Помощь в учёбе, очень быстро...
Работаем вместе до победы

Патогенетическое и клиническое значение плазмоцитоидных дендритных клеток при вирусном гепатите С у детей и взрослых

Диссертация: Патогенетическое и клиническое значение плазмоцитоидных дендритных клеток при вирусном гепатите С у детей и взрослых
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

ПДК являются отдельным видом клеток крови, близким по развитию и генетическому профилю общим дендритным клеткам, впервые описанным R.M. Steinman и Z.A. Cohn в 1973 году. ПДК были впервые открыты Celia М., Jarrosay D., Fecchetti F. et al- Siegal F.P., Ka-dowaki N., Shodell M. et al в 1999 году. Они имеют костномозговое происхождение и развиваются из стволовой клетки через ряд предшественников… Читать ещё >

Содержание

  • СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
  • ГЛАВА 1. ПЛАЗМОЦИТОИДНЫЕ ДЕНДРИТНЫЕ КЛЕТКИ И
  • ИХ РОЛЬ В ОРГАНИЗМЕ ЧЕЛОВЕКА
  • ГЛАВА 2. ПЛАЗМОЦИТОИДНЫЕ ДЕНДРИТНЫЕ КЛЕТКИ В
  • ПАТОГЕНЕЗЕ ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА С
  • ЧАСТЬ II. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
  • ГЛАВА 3. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ
    • 3. 1. Клиническая характеристика обследованных
      • 3. 1. 1. Состав всех обследованных
      • 3. 1. 2. Клиническая характеристика больных
    • 3. 2. Методы обследования 50 3.2.1 Базовые методы обследования
      • 3. 2. 2. Методы тестирования маркёров вируса гепатита С
      • 3. 2. 3. Дополнительные методы обследования
      • 3. 2. 4. Специальные методы исследования 51 3.2.5 Дополнительные специальные методы
      • 3. 2. 6. Дизайн исследования
      • 3. 2. 7. Статистическая обработка результатов
  • ГЛАВА 4. КОЛИЧЕСТВЕННАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПДК В ПАТОГЕНЕЗЕ ХРОНИЧЕСКОГО ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА С
    • 4. 1. Количественные показатели ПДК у здоровых детей и взрослых
      • 4. 1. 1. Количественные показатели ПДК у больных ХГС и здоровых
    • 4. 2. Связь количественных показателей ПДК с клинико-лабораторными параметрами у детей, больных ХГС
    • 4. 3. Связь количественных показателей ПДК с клинико-лабораторными параметрами у взрослых, больных ХГС
    • 4. 4. Сравнительная количественная характеристика ПДК у детей и взрослых, больных ХГС
  • ГЛАВА 5. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ПДК ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ВИРУСНОМ ГЕПАТИТЕ С
    • 5. 1. Функциональное состояние ПДК у здоровых детей и взрослых
    • 5. 2. Функциональное состояние ПДК у больных ХГС детей и взрослых
      • 5. 2. 1. Связь функционального состояния ПДК с клинико-лабораторными параметрами у детей, больных ХГС
    • 5. 3. Связь функционального состояния ПДК с клинико-лабораторными параметрами у взрослых, больных ХГС
    • 5. 4. Сравнительный анализ функционального состояния ПДК у детей и взрослых, больных ХГС
  • ГЛАВА 6. СООТНОШЕНИЕ ПАРАМЕТРОВ ПДК И ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ (ПВТ) У БОЛЬНЫХ ХГС
    • 6. 1. Соотношение количественных показателей ПДК и ПВТ у детей
    • 6. 2. Соотношение количественных показателей ПДК и ПВТ у взрослых
    • 6. 3. Сравнительная характеристика количественных показателей ПДК и ПВТ у детей и взрослых, больных ХГС
    • 6. 4. Соотношение функциональных показателей ПДК и ПВТ у детей, больных ХГС
    • 6. 5. Соотношение функциональных показателей ПДК и ПВТ у взрослых
    • 6. 6. Сравнительная характеристика функциональных показателей ПДК и ПВТ у детей и взрослых
    • 6. 7. Соотношение функциональных показателей ПДК и эффективности ПВТ у детей
    • 6. 8. Соотношение функциональных показателей ПДК и эффективности ПВТ у взрослых

    6.9 Соотношение показателей ПДК с ПВТ у пациентов с отсутствием вирусной репликации (с авиремией). б.Ю.Новый тест для прогнозирования ответа на противовирусную терапию (ПВТ) при хроническом гепатите С (ХГС)

Патогенетическое и клиническое значение плазмоцитоидных дендритных клеток при вирусном гепатите С у детей и взрослых (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Вирусные гепатиты представляют серьёзную проблему здравоохранения, подлинную угрозу для человечества, ввиду повсеместного распространения гепатитов В, С, Д, наличия хронического носительст-ва, а также тяжёлых и фульминантных форм и исхода в цирроз печени с угрозой малигнизации и развития гепатакорциномы [Покровский.

