантами тромбогеморрагических осложнений при консервативной миомэктомии лапароскопическим доступом». — Тюмень, 2004 (утверждены Ученым Советом ГОУ ВПО ТюмГМА 17.06.2004 г). Методические рекомендации внедрены в практику работы женских консультаций, гинекологических отделений, акушерских стационаров г. Тюмени и Тюменской области.

Результаты работы внедрены в практическую деятельность акушерских и гинекологических стационаров г. Тюмени и Тюменской области, используются в обучении студентов и клинических ординаторов ГОУ ВПО «Тюменской государственной медицинской академии Росздрава», при проведении курсов «Биологическая химия» и «Акушерство и гинекология».

Апробация и публикации.

Основные положения диссертации доложены на общеврачебных конференциях областного перинатального центра г. Тюмени (2003;2008), на VI и VII Российских форумах «Мать и дитя» (М., 2004, 2005), областной научно-практической конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» (Тюмень, 2007), Всероссийской конференции «Современные аспекты этиопатогенеза, диагностики и лечения рака эндометрия» (Томск, 2007), на заседаниях Тюменского регионального отделения РАЕ (2007, 2008), Тюменского областного отделения ВБО (2008).

По материалам исследований опубликовано 10 печатных работ, из них 3 в изданиях, рекомендуемых ВАК РФ для публикаций результатов, отражающих содержание кандидатских диссертаций. Материалы работы использованы при написании главы в монографии «Гемостаз при оперативных вмешательствах в акушерско-гинекологической практике» (М.: «Медицинская книга», 2006.-91 е.).

выводы.

1. У пациенток, страдающих раком матки, ускорена липидпероксидация и активирована антиоксидантная защита (двукратный рост уровня глута-тион-Б-трансферазы) и обнаруживаются признаки развития «переходной» стадии диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (удлинение АЧТВ, ТВ, увеличение ПО, MHO, уровня РФМК, ПДФ и фибриногена, снижение AT III, ИРП, рост числа АФ и числа больших агрегатов), сохраняющиеся после радикальной операции при онкопато-логии матки до 7 сут.

2. У женщин, страдающих миомой матки, на фоне ускорения липидпе-роксидации и снижения антиоксидантного потенциала возникают признаки нарушения гемостаза, выражающиеся удлинением АЧТВ, повышением ПО, MHO и фибриногенемии, снижением уровня AT III и ИРП, активацией ТЦ (рост их количества, увеличение уровня ф. РЗ, числа малых и больших агрегатов). При дополнении обычных предоперационных мероприятий назначением селмевита (за 14 дней до операции) степень активации гемостаза менее выражена (ниже степень изменения величины AT III, ИРП, ниже число малых и больших тромбоцитарных агрегатов).

3. Через 1 сут после эндоскопической миомэктомии у пациенток с миомой матки, получающих традиционное лечение, нарастает напряжение в системе гемостаза, что проявляется ростом уровня фибриногена, РФМК, числа сфероэхиноцитов, малых и больших тромбоцитарных агрегатов, снижением активности AT III и ИРП (в сравнении с предоперационным периодом).

4. После надвлагалищной ампутации или экстирпации матки у пациенток с миомой матки с одноили двусторонним удалением придатков развивается ДВС, признаки которого не исчезают к 5−7 сут. У больных миомой матки после лапароскопической гистерэктомии, особенно через 1 сут, и меньше — на 5−7 сут сдвиги в гемостазе выражены ещё заметнее увеличение MHO, ПО, ускорено взаимодействие тромбин-фибриноген — рост уровня РФМК и ПДФ, рост активности ТЦ, числа ДЭ, ЧАО, уровня ф. РЗ).

5. Активация гемостаза при всех оперативных вмешательствах у больных раком или миомой матки синхронизирована с ускорением ПОЛ и снижением содержания витамина Е в эритроцитах. Дополнение традиционной терапии селмевитом ограничивает активацию ПОЛ и ведет к повышению антиоксидантного потенциала.

6. Полученные данные свидетельствуют об эффективности назначения селмевита (как дополнение традиционной терапии) для ограничения гемостазиологических сдвигов и связанных с ними тромбогеморраги-ческих осложнений больным миомой матки вне зависимости от доступа и объема оперативного вмешательства.

РЕКОМЕНДАЦИИ К ПРАКТИЧЕСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ.

1. Для ограничения гемостазиологических сдвигов при оперативном лечении больных раком или миомой матки рекомендуется назначение селмевита по 1 таблетке в сутки (14 дней до и 14 дней после операции на фоне традиционной терапии).

2. Перед выполнением лапаротомических радикальных операций по поводу злокачественных заболеваний матки, и в послеоперационном периоде рекомендуется устанавливать количество ТЦ, число малых тромбоци-тарных агрегатов, определять АВР, АЧТВ, ТВ, ПО, MHO, ФГ, РФМК, ПДФ, AT III, ИРП, уровень первичных и вторичных продуктов ПОЛ и Г-S-T.

