Растения – продуценты биологически активных веществ

МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ

«ГРОДНЕНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ ЯНКИ КУПАЛЫ»

ФАКУЛЬТЕТ БИОЛОГИИ И ЭКОЛОГИИ кафедра экологии КУРСОВАЯ РАБОТА на тему: Растения — продуценты биологически активных веществ.

Исполнитель: студентка Стенько Анна Ивановна Научный руководитель: Зверинский Игорь Владимирович Гродно 2008

Введение

Глава 1. Особенности вторичного обмена растений Глава 2. Алкалоиды

2.1 Распространенность

2.2 История открытия

2.2.1 Морфин

2.2.2 Никотин. Кокаин

2.2.3 Стрихнин

2.2.4 Пилокарпин

2.2.5 Псевдопельтерин

2.2.6 Кофеин. Теобромин. Теофиллин

2.3 Общие свойства алкалоидов

2.3.1 Выделение

2.3.2 Реакции осаждения

2.3.3 Реакции окрашивания

2.4 Основные группы

2.4.1 Пиридиновая (никотин, анабазин, лоберин)

2.4.2 Хинолиновая (хинин, хинидин, стрихнин)

2.4.3 Изохинолиновая (папаверин, кураре)

2.4.4 Фенантреновая (морфин, кодеин)

2.4.5 Тропиновая (атропин, кокаин)

2.4.6 Пуриновая (кофеин)

2.5 Воздействие на человека Глава 3. Изопреноиды

3.1 Терпены

3.1.1 Стероиды, общая характеристика, классификация

3.1.2 Стерины

3.1.3 Сердечные гликозиды или карденолиды

3.1.4 Стероидные гликозиды

3.1.5 Каротиноиды

3.1.6 Ксантофиллы

3.1.7 Гуттаперча

3.1.8 Аттрактанты Глава 4. Фенольные соединения

4.1 Основная биологическая активность

4.2 Фенольные соединения с одним ароматическим кольцом

4.2.1 Фенолоспирты

4.2.2 Оксикоричные кислоты

4.2.3 Кумарины, оксикумарины

4.2.4 Хромоны

4.2.5 Ксантоны

4.2.6 Мангиферин

4.2.7 Хиноны, убихиноны

4.2.8 Лигнаны

4.3 Фенольные соединения с двумя ароматическими кольцами

4.3.1 Флавоноиды

4.3.2 Изофлавоны

4.3.3 Производные флавона

4.3.4 Проантоцианиды

4.4 Полимерные фенольные соединения (полифенолы)

4.4.1 Дубильные вещества

4.4.2 Таниды

4.4.3 Катехины

4.3 Распространенность Глава 5. Культура клеток лекарственных растений Заключение Список литературы

Растения отличаются от бактерий и, особенно от животных поразительным многообразием синтетических процессов, конечными продуктами которых является множество соединений самого разного химического строения, многие из которых биологически активны. Известны тысячи представителей различных химических классов веществ, и каждый год благодаря прогрессу в методах выделения и физико-химического анализа число их увеличивается.

Биологически активные растительные соединения могут воздействовать различным образом на микроорганизмы, животных и человека. Это послужило основой их использования в медицине и создания из них лекарственных средств. Несомненными преимуществами получения лекарств из растений являются широкий спектр их биологической активности и экологическая безопасность изготовления, что особенно ценно в наше время.

Природные молекулы растительного происхождения служат, и еще долго будут служить моделями для синтеза полезных человеку соединений. Примером такого соединения может быть салициловая кислота, выделенная из коры ивы и некоторых других растений. На ее основе было создано такое популярное лекарство, как аспирин (ацетилсалициловая кислота). В настоящее время, несмотря на огромные успехи химиков-синтетиков, из растений получают более трети лекарственных препаратов, структура многих из них настолько сложна (винбластин, сердечные гликозиды, кокаин, резерпин, хинин, колхицин, пилокарпин), что растения еще долго будут их единственным источником.

Глава 1. Особенности вторичного обмена растений

Целебное действие лекарственных растений обусловлено присутствием в них биологически активных веществ, относящихся обычно к продуктам специализированного (вторичного) обмена. Реакции и соединения первичного обмена являются общими для всех живых организмов. В то же время существует огромное число метаболических путей, приводящих к образованию соединений, присущих лишь немногим видам растений. Чем больше химических реакций необходимо для синтеза какого-либо вторичного соединения, тем более ограничено его распространение.

Вторичный метаболизм — это особенность дифференцированных растительных клеток и тканей. Он присущ обычно только специализированным органам и только определенным фазам развития растений Вторичные метаболиты обладают таксономической специфичностью, то есть каждый из них синтезируется определенным таксоном (на уровне семейства, рода, вида). Следует отметить связь между первичным и вторичным обменами: как правило, предшественники вторичных метаболитов образуются в процессах первичного обмена, а многие продукты вторичного обмена участвуют в жизненно важных процессах роста и развития.

К настоящему времени стало достаточно условным разделение первичного и вторичного обменов. Так, некоторые фитогормоны, каротиноиды, стерины, пренилфосфаты, пренилхиноны, пренилированые белки имеют полностью или частично изопреноидное происхождение и участвуют в росте и развитии всех растительных организмов.

Как было отмечено ранее, вторичный обмен растений отличается от такового микроорганизмов и животных удивительным разнообразием структур образующихся продуктов. Одним из главных условий выживания растений в биоценозах стала биохимическая адаптация. Вторичные метаболиты, по-видимому, играют в этом главную роль, поскольку среди них обнаружены соединения с аллелопатическими (воздействующими на соседние растения), инсектицидными (воздействующими на насекомых), фунгицидными (воздействующими на грибы) и бактерицидными свойствами, а также вещества, токсичные и ядовитые для животных и рыб, фитоалексины (вещества, защищающие растения от патогенных микроорганизмов) и вещества, подобные гормонам животных (фитоэкдизоны — аналоги гормонов линьки насекомых, аналоги половых гормонов млекопитающих). В основу классификации вторичных метаболитов положен биогенетический принцип, что резко отличает ее от химической классификации (по характеру функциональных групп).