B.И., 1996;2004г.- Соринсон С. Н., 1996;1998г.- Михайлов М. И. и др., 1996;2004г.].

В настоящее время особенно тревожна ситуация с гепатитом С: в мире насчитывается 180 миллионов (по некоторым данным до 500 миллионов) инфицированных людей, то есть от 3% до 8% всемирной популяции, и ежегодно выявляются новые 3−4 миллиона случаев. В связи с этим, изучение данной проблемы приобретает с каждым годом всё большую актуальность.

Наряду с огромными успехами, связанными с открытием возбудителя, внедрением молекулярно-биологических методов диагностики и возможностей противовирусной терапии [Михайлов М.И., 1990 г.- Михайлов М. И., Шахгильдян И. В., Онищенко Г. Г., 2003 г.- Мукомолов.

C.JI. и др., 1994 г.], многое в проблеме вирусных гепатитов остаётся не изученным.

Для решения вопросов течения, прогрессирования и исходов вирусных гепатитов первостепенное значение имеет знание глубинных механизмов патогенеза этих заболеваний, в том числе особенностей иммунного ответа.

Исход инфицирования зависит не только от свойств вируса, но и в высокой степени от адекватного иммунного ответа организма. Начальной реакцией организма на внедрение вируса является экспрессия антивирусных цитокинов, таких как ИНФ I типа, которые обеспечивают антивирусный эффект и играют доминирующую роль в активации клеток естественного иммунитета (NK-клеток и макрофагов) и адаптивного иммунного ответа (СД8+ Т-лимфоцитов). Взаимоотношения отдельных звеньев иммунитета при острых инфекциях отличаются от таковых при хронических и латентных вирусных инфекциях, в том числе, одной из основных причин хронизации признают дефект клеточного иммунитета, в частности, нарушение антигенпрезентирующеш ответа, направленного на элиминацию вируса. Роль иммунных реакций организма в течении и исходах вирусных гепатитов давно и интенсивно изучается.

Одним из новейших и многообещающих направлений в понимании механизмов иммунного ответа при вирусных гепатитах является изучение недавно открытого уникального типа иммунных клеток-плазмоцитоидных дендритных клеток (ПДК), роль и значение которых, как возможных ключевых факторов патогенеза вирусных гепатитов, начали изучать лишь в самое последнее время.

ПДК являются отдельным видом клеток крови, близким по развитию и генетическому профилю общим дендритным клеткам, впервые описанным R.M. Steinman и Z.A. Cohn в 1973 году [1]. ПДК были впервые открыты Celia М., Jarrosay D., Fecchetti F. et al [7]- Siegal F.P., Ka-dowaki N., Shodell M. et al [16] в 1999 году. Они имеют костномозговое происхождение и развиваются из стволовой клетки через ряд предшественников [Merad М., Manz M.G. 2009 год], в этом процессе принимает участие ген, названный Е2−2 (открыт в 2008 году B. Reizis et al) [13], который регулирует программу развития и дифференцировки ПДК. У здоровых людей ПДК обнаружены в крови и лимфоидных органах и в минимальных количествах присутствуют в других органах и тканях. Единственным органом, где они представительствуют и куда эффективно мигрируют в зрелом состоянии, является печень.

При активации, во время воспалительного ответа, ПДК мигрируют как в зону Т-клеток лимфоидных органов, так и в воспалённую ткань паренхимы [Celia М., Jarrossay F. et al 1999; Lai W.K., Curbishley S.M. et al 2007 год]. Путь их миграции гематогенный, предположительно через высокие эндотелиальные венулы [Matsutani Т., Tanaka Т. et al 2007 год], но в целом, механизм миграции в ткани остаётся недостаточно изучен. Эти клетки, генетически родственные дендритным клеткам, обладают морфологией плазматических клеток, экспрессируют специфические маркёры, такие как BDCA-2, ILT7 и высокий уровень CD 123. Эндосомы человеческих ПДК содержат То11-подобные специфические рецепторы: TLR7 и TLR9 [Kadowaki N., Antonenko S., Lau Y.J. 2000 год], распознающие вирусные нуклеиновые кислоты — одноцепо-чечную РНК и неметилированную CpG, содержащую ДНК, подготавливая их к ответу на инфицирование патогенном.