3. Контролировать состояние гемостаза и ПОЛ при выполнении оперативных вмешательств по поводу миомы матки следует перед операцией и в послеоперационном периоде (до 7-х сут), определяя АВР, АЧТВ, ПО, MHO, РФМК, ПДФ, AT III, ИРП, число малых и больших агрегатов, ф. Рз, ДК и МДА, а в минимальном варианте — АВР, АЧТВ и число тром-боцитарных агрегатов.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Анализируя данные литературы, мы убедились в том, что тромбозы и эмболии являются одним из наиболее опасных осложнений после операций на матке, что ткани матки — богатый источник факторов, ускоряющих процессы свертывания крови, что оперативные вмешательства на матке приводят к выбросу в кровоток устойчивого к разведению тканевого фактора, соединений, подобных плазменным фф. V, VII, X, XIII, активаторов плазменных факторов, а также субстанций, вызывающих агрегацию тромбоцитов [Г.Ф. Вдовина, В. П. Скипетров, 1988; В. П. Скипетров и др., 1999].

Сведения о тесной взаимосвязи темостаз-ПОЛ [Ю.Ф. Удалов и др., 1997, 2000; П. Я: Шаповалов, 2001; А. Ш. Бышевский и др., 2003, 2006; М! К. Умут-' баева, 2005], экспериментальные и клинические наблюдения, согласно которым антиоксиданты (в том числе антиоксиданты-витамины) ограничивают гемостатические сдвиги, особенно на фоне гипероксидации [А.Ш. Бышевский и др., 2004, 2006, 2008; Е. А. Винокурова, 2008], определяют необходимость одновременного изучения процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной активности. Такого же рода данные [В.А. Полякова, 1994; А. Ю. Рудзевич, 2000; А. Л. Чернова, 2004; П. Я. Шаповалов и др. 2008] определили целесообразность изучения способности антиоксидантного витаминного комплекса селмевита корригировать нарушения гемостаза при оперативном лечении доброкачественных и злокачественных заболеваний матки.

Принимая во внимание вышесказанное, мы поставили перед собой цель изучить целесообразность примененияантиоксидантовдля. коррекции изменений гемокоагуляционного и тромбоцитарного компонентов гемостаза при оперативном лечении больных раком матки и миомой матки.

Для наблюдений была выбрана распространенная патология матки — рак матки и. миома матки, отличающиеся высокойчастотой выполнения оперативных вмешательств, и опасностью тромбогеморрагических осложнений* при них. (удаление матки лапаротомическим доступом у больных миомой матки и у больных злокачественными новообразованиями маткилапароскопическая консервативная миомэктомия, гистерэктомия):

Для изучения изменений гемостаза при операциях на матке и, их связи со сдвигами ПОЛ, для изучения влияния селмевита на гемостазиологические сдвиги и его способности ограничивать интенсивность ПОЛв пределах каждого: вида оперативного вмешательства были сформированы- (в пределах каждой изучавшейся патологии) однородные группы пациенток — группа сравнения, женщины которой подвергались обычной (традиционной) предоперационной подготовке ипослеоперационному лечению, и основная группа, женщины которой дополнительнополучали селмевит. Одновременно лабораторному обследованию подвергалась группа здоровых женщин-детородного возраста, что позволяло сопоставлять характеристики, гемостазаи ПОЛ у наблюдавшихся нами пациенток с «нормой».

Группы сформировали таким образом, что клинико-анамнестические характеристикиженщин: (в том числе частота соматических и гинекологических заболеваний, показания для выполнения необходимых оперативных вмешательств) в группах сравнения и в основных группах были идентичны. Одинаков был и объем оперативного вмешательства — условие, позволяющее сопоставлять гемостазиологические сдвиги и изменения интенсивности ПОЛ.

В выборе способа, коррекции и профилактики сыграла доступность селмевита и отсутствие противопоказаний: а также побочных эффектов, возможность его амбулаторного применения: и позитивные эффекты, выявленные при использовании селмевита в коррекции гемостаза, больных с сахарным диабетом [Р.Г. Алборов, 2003]!, больныхподвергшихся, аденомэктомии предстательной железы, [Э-Н: Согрин, 2005; G.B. Миневцев, 2006]- и больных, подвергшихся шунтированию сосудов, в связи с атеросклерозом артерий нижних конечностей [А.Ш. Бышевский и др., 2006}.