Изучению путей биосинтеза вторичных метаболитов способствовало применение в качестве возможных предшественников более простых соединений, меченных изотопами C¹⁴, C¹³, N¹⁵, Н². В последнее время особенно широко применяют в качестве метки стабильные, а не радиоактивные изотопы с последующим анализом продуктов методом спектроскопии ядерно-магнитного резонанса.

В современной медицине продукты вторичного обмена применяются значительно шире и чаще, чем первичные метаболиты. Это связано нередко с очень ярким фармакологическим эффектом и множественным воздействием на различные системы и органы человека и животных. Синтезируются они на основе первичных соединений и могут накапливаться либо в свободном виде, либо в ходе реакций обмена подвергаются гликозилированию, т. е. связываются с каким-либо сахаром. Среди БАВ, синтезируемых на основе первичных соединений, известны такие обширные классы, как алкалоиды, изопреноиды, фенольные соединения и их производные, в том числе флавоноиды. В растениях синтезируются также цианогенные гликозиды, поликетиды, витамины. Из 30 известных витаминов около 20 поступает в организм человека или животных с растительной пищей. Растения являются не только ценным, но и предпочтительным источником витаминов для человека, поскольку в этом случае практически исключается возможность передозировки и возникновения гипервитаминозов, что подчас происходит при употреблении синтетических витаминных препаратов.

Глава 2. Алкалоиды

Термин «алкалоиды» был предложен в 1819 году фармакологом Майснером для обозначения веществ со щелочными свойствами, отличающихся от обычных щелочей. Первое современное определение (1910), данное Э. Винтерштейном и Г. Триром, описывает алкалоид в широком смысле как азотсодержащее вещество основного характера растительного или животного происхождения. При этом истинный алкалоид должен удовлетворять четырем условиям: 1) атом азота должен быть частью гетероциклической системы; 2) соединение должно иметь сложную молекулярную структуру; 3) оно должно проявлять значительную фармакологическую активность и 4) иметь растительное происхождение. В настоящее время к алкалоидам относят природные гетероциклические соединения, содержащие в циклах помимо углерода один или более атомов азота, реже кислорода. Выделено свыше 10 000 алкалоидов разнообразных структурных типов, что превышает число известных соединений любого другого класса природных веществ. Неудивительно, что классическое определение Винтерштейна — Трира устарело: соединения, рассматриваемые большинством химиков и фармакологов как алкалоиды, не отвечают всем его требованиям. Например, колхицин и пиперин не имеют основного характера, в то же время колхицин и такие b-фенилэтиламины, как мескалин, не являются гетероциклами. Многие вещества со структурой классических алкалоидов получены из материалов нерастительного происхождения — тканей животных, грибов (в том числе плесневых), бактерий. Т.о., алкалоид — это циклическое органическое соединение, содержащее азот в отрицательной степени окисления и имеющее ограниченное распространение среди живых организмов (У.Пельтье). В подавляющем большинстве случаев предшественниками алкалоидов являются различные аминокислоты (традиционный строительный материал белков). Аминокислоты в процессе синтеза алкалоидов подвергаются разнообразным ферментативным преобразованиям: их молекулы могут окисляться (отдавая водород или присоединяя кислород), дегидратироваться (отдавать воду), восстанавливаться (присоединять водород), соединяться с различными функциональными группами. Обычно на конечных этапах синтеза происходит одноили многократная циклизация. Поскольку предшественниками алкалоидов могут быть разные аминокислоты, чаще всего орнитин, лизин, триптофан, фенилаланин, то их биосинтез нельзя представить в виде единой общей схемы, как в случае изопреноидов или фенольных соединений (в этом случае на начальных этапах образуется единый специфичный предшественник — изопренил дифосфат или шикимовая кислота соответственно). Кроме классических путей синтеза алкалоидов известно значительное число алкалоидов, биосинтез которых происходит по изопреноидному пути.

Их классифицируют в основном по характеру входящих в их состав гетероциклов. Согласно этой классификации их делят на следующие группы:

— производные пирролидина и пиперидина

— производные пиридина

— производные хинолина

— производные изохинолина

— производные индола

— производные имидазола

— производные пурина

— алкалоиды дитерпеновой структуры

— стероидные алкалоиды

— гликоалкалоиды

— ациклические алкалоиды

— пептидные алкалоиды

— алкалоиды производные мочевины Алкалоиды являются продуктами обмена веществ в растениях. Наиболее богаты алкалоидами двудольные растения, а среди них семейства маковых, сложноцветных, лютиковых, пасленовых и мареновых. Так как обычно в одной группе растений содержатся алкалоиды, близкие по структуре, то классификация алкалоидов проводится, как правило, по группе растений, в которых они имеются. Например, алкалоиды болиголова, алкалоиды арековой пальмы, алкалоиды пасленовых, алкалоиды кока, алкалоиды опия и т. д. В настоящее время выделено и охарактеризовано уже более 2000 алкалоидов из них только 50 содержится в животных.

Алкалоиды обладают высокой фармакологической активностью, поэтому большинство лекарственных растений относятся к алкалоидоносам. Содержание алкалоидов в растительном сырье обычно невелико — не превышает нескольких процентов, однако имеются исключения. Так, например, в коре хинного дерева может содержаться до 15—20% алкалоидов. В растительной клетке алкалоиды могут накапливаться в вакуоле в виде солей широко распространенных органических кислот: яблочной, лимонной, щавелевой. Большинство алкалоидов не обладают горьким вкусом или запахом, некоторые из них окрашены. Алкалоиды могут концентрироваться в различных органах растения. Часто бывает так, что алкалоиды накапливаются не в тех тканях, в которых синтезируются. Примером тому может служить алкалоид никотин, который синтезируется в корнях табака, а оттуда поступает в листья, где и запасается.

Кратко охарактеризовать все виды фармакологической активности алкалоидов невозможно. Они обладают самой разнообразной биологической активностью:

— стимулируют дыхание,

— усиливают тонус матки и скелетных мышц,

— обладают спазмолитическим, болеутоляющим, противовоспалительным действием,

— снижают давление крови,

— оказывают транквилизирующий и седативный (успокаивающий) эффекты,

— имеют антимикробную и антивирусную активность.