Плазмоцитоидные дендритные клетки (ПДК), являются основными естественными продуцентами интерферонов (ИНФ) I типа и способны продуцировать в 100−1000 раз больше интерферона — а, чем другие типы клеток, в ответ на вирусемию, что ставит их на первое место, как принципиально важных участников антивирусного иммунного ответа [Celia М., Jarrosay D., Fecchetti F. et al 1999 год, Kadowaki N., Shodell M. et al 1999 год]. Первый тип интерферона напрямую активирует натуральные киллеры, усиливая их цитотоксическую активность [Lee С.К., Rao D. Т., Gertner R. 2000 год] и стимулирует продукцию интерлейкина-15 [Nguyen К.В., Salazar-Mather Т.Р. et al 2002 год], который играет роль в их пролиферации. Кроме продуцирования интерферона, ПДК могут напрямую взаимодействовать почти со всеми клетками иммунного типа, в том числе с антигенпрезентирующими дендритными клетками, обеспечивая отчётливый механизм их активации [Yoneyama Н., Matsuno К., Matsuno N., et al 2005 год], а также самостоятельно выступать в этом качестве. Таким образом, характеризуясь сочетанием уникально быстрой и массивной.

— юпродукции интерферона I типа с активацией презентации антигена, ПДК обладают одновременно свойствами как лимфоцитов, так и классических дендритных клеток, что позволяет им быть ключевым звеном между врождённым и приобретённым иммунитетом [B.Reizis et al 2010 год].

Клинические работы по изучению ПДК появились в самое последнее время и преимущественно посвящены проблемам онкологии и онкогематологии [Banchereau J., Palucka A.K. 2005 годVicari А. 2002 годPacrensny S. 2004годDe Vries 2003 год]. Немногочисленные работы по изучению роли ПДК при вирусных гепатитах единичны и касаются взрослых пациентов [Ito Т., Kanzler Н., Liu Y.J. 2006 годUlsen-heimer А., Gerlach J.T., Jung M.C. et al 2005 год-КаЩо Т., Inoue M., Miya-take H. 2004 год]. У детей подобные исследования отсутствуют.

Всё это определяет актуальность и перспективность избранной нами темы, и является основанием для проведения настоящей работы. Цель исследования:

Установление патогенетического и клинического значения плазмоци-тоидных дендритных клеток (ПДК) при хроническом гепатите С у детей и взрослых.

Задачи исследования.

1. Определить нормальные количественные показатели и функциональное состояние (выработка ими интерферона) ПДК у детей и взрослых пациентов.

2. Установить количество и функциональное состояние ПДК у детей с вирусным гепатитом С, в зависимости от течения и фазы инфекционного процесса, характера и стадии противовирусного лечения.

3. Исследовать те же параметры ПДК у взрослых пациентов, больных вирусным гепатитом С.

4. Выявить особенности и дать сравнительную характеристику направленности изменений количества и функционального состояния ПДК у взрослых и детей, больных вирусным гепатитом С.

5. На основании полученных результатов сформулировать положения о роли ПДК в патогенезе вирусного гепатита С, их влиянии на течение инфекционного процесса, а также на эффективность противовирусной терапии (ПВТ).

Научная новизна.

1.Впервые установлены нормальные количественные и функциональные показатели (интенсивность интерфероногенеза (ИФН-генез)) ПДК у здоровых детей и их соотношение с показателями у здоровых взрослых лиц.

2.0бнаружен феномен наличия в крови здоровых детей и взрослых ингибиторов ИФН — генеза в ПДК, в связи с чем ПДК здоровых лиц находятся в состоянии «покоя» (выработка ИФН в них не определяется).

3.Выявлено, что количественные и функциональные показатели ПДК у детей и взрослых, страдающих ХГС, достоверно отличаются от таковых у здоровых лиц, а также, что параметры ПДК в детском возрасте существенно отличаются от показателей у взрослых, больных ХГС.

4.Впервые продемонстрировано важное участие ПДК в патогенезе ХГС у взрослых и детей в виде тесной взаимосвязи количества и функции ПДК с вирусной нагрузкой, степенью цитолиза и фиброза, т. е. с основными факторами, определяющими течение и исход ХГС:

— Количество ПДК снижено у всех больных ХГС.

— Количество клеток обратнопропорционально уровню цитолиза (снижается при повышении активности трансаминаз).

— Степень снижения максимальна при продвинутом фиброзе (4 балла).

— Высокой виремии соответствует низкий интерфероногенез в ПДК.