Исследование начали с изучения гемостаза, ПОЛ и эффекта селмевита на эти системы у больных злокачественными новообразованиями матки. Гемокоагуляционные показатели перед операцией у этой группы пациенток значительно отличаются относительно здоровых женщин — увеличены ПО, MHO, уровень ПДФ (табл. 8), удлинено АЧТВ, ТВ, увеличено содержание фибриногена, РФМК, уменьшена активность AT-III и резерв плазминогена (табл. 23 и 10). Это свидетельствует о выраженной тромбинемии у больных злокачественными новообразованиями, как это было показано и в других исследованиях [З.С. Баркаган, 1997; А. Н. Закарян, 2003; М.В. Donati, 1994; D.L. Ornstien, 1999]. Назначение селмевита в предоперационном периоде снизило интенсивность упомянутых изменений (достоверно'ниже в основной группе уровень РФМК, короче ТВ — табл. 10).

Со стороны тромбоцитарного компонента сдвиги противоположны изменениям, найденным в группе больных миомой матки: снижена доля дискоцитов (Д) за счет повышения доли дискоэхиноцитов (ДЭ), сфероцитов и сфероэхиноцитов и увеличено количество больших агрегатов, однако, общее число тромбоцитов, число малых агрегатов и содержание ф. Р3 достоверно не отличаются от показателей контрольной группы (табл. 11 и 26).

Назначение селмевита ограничивало все эти изменения, а часть из них устраняло (изменения количества Д, ДЭ, С, СЭ, ЧБА — табл. 13).

В послеоперационном периоде у женщин, подвергшихся радикальной операции (по поводу онкопатологии матки) лапаротомическим доступом, мы не наблюдали значительных гемокоагуляционных сдвигов — на 3−4 сут возрастали уровень фибриногена и ПДФна 5−7 сут удлинялось АВР и в 2 раза увеличивалось MHO (табл. 9). Отсутствие достоверных сдвигов гемокоагуляции в первые сутки после такого обширного оперативного вмешательства (удаление матки с придатками) мы связываем с применением гепаринотерапии в послеоперационном периоде [Б.И. Кузник, 1983]. Такие же тенденции выявлены в динамике показателей тромбоцитарного гемостаза: на 3−4 сут снизилось общее число тромбоцитов, ЧМА, ЧА, количество ф. Р3- на 5−7 сут все показатели не отличались дооперационных величин (табл. 12 и рис. 1).

У больных основной группы с онкопатологией матки (на фоне терапии дополненной селмевитом) также выявились различия в степени реакции гемостаза и ПОЛ на оперативное вмешательство. Так, на рис. 2 видно, что степень прироста продуктов ПОЛ (ДК и МДА) максимальна на 5−7 сут послеоперационного периода у обеих групп. Достоверно ниже у женщин, получавших дополнительно селмевит, прирост уровня ПДФ и наименее выражена активация тромбоцитарного гемостаза (уменьшение ЧМА).

Таким образом, у пациенток, страдающих злокачественными новообразованиями матки и придатков, обнаруживается достаточно выразительное напряжение в коагуляционном и тромбоцитарном компонентах гемостаза.

У больных миомой матки* перед гистерэктомией, выполненной лапаротомическим доступом, после традиционной предоперационной подготовки имелись признаки гипокоагулемии (удлинение АВР, АЧТВ, ТВ, увеличение ПО и MHO). Вместе с этим наблюдалось снижение активности AT III и индекса резерва плазминогена.

При дополнении предоперационной подготовки селмевитом наблюдались аналогичные по направленности сдвиги коагуляционного компонента гемостаза, однако, они были менее выражены (табл. 23). В тромбоцитарном компоненте гемостаза у женщин обсуждаемой группы было найдено увеличение общего количества тромбоцитов в периферической крови, повышено число больших и малых агрегатов. На фоне приема селмевита активация агрегации тромбоцитов достоверно ниже, чем при традиционной терапии (табл. 26). Следовательно, дополнение обычной предоперационной подготовки селмевитом ограничило напряжение и в тромбоцитарном компоненте.

В группе сравнения активацию гемостазаинициируемую повышением прокоагулянтных свойств тромбоцитов-, сопровождала активация ПОЛ (повышение, количестваобеих форм липидпероксидов — ДК, и МДА): Введение в предоперационную подготовку селмевитазаметно ограничилоэти изменения- (содержание ДК, на 20% ниже, чем в контрольнойгруппе^ МДА увеличен на 10,6%-табл. 29).

После операцииу женщин, не получавших селмевит, наблюдалось усугублениенайденной до операции гипокоагуляции (удлинение АВР и АЧТВ, увеличение ПО иMHO). Активированное время рекальцификации (АВР), удлинившись через 1 сут после операции, продолжало расти в течение всего периода наблюдения: Обратноенаметилось в измененииАЧТВ — удлинение этого показателя отмечено на 3−4. сут, а к 7 сут выявилась тенденция — к его укорочению. Фибриногенемия. увеличивалась к 3−4 сут на 34,8%, а к: концу 7 сут послеоперационного периода его прирост составил 43% относительно исходного уровня: О повышении интенсивности внутрисосудистого свертывания крови в течение всего периода наблюдения свидетельствует рост уровня ПДФ — на 26,9% к концу 7 сут в сравнении с дооперационным значением. Об этом же говорит рост концентрации РФМК (на 38,7% к концу 4 сут в сравнении с исходным уровнем) (табл: 24).