Функции алкалоидов в растениях не вполне понятны. Возможно, алкалоиды — это побочные продукты обмена веществ (метаболизма) в растениях, или они служат резервом для синтеза белков, химической защитой от животных и насекомых, регуляторами физиологических процессов (роста, обмена веществ и размножения) или конечными продуктами детоксикации, обезвреживающей вещества, накопление которых могло бы повредить растению. Каждое из этих объяснений может быть справедливым в конкретных случаях, однако 85−90% растений вовсе не содержат алкалоидов.

Фармакологическая активность алкалоидов изменяется в широких пределах в зависимости от структуры. Среди них имеются обезболивающие средства и наркотики (морфин, кодеин); мощные стимуляторы центральной нервной системы (стрихнин, бруцин), мидриатические (т.е. расширяющие зрачок) средства (атропин, гиосциамин) и миотические (т.е. суживающие зрачок) средства (физостигмин, пилокарпин). Некоторые алкалоиды обнаруживают адренергическую активность, возбуждают симпатическую нервную систему, стимулируют сердечную деятельность и повышают кровяное давление (эфедрин, эпинефрин). Другие — снижают кровяное давление (резерпин, протовератрин А).

В ходе эволюции высшие растения выработали так называемую метаболическую экскрецию, делающую возможным накопление вторичных соединений в продуцирующем их организме, но вне метаболитически активных центров — обычно в вакуолях и клеточной стенке. Алкалоиды обнаруженные у животных, не всегда синтезируются самим организмом; иногда их происхождение связано с характером пищи. Так бобры накапливают алкалоид касторамин, который очень близок к алкалоиду дезоксинуфаридину, содержащемуся в корневищах кубышки желтой, используемой ими в пищу.

2.1 Распространенность

Алкалоиды часто встречаются в виде солей растительных кислот. Одни из них присутствуют в растениях в соединениях с сахарами (например, соланин в картофеле Solanum tuberosum и томатах Lycopersicon esculentum), другие — в форме амидов (например, пиперин из черного перца) или сложных эфиров (кокаин из листьев Erythroxylum coca), а третьи сохраняются в твердом состоянии в омертвевших тканях, таких, как клетки коры. Алкалоиды обычно неравномерно распределены по разным частям растения. Обычно в алкалоидосодержащем растении встречается сразу несколько алкалоидов, иногда до 50.

Распространение алкалоидов обычно ограничено определенными семействами и родами растительного царства; редки случаи, когда все или большая часть членов более крупных таксономических групп содержит алкалоиды. Хотя около 40% семейств растений включает хотя бы один алкалоидоносный вид, алкалоиды были обнаружены лишь в 9% из более чем 10 000 родов. Среди покрытосеменных они в изобилии встречаются в некоторых двудольных, особенно в семействах Apocynaceae (квебрахо, кора перейры, кендырь); Compositae (крестовник, амброзия); Berberidaceae (европейский барбарис); Leguminosae (ракитник, утесник, люпин); Lauraceae (розовое дерево); Loganiaceae (американский жасмин, виды Strychnos); Menispermaceae (луносемянник); Papaveraceae (мак, чистотел); Ranunculaceae (аконит, дельфиниум); Rubiaceae (хинная кора, ипекакуана); Rutaceae (цитрус, пилокарпус), Solanaceae (табак, томат, картофель, красавка, белена, дурман). Алкалоиды редко находят в споровых, голосеменных и однодольных растениях. Однако среди последних Amaryllidaceae (амарилис, нарцисс) и Liliaceae (безвременник, чемерица) являются важными алкалоидоносными семействами. Семейство маковых (Papaveraceae) необычно в том отношении, что все его виды содержат алкалоиды. Большинство растительных семейств занимают промежуточную позицию, когда не все, но часть видов какого-либо рода или близкие роды содержат алкалоиды. Так, виды родов Aconitum и Delphinium в семействе лютиковых (Ranunculaceae) содержат алкалоиды, тогда как большая часть других родов того же семейства (Anemone, Ranunculus, Trollius) алкалоидов не содержат. Обычно данный род или близкие роды содержат одни и те же или структурно родственные алкалоиды; например, семь различных родов семейства паслёновых (Solanaceae) содержат гиосциамин. Простые алкалоиды часто встречаются в многочисленных и ботанически не родственных растениях, тогда как распространение более сложных алкалоидов (таких, как колхицин и хинин) обычно ограничено одним видом или родом растений, для которых содержание такого алкалоида служит отличительным признаком.

Среди наиболее известных алкалоидов можно назвать морфин и кодеин, каждый из которых состоит из пяти циклов. Они были выделены из коробочек снотворного мака (Papaver somniferum L.). В коробочках снотворного мака найдено более 20 различных алкалоидов изохинолинового ряда, в том числе морфин, тебаин, кодеин, папаверин и др. Как известно, морфин, обладая болеутоляющим и противошоковым действием, вызывает эйфорию: при его повторном применении развивается болезненное пристрастие к нему — наркомания. Папаверин применяется в качестве спазмолитического средства при гипертонии, стенокардии, мигрени. Пример современного алкалоида — резерпин (раувольфия змеиная, Rauvolfia serpentina), применяемый в медицине как антигипертензивное средство и транквилизатор.

В горных лесах Крыма, Кавказа, Карпат растет одно из самых ядовитых растений, которое в народе называют «сонная одурь», известное в науке как красавка белладонна (Atropa belladona L.). К настоящему времени из листьев и корней красавки выделили семь различных алкалоидов, главными из которых являются гиосциамин и скополамин. Из красавки готовят медицинские препараты, которыми пользуются для снятия спазмов гладкой мускулатуры. Самые известные из них бесалол, беллалгин, беллатаминал, солутан, средства, которые применяются для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта.

В современной медицине применяют димерные индольные алкалоиды из барвинка (Catharanthus roseus L.) винбластин и винкристин, которые являются одним из наиболее эффективных средств борьбы с раком. Другие индольные алкалоиды резерпин и аймалин из корней растения раувольфии (Rauvolfia serpentina L.) широко используют в качестве гипотензивных (понижающих давление) и психотропных средств.