5. Впервые установлено, что противовирусная терапия (ПВТ) существенно влияет на показатели ПДК: резко стимулирует ИФН — генез в ПДК в процессе терапии. Показано, что ответ на ПВТ закономерно связан с изменениями количества и функции ПДК, а степень подъёма выработки ИФН в ПДК может служить надёжным прогностическим тестом ответа на противовирусную терапию (заявка на патент № 2 012 157 606 от 27.12.2012).

6. Продемонстрирован особый механизм воздействия ПВТ на характер иммунного ответа при ХГС: без неё состояние авиремии достигается максимальным напряжением ИФН — генеза в ПДК. Напротив, после ПВТ при достижении авиремии происходит нормализация функции ПДК.

7.На основании полученных данных сформулированы новые научные положения о роли ПДК при ХГС, их влиянии на течение заболевания и эффективность противовирусной терапии.

Практическая значимость.

1 .Установление нормальных параметров количества и функционального состояния ПДК у детей делает возможным использование этих методов в педиатрии.

2.Полученные данные могут служить дополнительными критериями оценки течения и прогнозирования исходов ХГС у детей и взрослых.

3.На основании результатов исследования предложен прогностический тест, который может служить критерием оценки эффективности проводимой терапии.

Суть нового прогностического теста заключается в том, что степень повышения уровня ИФН — генеза в ПДК на 12ой неделе терапии является показателем её эффективности: повышение выработки ИФН в ПДК в 20 раз и более по сравнению с исходными значениями (определяемыми перед началом противовирусной терапии) и в 2,6×102 раз у взрослых и 1,2×102 у детей по сравнению с нормальными показателями ИФН-генеза у здоровых (если отсутствуют показатели ИФН-генеза перед началом ПВТ), позволяет, с достоверностью 96%, предсказать стойкий вирологи-ческий ответ (заявка на патент: per. № 2 012 157 606 от 27.12.2012).

Своевременная (в первые 12недель) оценка ответа на противовирусную терапию является важнейшей составляющей современной персонализированной терапии ХГС.

Объем исследования.

Обследован 161 человек: 58 детей и 75 взрослых, больных хроническим гепатитом С в открытом контролируемом рандомизированном исследовании, а также 16 здоровых детей в возрасте 4−16 лет и 12 взрослых для установления количественных и функциональных показателей ПДК.

Апробация работы.

Результаты исследований были доложены на IV и V Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (март 2012 г и 2013 г, Москва) — XVII и XVIII Ежегодном Российском Конгрессе «Ге-патология сегодня» (март 2012 г и 2013г) — на 18-й Российской Гастроэнтерологической неделе с международным участием (октябрь 2012 г.) — на Всероссийской конференции «Хочу всё знать по вирусным гепатитам» (декабрь 2012 г.) Работа принимала участие и заняла I место в Конкурсе молодых ученых на V Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (март 2013 г.) и XVIII Ежегодном Российском Конгрессе «Гепатология сегодня» (март 2013г). Материалы работы приняты к публикации и постерному докладу на конференции «GASTRO 2013 APDW/WCOG Shanghai» (сентябрь 2013 г.), а также к устному докладу на конференции «United European Gastroenterology Week Berlin» (октябрь 2013 г.). United European Gastroenterology присудило автору работы звание «National Scholar Award 2013».

Внедрение результатов.

Результаты работы внедрены в практику работы клинико-диагностического центра ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнад-зора и Детского Гастроэнтерологического Центра Департамента здравоохранения г. Москвы.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе 3 научные работы в изданиях, рекомендуемых ВАК РФ и 2 работы в зарубежных журналах.

Структура диссертации.

Диссертационная работа изложена на 160 страницах машинописного текста и состоит из следующих разделов: введение, обзор литературы, материалы и методы исследований, результаты исследований и их обсуждение, выводы, список цитированной литературы, включающий 130 источников, приложение. Работа иллюстрирована 27 рисунками и 49 таблицамиприведены 4 выписки из историй болезни.

ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

выводы.

1. Количественные показатели (абсолютное и процентное содержание) ПДК в крови здоровых лиц достоверно выше в детском возрасте, чем у взрослых.

У больных ХГС количественные показатели ПДК закономерно снижены по сравнению со здоровыми лицами, но степень снижения у детей достоверно меньшая.

2. Количественные показатели ПДК как у детей, так и у взрослых с ХГС тесно связаны с наличием и уровнем вирусной нагрузки, с генотипом вируса и возрастом пациентов: наиболее низкие показатели при высокой виремии, у больных с 1 генотипом вируса, в пубертатном периоде и у лиц старше 40 лет.

У взрослых пациентов количество ПДК также достоверно снижается в связи с нарастанием цитолиза и фиброза.