Следовательно, оперативное вмешательствовызвало' активацию взаимодействия тромбин-фибриноген, приведшую к вторичной гипокоагулемии, как это находили при активации ВТФ в условиях эксперимента и наблюдали, в клинике ранее [В.А. Полякова, 1994; А. Ш. Вышевский и др., 2003, 2006]. ,.

На фоне признаков ускоренного тромбиногенеза и сниженияобщей свертывающей активностда продолжалось, выявленное на 1 сут после операции, дальнейшее, снижение активности AT III, а, к концу 7 сут. наметилась тенденция, к повышению егоактивности. То же относится к индексу резерва плазминогена.

При дополнении традиционной терапии селмевитом мы наблюдали сходные гемокоагуляционные сдвиги, однако, выраженные в меньшей степени (табл. 25), и, главное, существенно ослабевающие к 3−4 сутк 5−7 сут все показатели состояния коагуляционного гемостаза нормализуются.

В отличие от женщин группы сравнения у пациенток, получавших селмевит, через сутки после операции общая свертываемость крови снижается в меньшей степени, чем на фоне традиционной терапии. Интенсивность непрерывного внутрисосудистого свертывания крови, как и у женщин группы сравнения, повышается через сутки после операции, о чем свидетельствует рост концентрации РКМФ и ПДФ, однако уже на 3 сут наблюдается снижение этих показателей, а к 7 сут послеоперационного периода скорость внутрисосудистого свертывания крови близка к контрольной. На фоне приема селмевита в меньшей степени, чем в группе сравнения снижалась активность AT III и резерв плазминогена.

Наряду с активацией коагуляционного гемостаза после операции в группе сравнения происходит и активация тромбоцитов (табл. 27): рост числа агрегатообразующих форм тромбоцитов за счет дискоэхиноцитов, сфероцитов и сфероэхиноцитов, числа больших и малых агрегатов, содержания ф. Рз.

То же сохранялось на 3−4 дни и в меньшей мере на 5−7 сут после операции. В отличие от этого у женщин основной группы только на 1−4 сут было повышено число АФ (за счет ДЭ) и содержание ф. Р3. На 5−7 сут показатели существенно не отличались от контрольных величин (табл. 28).

Следовательно, и тромбоцитарный компонент гемостаза испытал ограничивающее активацию влияние антиоксиданта.

Содержание первичных продуктов липидпероксидации 'В послеоперационном периоде у женщин группы сравнения (традиционная терапия) — повысилось в первые сутки и еще более на 7 сутки послеоперационного периода. Содержание МДА несколько снизилось на 1−4 сутки, и возросло на 7 сутки после операции. Количество витамина Е и активность супероксиддисмутазы на протяжении всего периода наблюдений достоверно не менялись. Содержание глутатион-8-трансферазы в течение всего периода исследований у пациенток, не получавших селмевит, было значительно выше, чем у женщин контрольной и основной групп (табл. 29).

На фоне приема селмевита отмечался прирост ДК, содержание МДА через сутки после операции не изменилось, а на 3−4 и 5−7 сут упало в сравнении с дооперационным значением, содержание же в эритроцитах витамина Е возросло на 7 сут после операции (табл. 29).

Сопоставление уровня первичных и вторичных продуктов ПОЛ, а также уровня витамина Е с показателями взаимодействия тромбин-фибриногенРФМК и ПДФ [С.Т. Ветрилэ и др., 2003; С.Е. Dempfle е.а., 2001] -обнаруживает четкую зависимость между ними. Ниже (рис. 5) представлены соотношения этих величин в разные сроки после операции у женщин группы сравнения и основной группы.

Следовательно, процессы ПОЛ и степень АОП у женщин, получавших селмевит, заметно ниже, и снижение сочетается с ослаблением прироста уровня продуктов ВТФ: и уровень РФМК, и уровень ПДФ прирастает на фоне приема селмевита в меньшей степени.

На фоне селмевита прирост числа тромбоцитарных агрегатов и агрегатообразующих тромбоцитов существенно ниже через сутки и особенно через 3−4 и 5−7 сут после операции у женщин основной группы (табл. 28). Содержание ф. Р3 ниже у женщин основной группы во все сроки после операции, на 5-е сут существенно не отличалось от предоперационного значения.

Следовательно, прием селмевита ограничивает и активацию тромбоцитарного гемостаза. Это отвечает ранее установленным в эксперименте фактам: на фоне предварительного введения антиоксиданта, воздействия, существенно активирующие ПОЛ, оказывают заметно меньшее влияние на прирост агрегационной (спонтанной и индуцируемой) активности, а также на высвобождение ими фф. Рз и Р4 [А.Ш. Бышевский и др., 2003; R.G. Alborov, 2004].