В средние века в Европе для лечения подагры и ревматизма употребляли клубнелуковицы безвременника (Colchicum autumnale L.). В 1820 году из них был выделен алкалоид, названный впоследствии колхицином, а в XX веке из этого растения выделили около 20 различных алкалоидов. В настоящее время колхицин используют в основном не для медицинских целей, а в генетике и селекции растений. Этот алкалоид обладает уникальным свойством: он подавляет клеточное деление, клетки не делятся, но ДНК удваивается, что приводит к увеличению числа хромосом в ядре или полиплоидии клетки. Растения с удвоенным числом хромосом (полиплоиды) обычно отличаются большим размером и большей продуктивностью. С помощью колхицина были получены наиболее урожайные сорта кормовых трав, свеклы, ржи и других культур. В селекции декоративных, ароматических и лекарственных растений колхицин позволил добиться поразительных результатов.

Алкалоиды широко применяются в медицине. Известно более 10 тыс. видов. Алкалоиды стимулируют дыхание, применяются при никотиновой абстиненции, усиливают тонус матки и скелетных мышц, обладают спазмолитическим, болеутоляющим и противовоспалительным действием, снижают давление крови, оказывают транквилизирующий и седативный (успокаивающий) эффекты, им свойственна антимикробная и антивирусная активность.

Упомянутые алкалоиды лишь незначительная часть представителей соединений данного класса, обладающих различной биологической активностью. Многие из них еще ждут своего часа, чтобы войти в арсенал современной медицины.

2.2 История открытия

Во второй половине 18 века и в начале 19 века при изучении химического состава растений были выделены относительно сложные производные гетероциклов, получившие впоследствии объединяющее название «алкалоиды». Сам термин был введен Мейснером в 1818 году: по-латыни alkali-щелочи, oides-подобный, т. е. подобные щелочам.

2.2.1 Морфин

Первым из алкалоидов был открыт морфин, выделенный из опия Деросном (1803), а затем рядом других химиков. Деросн обнаружил, что выделенное им вещество обладает более сильным снотворным действием, чем сам опий. В процессе выделения действующего начала опия Дерсон применял щелочь, а затем полученную им соль ему никак не удавалось освободить от примеси щелочи, поэтому он пришел к выводу, что находящееся в опиуме вещество представляет собою «кислую соль». Однако еще в 1806 году Сертюрнер сообщил о своих исследованиях опия и о выделении из некого кристаллического тела, которое обладает снотворным действием и в опии образует соль с также выделенной Сертюрнером «меконовой» (оксипиродикарбоновой) кислотой. Все же, на существование растительных оснований химики обратили внимание лишь после второй работы Сертюрнера (1817) «О морфии, новом солеобразующем основании, и меконовой кислоте как главных составных частях опиума «. Сертюрнер полагал, что кристаллическое вещество, выделенное Деросном, представляет собою меконокислый морфий. Робике (1817), однако, показал, что в опиуме имеются два основания: морфин (название, предложенное Гей-Люссаком вместо прежнего «морфий») и наркотин, который также был, по-видимому, получен Деросном в 1803 г. Впоследствии Робике (1832) выделил из опия и кодеин. Папаверин был открыт Мерком (1848), а тебаин Тибумери (1835) в лаборатории Пеллетье. Морфин был первым алкалоидом, в котором был обнаружен азот (Бюсси, 1822), до этого ни в морфине, ни в других алкалоидах при анализе либо не находили азота вовсе, либо его присутствие приписывали примесям. В 30-х годах 19 В. эти вещества были исследованы группой французских химиков (особенно Кёрбом), а в 50-е годы — Андерсоном, нашедшим для некоторых из них правильные эмпирические формулы.

Изохинолиновые алкалоиды представляли для химиков, пытавшихся расшифровать их строение, высокий барьер. Здесь важен каждый шаг, как, например, доказательство того, что кодеин представляет собой метилпроизводное морфина (Гримо, 1881).Еще труднее было подойти к их синтезу. Все же Пикте удалось в 1909 г. синтезировать папаверин-первый алкалоид этой группы.

Систематическое исследование алкалоидов изохинолинового ряда началось в 1918 г. (Шпет).

В 1925 г. Робинсон и Галланд установили строение морфина, в основе которого лежит следующая изохинолино-фенантреновая группировка:

2.2.2 Никотин. Кокаин

В 1886 г. Ладенбург от ?-пиколина перешел к б-пропилпиперидину и расщепил полученный продукт на оптические изомеры путем кристаллизации его в виде кислого тартрата, причем правовращающий изомер оказался тождественным природному алкалоиду кониину. Этот алкалоид был открыт еще в 1827 г. Гизеке в вытяжке из болиголова (Cnium maculatum), а в 1881 г. Гофман установил его структурную формулу и показал отношение кониина к пиридину и пиперидину.

Алкалоид никотин, как видно из формулы также принадлежит к пиридиновой или, точнее, пиридин-пирролидиновой группе алкалоидов.

Он был открыт в табаке Вокленом (1809), установившим также принадлежность никотина к основаниям. Правильная структурная формула никотина предложена Пиннером (1891); она была подтверждена синтезом этого алкалоида, осуществленным Пикте (1903).

Окислением никотина Хуберт (1867) получил никотиновую кислоту. Скрауп и Лобенцль (1883) установили строение ?? и??? пиридикарбоновых кисллот (пиколиновой и никотиновой) получением их при окислении хинолина и изохинолина.

К алкалоидам пиперидин-пирролидиновой группы принадлежит алкалоид кокаин. После нескольких неудачных попыток выделить его из листьев колы это удалось Ниману (1860) в лаборатории Вёлера. Вёлер и Лоссен предложили (1862) эмпирическую формулу кокаина С₁₆Н₂₀О₄N, допустив ошибку только в определение числа атомов водорода (должно быть Н₂₁, а не Н₂₀). Либерман и Гизель (1890) усовершенствовали способ получения кокаина из листьев колы и тем открыли путь к промышленному производству этого алкалоида.

Из продуктов своего разложения кокаин был вновь синтезирован независимо Мерком и Скраупом (1885). Впервые правильную структурную формулу кокаина предложил Вильштеттер (1897); он подтвердил её в 1923 году 18-ступенчатым синтезом этого алкалоида.