3. Функциональное состояние ПДК (выработка ИФН) у здоровых лиц (как детей, так и взрослых) блокирована находящимися в плазме ингибиторами, в связи с чем в норме ИФН в ПДК не определяется.

4. У больных ХГС как взрослых, так и детей, выработка ИФН в ПДК достоверно выше нормальных значений. Степень повышения закономерно связана с уровнем вирусной репликации, цитолиза, фиброза и генотипа вируса. Интенсивность ИФН — генеза в ПДК более выражена у взрослых пациентов.

5. Противовирусная терапия существенно влияет на состояние ПДК. Имеет место:

— закономерное снижение количества ПДК в крови, более выраженное у взрослых пациентов.

— стимуляция ИФН — генеза в ПДК.

6. Степень стимуляции ИФН — образования в ПДК достоверно связана с ответом на ПВТ. Уровень подъема ИФН — генеза в ПДК на 12ой неделе лечения может служить надёжным прогностическим тестом.

— 143эффективности проводимой ПВТ: чем выше достигнутый уровень выработки ИФН в ответ на ПВТ, тем вероятнее благоприятный ответ.

7. Состояние ПДК у детей, как здоровых, так и больных ХГС, по многим показателям существенно отличается от таковых у взрослых. Главной особенностью ПДК у детей является значительно более высокое содержание этих клеток (как абсолютное, так и процентное по отношению к общему числу лимфоцитов) в норме, при ХГС без лечения и в ответ на ИФН-терапию, что возможно лежит в основе более благоприятного течения и результатов ПВТ у детей.

8. Обнаруженная закономерная взаимосвязь количества и функции ПДК с вирусной нагрузкой, степенью цитолиза и фиброза, а также ответом на ПВТ при ХГС у взрослых и детей демонстрирует важную роль ПДК в патогенезе этой инфекции, её течении, исходах и результатах терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

В дополнение к традиционным клинико-лабораторным методам показатель выработки ИФН в ПДК в периферической крови предлагается как новый тест для прогнозирования эффективности ПВТ у больных ХГС (детей и взрослых) на 12 неделе её проведения.

Способ, предлагаемый нами, осуществляется следующим образом: у пациента, страдающего ХГС, проводят забор венозной крови до назначения противовирусной терапии и на 12ой неделе её проведения. Забор венозной крови осуществляют стандартным способом в пробирку 10 мл (или 5 мл) с консервантом ЭДТА. Венозную кровь хранят не более 6 часов. Исследование осуществляют сразу после забора крови, учитывая время, необходимое для клеточной стабилизации (не менее 40мин.). Далее в ламинаре, в стерильных условиях, отбирают 100 мкл крови, к которым добавляют 200 мкл раствора, А (для приготовления раствора, А необходим стимулятор клеточного роста ODN2216 — синтетический олигонуклеотид, иммуностимулирующий сугубо TLR9 рецепторы) и 200 мкл раствора В (для приготовления раствора В необходим IL3, который стимулирует дифференцировку муль-типотентных гемопоэтических стволовых клеток). Затем пробу помещают в С02 инкубатор на 24 часа, после чего кровь центрифугируют и отбирают супернатант культуры клеток, который замораживают при -80°С до последующей стадии обработки пробы. На следующем этапе пробы размораживаются и проходят стандартную постановку методом ИФА «ELISA», который предназначен для определения уровня выработки ИФН.

Полученные результаты оцениваются врачом на основании предложенного нами прогностического теста. Степень повышения уровня ИФН в ПДК на 12ой неделе терапии в 20 раз и более у взрослых и детей по сравнению с исходными данными до начала ПВТ) или в 2,6×102 раз у взрослых и 1,2×102 у детей по сравнению с нормальными показателями ИФН-генеза у здоровых (если отсутствуют показатели ИФН-генеза перед началом ПВТ), прогнозируют эффективность проводимого лечения с вероятностью 96,9%, что может служить основой построения персонализированного подхода к противовирусной терапии ХГС у взрослых и детей.