При рассмотрении клинико-анамнестических характеристик женщин, подвергшихся консервативной миомэктомии (табл. 31−36), обнаружена их полная идентичность и, следовательно, подтверждается корректность оценки различий в течение операции и послеоперационного периода (табл. 36).

Оказалось, что при использовании в комплексе лечебных мероприятий селмевита обнаруживается: 1. Тенденция к снижению продолжительности оперативного вмешательства — на 9,2% (статического подтверждения нет из-за значительной вариабельности индивидуальных величин) — 2. Достоверное снижение объема интраоперационной кровопотери (на 7,9%, р < 0,05) — 3. Отсутствие тромбогеморрагических осложнений (в группе сравнения они составили 4,1% - 2 случая).

Принимая во внимание четкую связь между наличием гиперкоагуляционных сдвигов и развитием тромбоэмболических осложнений [З.С. Баркаган, 1988, 1999; В. П. Балуда, М. В. Балуда, 1999; Д. М. Зубаиров, 2000], можно говорить на основании этих клинических данных о позитивной роли назначений селмевита. К числу таких же позитивных эффектов можно отнести и снижение, хотя и небольшое, интраоперационной кровопотери, что таюке можно связывать с позитивным влиянием селмевита на гемостаз.

Анализ состава группы сравнения и основной группы женщин, подвергшихся лапароскопической гистерэктомии (табл. 41−46), также указал на их однородность, следовательно, на корректность сопоставления данных. Оказалось, что у этих пациенток, как и у женщин, подвергшихся лапароскопической миомэктомии, продолжительность операции несущественно сокращена,(на 3,0%, р > 0,05). Объем интраоперационной кровопотери заметно снижен — на 15,2% (р < 0,05). Осложнений не было в обеих группах, число наблюдаемых в которых невелико из-за сравнительной редкости показаний к этому виду вмешательства.

Отметим, что наблюдалась тенденция к сокращению продолжительности операции при двух видах лапароскопических вмешательствах. Возможно, эта тенденция проявилась бы как статистически достоверный сдвиг при увеличении числа наблюдений, по крайней мере, однонаправленность тенденции при том и другом виде лапароскопического вмешательства позволяет говорить о позитивном влиянии селмевита, назначавшегося в течение двух недель до операции, на ход вмешательства.

Интересно, что во всех вариантах лапароскопических операций выявилось хотя и небольшое, но достоверное снижение интраоперационной кровопотери, причем эффект был в 2 раза выше в случаях, когда средняя кровопотеря примерно в той же мере была значительнее: кровопотеря при осуществлении' консервативной миомэктомии — 130,7 мл, а при гистерэктомии — 203,2 мл, соответственно уменьшение кровопотери составляет 7,9% и 15,2%.

Лабораторные исследования коагуляционного гемостаза у женщин всех групп перед оперативным вмешательством в сравнении со здоровыми женщинами выявили следующее (таблицы 37 и 47):

У женщин с показаниями к консервативной миомэктомии после предоперационной подготовки в виде традиционной терапии (табл. 37) возникали слабо выраженные признаки снижения общей свертываемости крови (удлинение АЧТВ и тромбинового времени), связанные, видимо, со снижением активности 1-й фазы гемокоагуляции (увеличение ПО и MHO). При этом одновременно наблюдалось заметное снижение активности AT-III и снижение резерва плазминогена. Трудно судить, о чем говорит такое сочетание сдвигов, однако, можно предположить, что снижение общей свертываемости сопряжено с длительной, хотя и незначительной активацией непрерывного внутрисосудистого свертывания крови, которая сопровождает развитие миомы, происходящей из ткани, отличающейся высоким содержанием тканевого фактора (тромбопластина по терминологии авторов) [В.П. Скипетров, 1966, 1978; В. П. Скипетров, Б. И. Кузник, 1973]. Вместе с тем, это предположение не согласуется с тем, что уровень продуктов ВТФ заметно не изменялся.

Независимо от механизмов, вызвавших эти сдвиги, можно констатировать, что гемостаз при наличии показаний к миомэктомии напряжен, и это подтверждается тем, что дополнение традиционной терапии селмевитом сняло все найденные у женщин группы сравнения гемостатические сдвиги, только лишь резерв плазминогена хотя и повысился, но остался, тем не менее, ниже, чем у здоровых женщин. Как и у женщин с показаниями к вмешательству на придатках, у обсуждаемых пациенток было повышенным количество тромбоцитов, в том числе и их активных форм (сфероцитов и сфероэхиноцитов). Повышенным было и количество малых и больших тромбоцитарных агрегатов (ЧМА и ЧБА), а также содержание ф. Р3. У женщин основной группы, получавших селмевит, эти сдвиги к концу преодоперационной подготовки заметно ограничились, а часть их не выявлялась (общее количество тромбоцитов, число СЭ и ЧБА, содержание ф. Р3табл. 38).