2.2.3 Стрихнин

С некоторым основанием к производным индола с гидрированным гетероциклом можно отнести алкалоид стрихнин, так как при его окислении выделяется динитроиндолдикарбоновая кислота. Алкалоиды стрихнин и бруцин (диметоксильное производное стрихнина) были выделены Пеллетье и Каванту (1818) из «рвотных орешков» — семян одного ядовитого индонезийского растения. Систематические структурные исследования этих алкалоидов начались с работ Тафеля (с 1890 г.) и Лейкса (с 1908 г.). К 1910 г. относится первая работа по изучению строения этих алкалоидов Перкина-младшего и Робинсона. В этой работе уже была предложена формула стрихнина, содержащая шесть циклов. Правда, оба атома азота у Перкина и Робинсона оказались ошибочно в одном и том же, притом шестичленном, цикле. После смерти Перкина в 1924 г. исследование стрихнина продолжал Робинсон, который, наконец, в 1945 г. пришел к правильной структурной формуле этого алкалоида. Синтезирован стрихнин Вудвордом в 1945 г. Это был, конечно, очередной триумф органического синтеза.

2.2.4 Пилокарпин

Этот применяющийся в медицине алкалоид получают из листьев различных видов африканского кустарника Pilocarpus. Пилокарпин был выделен из растительных веществ в 1875 г. английским химиком Харди. Его гидрохлорид и нитрат — холиномиметические (действие аналогично возбуждению холинорецепторов) и миотические (сужающие зрачок с одновременным понижением внутриглазного давления) средства. Главное же использование пилокарпина — для лечения глаукомы. Он применяется также для усиления деятельности потовых и слюнных желез, при водянке на почве нефрита, при некоторых отравлениях (ртутью или свинцом) и др. Пилокарпин также вводят перорально или подкожно, параллельно с введением ганглиоблокаторов, чтобы стимулировать слюноотделение. Строение пилокарпина было доказано в 1930 г. Чичибабиным и Н. А. Преображенским, а синтез осуществлён в 1933 г. Преображенским и сотрудниками.

2.2.5 Псевдопельтерин

Алкалоид псевдопельтерин открыл в коре гранатового дерева в 1878 г. Танре.

2.2.6 Кофеин. Теобромин. Теофиллин

Коссель еще в 80-х годах 19 В. нашел, что в состав нуклеиновых кислот входят пуриновые основания, но только в 30-х годах было установлено (Левин и Басс), что это четыре следующих основания, существующих в виде окси — и (приводимых ниже) оксоформ:

Производными этих оснований являются алкалоиды.

Достаточно взглянуть на формулы этих соединений, чтобы стало очевидным, почему химики при попытках уяснить их природу и взаимные отношения, наталкивались на такие же трудности, как и при исследовании мочевой кислоты.

Если же не считать ксантина, открытого Мерсером в 1819 г., сначала химики познакомились с алкалоидами этой группы. Кофеин был изолирован в 1821 г. несколькими химиками, но первая публикация принадлежит Рунге. Теобромин был выделен из бобов какао Воскресенским в 1840 г. Гуанин был получен в лаборатории Либиха Унгером в 1845 г. из гуано и поэтому первоначально был назван «ксантином из гуано», гипоксантин обнаружен в селезёнке Шерером в 1850 г., а аденин выделен из препаратов поджелудочной железы Косселем в 1885 г. В том же году Коссель открыл в чайных листьях и алкалоид теофиллин.

В открытии новых алкалоидов и изучении их строения огромная роль принадлежит ученым нашей страны. Так, ещё на заре развития органической химии, в 1816 г., харьковский профессор И. Гизе открыл алкалоид хинин. Огромную роль в химии алкалоидов сыграли работы А. Н. Вышнеградского — ученика А. М. Бутлерова. Особенно широко развернулась работа по алкалоидам после Великой Октябрьской социалистической революции (исследования В. М. Родионова, А. М. Орехова, А. Г. Меньшиков, Н. А. Преображенского, Р. А. Коноваловой, С. И. Каневской и др.). Выдающаяся роль в этой области принадлежит А. П. Орехову и его школе.

2.3 Общие свойства алкалоидов

Большинство алкалоидов — твердые вещества, хотя иногда встречаются и жидкие алкалоиды, например никотин. Большинство алкалоидов-оснований трудно растворяется в воде, легко в кислотах, а также в органических растворителях. Соли алкалоидов обычно хорошо растворимы в воде, за исключением некоторых. Существует ряд реакций, носящих название алкалоидных; при помощи этих реакций можно осадить алкалоиды для их обнаружения и выделения.

2.3.1 Выделение

При выделении алкалоидов из растений обычно пользуются тем, что многие соли алкалоидов хорошо растворимы в воде, свободные же алкалоиды-основания плохо растворимы в воде, но хорошо растворимы в спирте, эфире и хлороформе.

Для выделения алкалоидов измельченные растения непосредственно обрабатывают щелочами, а затем извлекают выделенные алкалоиды-основания хлороформом, эфиром и др. Существуют и другие способы. Иногда из растворов солей алкалоидов последние для очистки выделяют путем осаждения различными реактивами.

2.3.2 Реакции осаждения

Реакции осаждения алкалоидов основаны либо на образовании нерастворимых солей алкалоидов, либо на образовании нерастворимых двойных солей.

1.Образование нерастворимых простых солей.

а) Реакция с танином. При добавлении к раствору соли алкалоида раствора танина выпадает осадок. При этой реакции образуется нерастворимая соль алкалоида и танина, имеющего кислотные свойства. Реакция имеет большое практическое значение: при отравлении алкалоидами пострадавшему дают пить раствор танина или просто крепкий чай, содержащий много дубильных веществ.

б) Реакция с пикриновой кислотой. Растворы солей алкалоидов дают с пикриновой кислотой желтый осадок. В данном случае сущность реакции точно так же сводится к образованию обычной соли алкалоида и пикриновой кислоты.

в) Реакции с фосфорновольфрамовой и фосфорномолибденовой кислотами приводят к выпадению в осадок нерастворимых солей алкалоидов и названных кислот.

2.Образование двойных (комплексных) солей.

а) Реакция с хлоридом ртути (II) (сулемой) HgCl₂. Алкалоиды дают нерастворимые в воде соли HgCl₂.

б) Реакция с раствором йода в растворе йодида калия. Указанный реактив (I₂+KIKI₃) осаждает шоколадно-коричневый осадок двойной соли алкалоидов.

в) Реакция с раствором йодида висмута в растворе йодида калия (BiI₃+KI) протекает аналогично предыдущей. Применяемый при этом реактив часто называют реактивом Драгендорфа.