Показать весь текст

Список литературы

  1. Steinman RM, Cohn ZA. Identification of a novel cell type in peripheral lymphoid organs of mice. I. Morphology, quantitation, tissue distribution /Steinman RM, Cohn ZA //J Exp Med. 1973. — Vol.137. — № 5. — C. l 142−1162.
  2. Ronnblom L, Ramstedt U, Aim GV et al. Properties of human natural interferon-producing cells stimulated by tumor cell lines.// Eur J Immunol 1983. — Vol.13. -№ 6. -C.471−6.
  3. Fitzgerald-Bocarsly P. Human natural interferon-alpha producing cells. //Pharmacol Ther. 1993. — Vol.60 — № 1. — C.39−62.
  4. BjOrck P, Flores-Romo L, Liu YJ. Human interdigitating dendritic cells directly stimulate CD40-activated naive B cells. // Eur J Immunol. 1997 — Vol.27. — № 5. -C. 1266−74.
  5. Rissoan MC, Soumelis V, Kadowaki N et al. Reciprocal control of T helper cell and dendritic cell differentiation.// Science. 1999. — Vol.192. — C. l 183−1186.
  6. Cella M, Jarrossay D, Facchetti F et al. Plasmacytoid monocytes migrate to inflamed lymph nodes and produce large amounts of type I interferon. // Nat Med. -1999. Vol.5. — № 8 — C.919−923.
  7. Banchereau J, Briere F, Caux C et al. Immunobiology of dendritic cells. // Annu Rev Immunol. 2000. — Vol. 18 — C.767−811.
  8. Ueno H, Klechevsky E, Morita R et al. Dendritic cell subsets in health and disease. // Immunol Rev. 2007. — Vol.219. — C. l 18−42.
  9. Dzionek, A., Sohma, Y., Nagafune et al. BDCA-2, a novel plasmacytoid dendritic cell-specific type II C-type lectin, mediates antigen capture and is a potent inhibitor of interferon alpha/beta induction. // J. Exp. Med. 2001. — Vol.194. — C. 1823−1834.
  10. Kim H. S., Zhang X., and Choi Y. S. Activation and proliferation of follicular dendritic cell-like cells by activated T lymphocytes. // J. Immunol 1994. Vol.153 -C.2951−2961.
  11. Cella, M., Jarrossay, D., Facchetti, F. et al. Plasmacytoid monocytes migrate to inflamed lymph nodes and produce large amounts of type I interferon. // Nat. Med. 1999 Vol.5.-C.919−923.
  12. Cisse B, Caton ML, Lehner M et al. Transcription factor E2−2 is an essential and specific regulator of plasmacytoid dendritic cell development. // Cell. 2008. -Vol.3 № 135. — C.37−48
  13. Ghosh H.S., Cisse B., Bunin A. et al. Continuous expression of the transcription factor e2−2 maintains the cell fate of mature plasmacytoid dendritic cells. // Immunity- 2010. Vol.33 — C.905−916.
  14. Reizis B, Bunin A, Ghosh HS et al. Plasmacytoid dendritic cells: recent progress and open questions. // Annu. Rev. Immunol. 2011, — Vol.29. — C.163−83.
  15. Siegal, F. P., Kadowaki, N., Shodell, M. et al. The nature of the principal type 1 interferon-producing cells in human blood. // Science. 1999. — Vol.284. — C.1835−1837.
  16. Lund, J., Sato, A., Akira, S., Medzhitov, R. et al. Toll-like receptor 9-mediated recognition of Herpes simplex virus-2 by plasmacytoid dendritic cells. // J. Exp. Med.- 2003. Vol.198. — C.513−520.
  17. Hochrein H, O’Keeffe M. Dendritic cell subsets and toll-like receptors. \ Handb Exp Pharmacol. 2008. — Vol.183. — C. 153−79.
  18. Swiecki, M., and Colonna, M. Unraveling the functions of plasmacytoid dendritic cells during viral infections, autoimmunity, and tolerance. // Immunol. Rev. 2010. -Vol.234.-C. 142−162.
  19. Hemmi H, Akira S. TLR signalling and the function of dendritic cells. // Chem Immunol Allergy. 2005. — Vol.86. — C. 120−35.-148
  20. Steinman, R. M., Inaba, K., Turley, S. et al. Antigen capture, processing, and presentation by dendritic cells: recent cell biological studies. // Hum. Immunol. -1999. Vol.60. — C.562−567.
  21. Dudziak, D. et al. Differential antigen processing by dendritic cell subsets in vivo. // Science. 2007. — Vol.315. — C. 107−111.
  22. Hawiger, D., Inaba, K., Dorsett, Y., et al. Dendritic cells induce peripheral T cell unresponsiveness under steady state conditions in vivo. // 2001. Vol. 194. — № 6. -C.769−779.