У женщин с показаниями к лапароскопической гистерэктомии гемостатические сдвиги перед операцией сходны с найденными в предыдущей группе — уменьшена активность AT III и резерв плазминогена. Как и у женщин с показаниями к миомэктомии, назначение селмевита в предоперационном периоде снизило интенсивность упомянутых изменений (табл. 49). Со стороны тромбоцитарного компонента сдвиги здесь более заметны: повышена доля дискоцитов, снижена доля дискоэхиноцитов, сфероцитов и сфероэхиноцитов и возросло число больших и малых агрегатов, а также содержание ф. Р3. Назначение селмевита ограничило все эти изменения, а часть из них устранило (Д, С, СЭ, ЧМА и ЧА, а также прирост ф. Р3 — табл. 52).

В итоге можно констатировать, что при наличии показаний к оперативным вмешательствам на матке после предоперационной подготовки традиционными приемами наблюдается выраженное напряжение системы гемостаза, преимущественно его тромбоцитарного звена, что приводит, как оказалось, к заметным послеоперационным сдвигам в свертывании крови. Возникает, однако, вопрос, не связаны ли наиболее важные из найденных нами изменений — интенсификация агрегатообразования тромбоцитов — с ростом численности этих клеток [М.Р. Gawaz, I. Ott, 1996; М.Р. Gawaz, 2001].

Сопоставляя количество тромбоцитов с общим количеством агрегатов * (ЧА) при всех исследованных состояниях (рис. 16), мы нашли, что при миоме матки углы, наклона усредненных прямых, характеризующих зависимость числа агрегатов от содержания тромбоцитов, неодинаковы при разных объемах оперативного вмешательства. Следовательно, прирост числа тромбоцитарных агрегатов связан не только с увеличением числа тромбоцитов в процессе предоперационной подготовки, но зависит от степени активации тромбоцитарного звена при разных объемах оперативного вмешательства.

Отметим ещё и тот факт, что у женщин групп сравнения и основных групп, независимо от объема оперативного вмешательства, интенсивность липидпероксидации была такой же, как у здоровых женщин детородного возраста (табл. 39, 53). Особенно существенно, что содержание витамина Енаиболее активного из природных антиоксидантов [Е.Б. Бурлакова, Н.Г. Хра-пова, 1985; Е. Б. Бурлакова, 1997; G.W. Burton, K.U. Ingold, 1986], который за счет углеводородной цепи встраивается в гидрофобный слой мембран, защищая липиды от переокисления [G.R. Sadani, G.D. Nadkarni, 1996; Р.К. Maiti, А. Каг, 1997] - было у наблюдаемых таким же, как у здоровых. При состояниях, изучавшихся нами, это не происходит в сколько-нибудь заметной мере. Видимо, в связи с этим селмевит, проявляющий выраженную антиоксидантную активность на фоне гипероксидации, не повлиял на содержание липидпероксидов в эритроцитах, как не влияет он сколько-нибудь заметно и на гемостаз в отсутствие признаков оксидативного стресса [С.Н. Ельдецова, 1990; В. Г. Соловьев, 1997; С. В. Миневцев, 2006].

I ГС {миомэкт.).

ЮГ (миомэкт.).

ОГС (гистерэкт-).

ЮГ (гистерэкт.).

К-воТЦ

I Здоровые, женщ.

RJ-1.

Рис. 16. Связь между количеством тромбоцитов /ТЦ/ и общим числом тромбоцитарных агрегатов /ЧА/ у женщин групп сравнения /ГС/ и основных групп /ОГ/ с показаниями к лапароскопическоой операцииконсервативной миомэктомии /миомэкт./ и гистерэктомии /гистерэкт./. ~ величина достоверности аппроксимации, * различия статистически достоверны (р<0,05) относительно показателей здоровых женщин.

Вместе с тем, после оперативных вмешательств, независимо от характера операции, у пациенток картина была существенно иной. Прежде всего, выявилось, что и коагуляционный, и тромбоцитарный компоненты гемостаза заметно изменялись, особенно через сутки после операции. Степень изменений существешго отличалась в случае традиционной терапии (группы сравнения) и терапии, включающей дополнительно антиоксидантный комплекс селмевит (основные группы).

В итоге отметим, что показатели общей свертывающей активности крови, будучи близки у болыгых миомой матки с показаниями к оперативному вмешательству — миомэктомии или гистерэктомии, после предоперационной подготовки (включающей или не включающей селмевит), и мало отличающиеся от их значений у здоровых женщин детородного возраста, существенно изменяются после операции. Характер этих изменений можно рассматривать как отражение напряжения в системе гемостаза. Разнонаправленность изменений АВР и АЧТВ на некоторых этапах послеоперационного периода может рассматриваться как признак переходной стадии ДВС крови [З.С. Баркаган, 1988; В. П. Балуда, М. В. Балуда, 1999].