2.3.3 Реакции окрашивания

Помимо реакций осаждения, для обнаружения алкалоидов часто применяют реакции окрашивания. Окрашивание растворов, содержащих некоторые алкалоиды, происходит при действии серной, азотной кислоты и других реактивов.

Многие реакции осаждения и окрашивания алкалоидов обусловлены наличием в них гетероциклов. Так как гетероциклы содержатся также в белковых веществах, так называемые алкалоидные реакции неспецифичны для алкалоидов и получаются также и с белками.

2.4 Основные группы

2.4.1 Пиридиновая (никотин, анабазин, лоберин)

Никотин, алкалоид, содержащийся в табаке (до 8%), а также в растениях некоторых других родов; производные пиридина. При курении табака никотин возгоняется, проникает в дыхательные пути и, всасываясь, действуют на ганглии вегетативной нервной системы и на так называемые холинреактивные структуры центральной и периферической нервной системой. В малых дозах никотин действует возбуждающе на нервную систему, в больших вызывает ее паралич.

Никотин это один из самых ядовитых алкалоидов: несколько капель (100−200 мг, т. е. количество, содержащееся в 200 г табака) при введении в человека вызывают смерть, а ПДК никотина в воздухе составляет 0,5 мг/м3. Никотин используется в сельском хозяйстве как инсектицид.

Лобелин

Содержится в лобелии (Lobelia inflata) и обладает действием, сходным с действием никотина. По этой причине его вводят в состав таблеток, облегчающих отвыкание от курения. В малых дозах способен возбуждать дыхание, в связи с чем его применяют в случаях удушения, отравления газами, т. е. когда нужно стимулировать дыхание. Большие дозы, наоборот, парализуют дыхание.

Анабазин

Анабазин основной алкалоид ежовника безлистного, произрастающего в Средней Азии. Как и никотин, сильно токсичен, но тоже применяется в качестве контактного инсектицида.

2.4.2 Хинолиновая (хинин,хинидин, стрихнин)

Хинин

Хинин представляет белые кристаллы, в безводном состоянии плавящиеся при 175°, а из воды, выделяющиеся с 3 молекулами кристаллизационной воды. Соли его очень горьки на вкус и обладают в растворе прекрасной синей флуоресценцией. Хинин — важнейшее средство против малярии и вообще жаропонижающее; применяется обыкновенно в виде средней сернокислой или хлористоводородной (с одной молекулой HCl) соли. До Второй мировой войны хинин был единственным антималярийным препаратом. Когда доставка хинной коры с Явы была прервана войной, были предприняты чрезвычайные меры для получения синтетических антималярийных препаратов. Хинин применяют также для приготовления шипучих тонизирующих напитков. В больших дозах ядовит.

Хинидин

Диастереомер хинина — встречается в хинной коре (например, Cinchona succirubra) в количествах от 0,25 до 1,25%. Это антиаритмическое сердечное средство, применяемое для предупреждения фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии).

Стрихнин

Стрихнин очень ядовит, даже в малых дозах вызывает сильные судороги. В терапевтических дозах применяется при хронических катарах желудка, как возбуждающее средство для сердечной деятельности и центральной нервной системы.

2.4.3 Изохинолиновая (папаверин, кураре)

Папаверин

Папавериналкалоид, содержащийся в опиуме. Употребляется как снотворное и антиперистальное средство.

Кураре

Кураре представляет собой соединение нескольких различных алкалоидов. Это известный яд, которым южноамериканские индейцы начиняют стрелы, является сухим экстрактом из коры и стеблей некоторых видов Strychnos (S. toxifera и др.). Различают четыре сорта кураре, получивших свое название в зависимости от способа расфасовки: калабаш-кураре («тыквенный», упакованный в небольших высушенных тыквах, т. е. калебассах), пот-кураре («горшочный», т. е. хранящийся в глиняных горшках), «мешочный» (в небольших плетеных мешочках) и тубо-кураре («трубочный», упакованный в бамбуковые трубки 25 см длиной). Поскольку кураре, расфасованный в бамбуковых трубках, обладал самым сильным фармакологическим действием, главный алкалоид был назван тубокурарином. Его гидрохлорид применяется в хирургии для расслабления скелетных мышц. Тубокураринхлорид используют также для лечения столбняка и конвульсий при отравлении стрихнином. При введении под кожу терапевтических доз его наступает полное расслабление поперечнополосатой мускулатуры, в больших дозах вызывает смерть.

2.4.4 Фенантреновая (морфин, кодеин)

Морфин.

Морфин, алкалоид опийного мака. Обладает сильным болеутоляющим, выраженным снотворным и эйфорическим действием. Тормозит условные рефлексы и усиливает действие наркотических снотворных и местноанастизирующих средств. Возбуждает рвотный центр и понижает возбудимость дыхательного и кашлевого центров, тормозит двигательную и секреторную активность желудочно-кишечного тракта. Понижает основной обмен. Гидрохлорид морфина используют в медицине как обезболивающее средство. Длительное применение приводит к наркомании (морфинизму).

Кодеин

Самый распространенный опийный алкалоид. Его можно выделить из опиума (от 0,2 до 0,7%), приготовить метилированием морфина или восстановлением и деметилированием тебаина. Кодеин применяется против кашля и болей, уменьшает возбудимость кашлевого центра, входит в состав микстуры Бехтерева, пенталгина, седалгина.

2.4.5 Тропиновая (атропин, кокаин)

Атропин

Оптически неактивная форма гиосциамина, широко применяется в медицине как эффективный антидот при отравлениях антихолинэстеразными веществами, такими, как физостигмин и фосфорорганические инсектициды. Он эффективно снимает спазмы бронхов. Токсические дозы вызывают нарушение зрения, подавление слюноотделения, расширение сосудов, гиперпирексию (повышение температуры), возбуждение и состояние делирия (помрачения сознания). Алкалоид белладонны, дурмана и белены. Несмотря на исключительно высокую токсичность, широко применяется в медицине, в частности в глазной практике, так как обладает способностью расширять зрачок.