  23. Steinman, RM. Dendritic cells: versatile controllers of the immune system. // Nat Med. 2007. — Vol.13. — № 10. — 1155−1159.
  24. Lin, R.- Heylbroeck, C.- Genin, P. et al. «Essential Role of Interferon Regulatory Factor 3 in Direct Activation of RANTES Chemokine Transcription». // Mol Cell Biol. 1999. — Vol.19. — № 2. — C.959−66.
  25. Swiecki M, Colonna M. Unraveling the functions of plasmacytoid dendritic cells during viral infections, autoimmunity, and tolerance. // Immunol Rev. 2010. -Vol.234-№ 1.-C. 142−62.
  26. Colonna M, Trinchieri G, Liu YJ. Plasmacytoid dendritic cells in immunity. // Nat Immunol. 2004. — Vol.5. — C.1219−1226.
  27. Iwasaki A, Medzhitov R. Toll-like receptor control of the adaptive immune responses. // Nat Immunol. 2004. — Vol.5. — C.987−995.
  28. Heil F, Hemmi H, Hochrein H et al. Species-specific recognition of single-stranded RNA via toll-like receptor 7 and 8. // Science. 2004. — Vol.303. — № 5663. -C. 1526−1529.
  29. Guiducci C, Ott G, Chan JH et al. Properties regulating the nature of the plasmacytoid dendritic cell response to Toll-like receptor 9 activation. // J Exp Med. 2006. -Vol.203. -№ 8,-C. 1999−2008.
  30. Ken Takahashi, Shinichi Asabe, Stefan Wieland et al. Plasmacytoid dendritic cells sense hepatitis C virus-infected cells, produce interferon, and inhibit infection. // Proc Natl Acad Sci U S A. 2010. — Vol.107. — № 17. — C.7625−7626.
  31. Cao W, Bover L, Cho M et al. Regulation of TLR7/9 responses in plasmacytoid dendritic cells by BST2 and ILT7 receptor interaction. // J. Exp. Med. 2009. -Vol.206.-C.1603−1614.
  32. Martinelli E, Cicala C, Van Ryk D et al. fflV-1 gpl20 inhibits TLR9-mediated activation and IFN-{alpha} secretion in plasmacytoid dendritic cells. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2007. Vol.104. — C.3396−3401.
  33. Xu Y, Hu Y, Shi B et al. HBsAg inhibits TLR9-mediated activation and IFN-alpha production in plasmacytoid dendritic cells. // Mol. Immunol. 2009. — Vol.46. -C.2640−2646.
  34. Liu YJ. IPC: professional type 1 interferon-producing cells and plasmacytoid dendritic cell precursors. //Annu. Rev. Immunol. 2005. — Vol.23. — C.275−306.
  35. Kadowaki N., YJ Liu. Natural type I interferon-producing cells as a link between innate and adaptive immunity. // Hum. Immunol. 2002. — Vol.63. — C. l 126−1132.
  36. Grouard G, Rissoan MC, Filgueira L et al. The enigmatic plasmacytoid T cells develop into dendritic cells with interleukin (IL)-3 and CD40-ligand. // J. Exp. Med. -1997.-Vol.185.-C.1101−11.
  37. Sapoznikov A, Fischer J A, Zafit T et al. Organ-dependent in vivo priming of naive CD4+, but not CD8+, T cells by plasmacytoid dendritic cells. // J. Exp. Med. -2007. Vol.204. — C.1923−33.
  38. Cella M, Facchetti F, Lanzavecchia A et al. Plasmacytoid dendritic cells activated by influenza virus and CD40L drive a potent TH1 polarization. // Nat. Immunol. -2000, — Vol.1. -C.305−310.
  39. Bachmann MF. Evaluation of vesicular stomatitis virus-specific cytotoxic T cell reponses. // Immunology Methods Manual. London: Academic Press Ltd. 1996. -C. 1897−1907.
  40. Wolf AI et al. Plasmacytoid dendritic cells are dispensable during primary influenza virus infection. // J Immunol. 2009. — Vol.182. — C.871−879.
  41. Woltman AM, Op den Brouw ML, Biesta PJ et al. Hepatitis В virus lacks immune activating capacity, but actively inhibits plasmacytoid dendritic cell function. // PLoS One. 2011. — Vol.6. — № 1.
  42. Протокол диагностики и лечения больных вирусными гепатитами В и С. // РЖГГК. 2010. — Т. XX. — № 6.
  43. Salvi V, Scutera S, Rossi S et al. Dual regulation of osteopontin production by TLR stimulation in dendritic cells. // J Leukoc Biol. 2013. pr 22. Epub ahead of print.
  44. Karrich JJ, Jachimowski LC, Nagasawa M et al. IL-21-stimulated human plasmacytoid dendritic cells secrete granzyme B, which impairs their capacity to induce T-cell proliferation. // Blood. 2013. — Vol.121. — № 16. — C.3103−111.