Тот факт, что степень изменений АВР и АЧТВ после операций на фоне предварительного и последующего назначения селмевита (основные группы) ограничивается, свидетельствует о способности антиоксиданта смягчать напряжение в системе гемостаза, вызываемое оперативным вмешательством. Это согласуется с известными экспериментальными и клиническими наблюдениями, выполненными в последние годы [В.А. Полякова, 2001; А. Ш. Бышевский и др., 2005; G.R. Sadani, G.D. Nadkarni, 1996].

Отдельный интерес представляет сравнение интенсивности послеоперационных сдвигов в зависимости от характера лапароскопического вмешательства. Для этого мы сопоставили степени изменения показателей интенсивности ВТФ (ф.РЗ, РФМК и ПДФ) и агрегатообразующей активности тромбоцитов после осуществления применявшихся видов лапароскопических операций в разные сроки послеоперационного периода (рис. 17). Оказывается, минимальные сдвиги наблюдаются после консервативной миомэктомии, примерно одинаковые, но более заметные — при лапароскопической гистерэктомии. Принципиальных же различийнаправленность, степень и динамика изменений — не выявлено: во всех случаях, максимум отклонений от «нормы» приходится на 1 сут после операции, некоторое ослабление к 3−4 и более заметное ослабление — к 5−7 сут послеоперационного периода.

Рис. 17. Сдвиги (в % относительно состояния перед операцией) показателей активности тромбоцитов (ЧА и ф. Рз) и содержания продуктов ВТФ (РФМК и ПДФ) у женщин группы сравнения после лапароскопических вмешательств: консервативной миомэктомии и лапароскопической гистерэктомии. * - различия статистически достоверны (р<0,05) относительно показателей до операции, # - относительно показателей первых суток после операции.

Имеются отклонения от преимущественного направления изменений (снижение содержания ПДФ на 5−7 сут при всех описанных состояниях, рост агрегатообразования на 5−7 сут после вмешательства на придатках матки), однако они не меняют общей картины.

Примерно такова же общая картина динамики сдвигов у пациенток, получавших на фоне традиционной терапии селмевит (рис. 18), Так как рисунки 17 и 18 выполнены в одном масштабе (одинаковые характеристики обеих ординат), можно сопоставлять показатели при описываемых состояниях.

Если проанализировать эффективность селмевита, сопоставляя величины, показывающие, насколько уменьшились сдвиги (в интенсивных показателях) при применении антиоксиданта, то видно, что эффект селмевита тем существеннее, чем интенсивнее были гемостатические сдвиги.

Рис. 18. Сдвиги (в % относительно состояния перед операцией) показателей активности тромбоцитов (ЧА и ф. Рз) и содержания продуктов ВТФ (РФМК и ПДФ) у женщин основной группы после лапароскопических вмешательств: консервативной миомэктомии и лапароскопической гистерэктомии, * - различия статистически достоверны (р<0,05) относительно показателей до операции, # - относительно показателей первых суток после операции.

Так как гемостатические сдвиги пропорциональны степени ускорения процессов липидпероксидации (это показано выше), можно полагать, что антиоксидант тем эффективнее проявляет себя, чем заметнее выраженность оксидативного стресса. В этом смысле наши данные — важное и независимое подтверждение представления о взаимосвязи между системой свободнорадикального окисления и гемостазом [А.Ш. Бышевский и др., 2003, 2004, 2006; S. Stranges, J.R. Marshall, 2006].

Сдвиги в коагуляционном звене гемостаза сопряжены с активацией его тромбоцитарного компонента, проявившейся увеличением количества активных форм тромбоцитов, числа больших и малых агрегатов. Активация гемостаза, инициируемая повышением прокоагулянтных свойств тромбоцитов, протекает параллельно интенсификации ПОЛ и снижению антиоксидантной активности крови. Это еще раз доказывает связь ПОЛ и гемостаза, а также то, что активация гемостаза после операций при раке матке и миоме матки протекает одновременно с активацией ПОЛ и, видимо, вследствие активации, как это показано в экспериментах с первичной активацией липидпероксидации [И.А. Дементьева, 1998; Л. С. Лошкарева, 1999]. Назначение комплексного препарата селмевит на фоне традиционной предоперационной подготовки снижает напряженность системы свертывания, способствует более быстрому восстановлению показателей до исходных значений.

Отличия в течение операции и послеоперационного периода во всех наблюдениях между сопоставляемыми группами (получавшими и не получавшими селмевит) сводились к тому, что при дополнении обычных терапевтических мероприятий селмевитом уменьшился средний объем интраоперационной кровопотери, несколько сократилась продолжительность операции, отсутствовали случаи тромбогеморрагических осложнений.