Кокаин

Один из основных алкалоидов коки — кокаин был первым из открытых местно обезболивающих и наркотических средств. Противопоказания при его применении в медицине обуславливаются его способностью вызывать наркоманию из-за привыкания организма. Кокаин, вращающий влево и в виде хлористоводородной соли часто применяется в медицине для местной анестезии. Кроме левовращающего кокаина, в листьях коки содержится и немного правовращающего, но этот последний не является антиподом первого и дает иной эффект; так называемый, псевдококаин или d-кокаин. Дело в том, что уже кокаин может существовать в 2 формах, которые считаются цис-, трансизомерами: метил (при азоте) и гидроксил могут находиться либо по одну и ту же сторону от плоскости кольца, либо по разные стороны. Кокаин отвечает менее стойкой форме и легко переходит в d-кокаин. Бензойный эфир последнего, тропакокаин, также найден был в листьях коки восстановлении эфира тропинонкарбоновой кислоты. Интересно отметить, что этот d-кокаин действует лучше обыкновенного: анестезирующее действие сильнее, а ядовитость меньше. Таким образом, эти два свойства, хотя и оба зависят от конфигурации, но меняются различно. Это открывает надежду найти еще менее ядовитый и в то же время более действительный препарат.

2.4.6 Пуриновая (кофеин)

Кофеин — соединение из группы метилксантинов. Это алкалоид, содержащийся в листьях чая, в семенах кофе, в семенах какао, в семенах кола и в других растениях. У кофеина сочетаются психостимулирующие и аналептические свойства. Особенно выражено у него прямое возбуждающее влияние на кору головного мозга. Кофеин стимулирует психическую деятельность, повышает умственную и физическую работоспособность, двигательную активность, укорачивает время реакции. После его приема появляется бодрость, временно устраняются или уменьшаются утомление, сонливость.

2.5 Воздействие на человека

Алкалоиды группы опиума.

За последние годы увеличилось число лиц, употребляющих алкалоиды опия, чаще стали возникать острые состояния на фоне их приема, в том числе и острые отравления наркотиками, возрос уровень комбинации наркотических средств, стали потребляться новые химически активные вещества в кустарной обработке, чаще регистрируются брутальные расстройства гомеостаза из-за длительной интоксикации. Все это показывает необходимость детального анализа этих состояний.

Всасывание алкалоидов группы опия через желудочно-кишечный тракт происходит быстро, при курении, при парентеральном введении действие наступает незамедлительно. После обезвреживания в печени выведение из организма происходит через почки, частично через кишечник. Определенные концентрации в биосредах организма могут быть обнаружены в течение 8 — 12 часов. В комбинации с алкалоидами применяют димедрол, этанол, производные бензодназепинового ряда.

Кокаин Кокаин начинает работать практически мгновенно — сразу, после того как порошок попадает на слизистую носа, наступает «приход» — вспышка кайфа. Резко повышается двигательная активность, мозг «быстрее» соображает, наблюдается общий подъем душевных и физических сил. Оно и понятно: кокаин психостимулятор. Однако эффект ощущается недолго — 10, от силы 15 минут, и затем наступает депрессия, которая длится около 30−40 минут. Доза зависит от длительности потребления. Стартовая доза — две «дорожки» .

Зависимость и другие опасности:

длительное употребление кокаина вызывает паранойю, глухоту, бред, нарушение пищеварения и неконтролируемые конвульсии. Кроме того, весьма вероятность проблемы со слизистой носа или отвердение вен (зависит от способа приема); нарушение фаз сна (человек перестает высыпаться).

Никотин Никотин пагубно воздействует на бронхо-легочную систему, желудочно-кишечный тракт, сердечнососудистую систему.

Кофеин Симптомы интоксикации:

*беспокойство;

*нервозность;

*раздражительность;

*бессонница;

*покраснение лица;

*повышенный диурез;

*расстройство пищеварения;

*мышечные подергивания;

*тахикардия (учащенное сердцебиение) или сердечная аритмия;

*периоды не утомляемости

*психомоторное возбуждение;

В принципе, передозировка кофеина может быть крайне неприятной, но обычно не вызывает необратимых изменений.

Глава 3. Изопреноиды

Под этим названием объединяются разные по строению соединения, которые по числу представителей превосходят все другие классы вторичных метаболитов, но по фармакологической активности они уступают алкалоидам. Большинство изопреноидов имеют полициклическое строение. Они построены из разветвленных пятиуглеродных изопреновых единиц:

H₂C=C (CH₃)—CH=CH₂,

число которых в молекуле может изменяться от 1 до 1000. Общим специфическим предшественником изопреноидов является изопентенил дифосфат

H₂C=C (CH₃)—CH₂—CH₂—ОФФ.

Он образуется у животных, археобактерий, грибов и в цитоплазме растительной клетки из ацетил-КоА через промежуточную стадию мевалоновой кислоты. У эубактерий и в хлоропластах растений функционирует открытый недавно другой путь образования изопентенил дифосфата: с помощью конденсации глицеральдегид-3-фосфата с продуктом декарбоксилирования пировиноградной кислоты. Этот путь требует значительно меньших энергетических затрат, чем путь А.

В растениях часто встречаются также соединения, у которых только часть молекулы образуется изопреноидным путем, как, например, в пренилхинонах, хлорофиллах. Изопреноидная боковая цепь, гидрофобная по своим свойствам (имеющая сродство к липидам и растворяющаяся в них), помогает этим физиологически активным соединениям встраиваться в биологические мембраны.

Примером такого рода соединений является открытый в 80-е годы новый тип белков — пренилированные белки, у которых к остатку цистеина с С-конца молекулы белка присоединен С₁₅ или С₂₀-изопреноидный остаток. Этот остаток играет роль якоря, закрепляющего белок в мембране. К настоящему моменту показано, что около 2% всех белков пренилированы, причем в их число входят физиологически активные белки.

В последнее время в борьбе с раком возлагаются большие надежды на дитерпеноиды таксанового строения, которые выделяют из коры тиссового дерева. Эти соединения — таксолы имеют сложное полициклическое строение, и их невозможно заменить синтетическими препаратами. Они являются чрезвычайно активными цитостатиками, действуя на раковые клетки в очень малых дозах. В основном же дитерпеноиды (С₂₀Н₃₂) входят в состав различных смол. Они представлены кислотами (резиноловые кислоты), спиртами (резинолы) и углеводородами (резены). Различают собственно смолы (канифоль, даммара), масло-смолы (терпентин, канадский бальзам), камеде-смолы (гуммигут), масло-камеде-смолы (ладан, мирра, асафетида). Масло-смолы, представляющие собой раствор смол в эфирном масле и содержащие бензойную и коричную кислоты, называют бальзамами. В медицине применяют перувианский, толутанский, стираксовый бальзамы и др.

В растениях можно обнаружить некоторые специфические гормоны, такие как антеридиол (половой гормон). Среди продуктов пчеловодства, маточное молочко, вырабатываемое специфической железой рабочей пчелы, содержит некоторые специфические гормон, которые безусловно способствуют развитию будущей матки. Это не только ювенильные гормоны, но и половые гормоны, такие как тестостерон или прогестерон.

Гормоноподобные вещества также можно обнаружить в меде, в частности — абсцизиновую кислоту. Она вызывает «сон» растения и играет важную роль в закрытии устьиц листьев и стебля, особенно в случае дефицита воды.

Изопреноиды подразделяют на терпены и их производные, смоляные кислоты, стероиды и полиизопреноиды, также к ним относятся каротиноиды, например, витамин А, некоторые аттрактанты, феромоны, ювенильные гормоны, каучук, гуттаперча.

3.1 Терпены

Углеводороды, молекулы которых построены из изопреновых звеньев C₅H₈, то есть имеют состав (C₅H₈) n, где n=2, 3, 4…; относятся к обширному классу природных соединений — изопреноидов. По числу изопреновых звеньев в молекуле терпены подразделяются на монотерпены C₁₀H₁₆ (обычно называемые просто терпенами), сесквитерпены (полуторные терпены) C₁₅H₂₄, дитерпены C₂₀H₃₂, тритерпены C₃₀H₄₈, тетратерпены (С₄₀Н₆₄) политерпеноиды (С₅Н₁₀)_n. Терпены обнаружены практически во всех тканях растений (содержатся в эфирных маслах, скипидаре, смолах, бальзамах), найдены в продуктах жизнедеятельности некоторых бактерий и грибов, в секреторных выделениях насекомых. Обычно терпены сопутствуют их кислородсодержащие производные (спирты, эфиры, альдегиды, кетоны, кислоты и др.), часто называют терпеноидами. По строению молекулы различают терпены ациклические (с открытой цепью углеродных атомов), например мирцен, и циклические, содержащие одно или несколько неароматических колец, например лимонен, камфен, пинены.

Монотерпены (С₁₀Н₁₆) — бесцветные с характерным запахом жидкости (t_kип150—190°С), сесквитерпены (С₁₅Н₂₄) — бесцветные вязкие жидкости или легкоплавкие кристаллические вещества (t_kип 230—300 °С) с более слабым, но более стойким, чем у монотерпенов, запахом. Например, запах имбиря определяется присутствием сесквитерпенового углеводорода цингибирена, запах липы — сесквитерпеновым спиртом фарнезолом. Активное начало цитварного семени — сесквитерпеноид сантонин. К производным дитерпенов относятся, например, смоляные кислоты (абиетиновая, левопимаровая и др. кислоты), содержащиеся в канифоли, и спирт фитол, сложный эфир которого — составная часть хлорофилла. Тритерпен сквален найден в печени акулы. Установлено, что тритерпеновую структуру имеют также стерины и гормоны; так, показано образование стероидного гормона холестерина из сквалена. Некоторые тетратерпеноиды (каротин и ксантофиллы) являются красящими веществами растений. Политерпенами можно считать гуттаперчу и каучук натуральный.

Терпены практически не растворимы в воде, хорошо растворимы в неполярных органических растворителях; легко окисляются, полимеризуются, гидрируются, галогенируются, изомеризуются. Ациклические терпены легко (например, под действием разбавленных минеральных кислот) превращаются в циклические. Обратный переход осуществляется в более жёстких условиях: например, мирцен получают в промышленности пиролизом b-пинена при 500 °C. Из природного сырья терпены и терпеноиды обычно выделяют ректификацией, вымораживанием (например, ментол из мятного масла) и др. методами. Многие терпеноиды получают в промышленности из более доступных терпенов или из химического сырья. Так, содержащиеся в скипидаре (в количестве до 95%) терпены используют для производства камфоры (выделяемой также из масла камфорного лавра), терпинеола, терпингидрата, гераниола, карвона; цитраль, выделяемый из некоторых эфирных масел, получают также окислением линалоола и в значительных количествах синтезируют из изопрена, ацетона и ацетилена.

Терпены и терпеноиды в индивидуальном состоянии или в виде эфирных масел и смол широко используют в качестве компонентов парфюмерных композиций и пищевых эссенций, в медицине (ментол, гераниол, терпнигидрат и др.). Из терпенов получают также смазочные масла, инсектициды, например полихлорпинен и полихлоркамфен, флотационное масло, иммерсионные жидкости.

3.1.1 Стероиды

Класс органических соединений, относящихся по химической природе к изопреноидам. Различные виды стероидов широко распространены в живой природе и встречаются у микроорганизмов, растений и животных; одно из основных направлений химической эволюции стероидов — их специализация в качестве биологических регуляторов — гормонов и др.

Все стероиды формально являются производными гипотетического углеводорода стерана, а биогенетически происходят от сквалена, который превращается в ближайшие полициклические предшественники стероидов — ланостерин (у животных) или циклоартенол (у растений), содержащие 30 атомов углерода (C₃₀). Почти все стероиды — кристаллические вещества, обладающие оптической активностью и лучше растворимые в органических растворителях, чем в воде.

Классификация стероидов, основанная на их химическом строении и характере физиологического действия или функции, позволяет выделить следующие группы:

1) Стерины, содержащие разветвленную боковую цепь R из 8—10 атомов углерода. Входят в состав животных и растительных липидов; важнейший из них — холестерин — участвует в биосинтезе стероидны х гормонов.

2) Витамины группы D; являются ненасыщенными изомерами стеринов (с разомкнутым кольцом В) и участвуют в регуляции кальциевого обмена и формировании скелета у позвоночных.

3) Жёлчные спирты и жёлчные кислоты, содержащие гидроксильную или карбоксильную группу в боковой цепи (из 8 или 5 атомов углерода); способствуют перевариванию пищи в кишечнике позвоночных.