Учитывая тесную связь между наличием гиперкоагуляционных сдвигов и развитием тромбоэмболических осложнений [З.С. Баркаган, 1988, 1999; В. П. Балуда и др., 1995; Д. М. Зубаиров, 2000], можно на основании этих клинических данных говорить о позитивном влиянии селмевита. К числу столь же позитивных эффектов можно отнести и снижение, хотя и небольшое, интраоперационной кровопотери, а также отсутствие послеоперационных тромбогеморрагических осложнений.

Заключая, выделим основное.

Доброкачественные и злокачественные новообразования маткизаболевания, которые сопровождаются изменениями гемостаза, связанными с поступлением в кровоток тромбопластических веществ, выделяемых опу-холевоизмененной тканью миометрия в значительном количестве [Е.В. Луги-нина, 2000]. Осложнения миомы матки — гиперменструальный синдром и хроническая постгеморрагическая анемия, — являющиеся сильными раздражителями, обусловливающими рост в крови уровня катехоламинов, которые усиливают агрегацию клеток крови и выделение из них тканевых факторов свертывания крови [М.И. Кирсанова, 1990; А. С. Шитикова, 2000].

Нами у женщин, страдающих миомой матки, выявлены нарушения гемостаза: увеличение показателей АЧТВ, ПО, MHO на фоне гиперфибриногенемии, снижение активности AT III и ИРПактивация тромбоцитов (увеличение количества тромбоцитов, ф. Р3, ЧМА, ЧБА). Установлено также, что оперативные вмешательства по поводу миомы матки с использованием закрытого и открытого вида оперативного доступа, проведенные после традиционной предоперационной подготовки, сопровождаются активацией процессов липидпероксидации, обнаруживаемой в классическом объекте изучения этих процессов — в эритроцитах. Этому сопутствует снижение содержания одного из важнейших физиологических антиоксидантов, свидетельствующее об ослаблении антиоксидантного потенциала.

Наряду со снижением антиоксидантного потенциала и повышением скорости образования первичных и вторичных липидпероксидов, наблюдается интенсификация напряжения в системе гемостаза, проявляющаяся повышением способности тромбоцитов к агрегатообразованию и к реакции высвобождения. Можно полагать, что эти сдвиги и есть причина ускорения непрерывного внутрисосудистого свертывания крови, проявляющегося по нашим данным ростом уровня в кровотоке продуктов взаимодействия тромбин-фибриноген (РФМК и ПДФ), а также продукта, рост содержания которого в плазме рассматривается как признак активации тромбоцитов (ф. Р3) и как элемент, усиливающий взаимодействие тромбина с фибриногеном, что позволяет относить его к числу маркеров непрерывного внутрисосудистого свертывания крови [К. Mugler, J.B. Lefkowitz, 2004]. Это имеет основания, так как ф. Р3 является фосфолипидным компонентом мембраны, повышающим, наряду с фф. Уа и Ха, протромбиназную активность, ускоряя активацию ф. X [АЛЛ. Бышевский и др., 1993 бД МЗубаиров, 2000; R.F.A. Zwaal е.а., 1977, 1980″ A. Golgeli е.а., 2004].

Наблюдаются также неоднозначные сдвиги общей свертываемости крови, сопровождающие ускорение 1-й фазы гемокоагуляции. G учетом того, что признаки интенсификации ВТФ и 1 -й фазы гемокоагуляции несомненны, нет оснований считать выявляющееся удлинение А13Р и АЧТВ проявлением первичной гипокоагуляции — более вероятно, что это следствие ускоренного потребления факторов свертывания за счет интенсификации 1-й фазы плазмокоагуляции. Однако-утверждать это категорично мы не можем — нет достаточных оснований. Так, или иначе, упомянутые признаки гипокоагуляции,. наряду с разнонаправленными изменениями АВР и АЧТВ свидетельствуют о напряжении всистеме гемостаза, сопровождающемся ещё и снижением резерва плазминогена.

Независимо от вида оперативного вмешательства у больных миомой матки, назначение селмевита в дополнение к обычным терапевтическим мероприятиям преди послеоперационногопериода уменьшает прирост содержания липидпероксидов и степень снижения1 витамина Е. Одновременно ограничивается интенсивность гемостатических сдвигов в первые сутки после операциии быстрее происходит их минимизация или они устраняются.

Эффект применения антиоксиданта проявляетсяхотя в небольшой мере, и уменьшением интраоперационной кровопотери — показателя, несомненно зависящего от состояния гемокоагуляции;

Таким образом, наши наблюдения подтверждают представления о связи системы гемостаза и свободнорадикального окисления на уровне перекисного окислениялипидовсвидетельствуя о' перспективности использования антиоксидантов в коррекции гемостатических сдвигов, сопровождающих патологические состояниясочетающиеся с признаками оксидативного стресса или появляющиеся при разных стресс-воздействиях, в частности, у больных раком и миомой маткипри оперативных вмешательствах, отличающихся объемом и видом доступа.