  45. Parcina M, Miranda-Garcia MA, Durlanik S, et al. Pathogen-triggered activation of plasmacytoid dendritic cells induces IL-10-producing В cells in response to Staphylococcus aureus. // J Immunol. 2013. — Vol.190. — № 4. — C.1591−602.
  46. Cao W, Bover L, Cho M et al. Regulation of TLR7/9 responses in plasmacytoid dendritic cells by BST2 and ILT7 receptor interaction. // J. Exp. Med. 2009. -Vol.206.-C.1603−14.
  47. Hoene V., Peiser M., Wanner R. Human monocyte-derived dendritic cells express TLR9 and react directly to the CpG-A oligonucleotide D19. // J. Leukoc. Biol.- 2006. Vol.80. — № 6. — C. 1328−1336.
  48. Kumar H, Kawai T, Akira S. Toll-like receptors and innate immunity. // Biochem Biophys Res Commun. 2009. — Vol.388. — № 4. — C.621−625.
  49. Hong B, Lee SH, Song XT, et al. A super TLR agonist to improve efficacy of dendritic cell vaccine in induction of anti-HCV immunity. // PLoS One. 2012. Vol.7.- № 11. Epub 2012 Nov 7.
  50. Shi B, Ren G, Hu Y, et al. HBsAg inhibits IFN-a production in plasmacytoid dendritic cells through TNF-a and IL-10 induction in monocytes. // PLoS One. 2012. -Vol.7. № 9. Epub 2012 Sep 14.
  51. Severa M, Giacomini E, Gafa V, Anastasiadou E, et al. EBV stimulates TLR- and autophagy-dependent pathways and impairs maturation in plasmacytoid dendritic cells: implications for viral immune escape. // Eur J Immunol. 2013. — Vol.43. — № 1.- C.147−158.
  52. Krug A, French AR, Barchet W, et al. TLR9-dependent recognition of MCMV by IPC and DC generates coordinated cytokine responses that activate antiviral NK cell function. // Immunity. 2004. — Vol.21. — № 1. — C. 107−119.-152
  53. Jego G, Palucka AK, Blanck JP, et al. Plasmacytoid dendritic cells induce plasma cell differentiation through type I interferon and interleukin 6. // Immunity. 2003. -Vol.19.- № 2. -C.225−234.
  54. Uematsu S, Sato S, Yamamoto M, et al. Interleukin-1 receptor-associated kinase-1 plays an essential role for Toll-like receptor (TLR)7- and TLR9-mediated interferon-a induction. // Journal of Experimental Medicine. 2005. — Vol.201. — № 6. — C.915−923.
  55. Hoshino K, Sugiyama T, Matsumoto M, et al. IkB kinase-a is critical for interferon-a production induced by Toll-like receptors 7 and 9. // Nature. 2006. -Vol.440. — № 7086. — C.949−953.
  56. Ken Takahashi, Shinichi Asabe, Stefan Wieland, et al. Plasmacytoid dendritic cells sense hepatitis C virus-infected cells, produce interferon, and inhibit infection. // Proc Natl Acad Sei USA.- 2010. Vol.107. — № 17. — C.7625−7626.
  57. Salio M, Cella M, Vermi W, et al. Plasmacytoid dendritic cells prime IFN-y-secreting melanoma-specific CD8 lymphocytes and are found in primary melanoma lesions. // European The Journal of Immunology. 2003. — Vol.33. — № 4. — C.1052−1062.
  58. Nestle FO, Conrad C, Tun-Kyi A, et al. Plasmacytoid predendritic cells initiate psoriasis through interferon-a production. // Journal of Experimental Medicine. -2005. Vol.202. — № 1. — C. 135−143.
  59. Colonna M. Toll-like receptors and IFN-a: partners in autoimmunity. // Journal of Clinical Investigation. 2006. — Vol.116. — № 9. — C.2319−2322.-153
  60. Marshak-Rothstein A. Toll-like receptors in systemic autoimmune disease. // Nature Reviews Immunology. 2006. — Vol.6. -№ 11.- C.823−835.
  61. Byun EH, Kim WS, Kim JS, et al. Mycobacterium paratuberculosis CobT activates dendritic cells via engagement of Toll-like receptor 4 resulting in Thl cell expansion. // J Biol Chem. 2012. — Vol.287. — № 46. — C.38 609−38 624.
  62. Herbeuval JP, Smith N, Theze J. Characteristics of plasmacytoid dendritic cell and CD4+ T cell in HIV elite controllers. // Clin Dev Immunol. 2012. Epub 2012 Nov 21.
  63. Machmach K, Leal M, Gras C, et al. Plasmacytoid dendritic cells reduce HIV production in elite controllers. // Journal of Virology. 2012. — Vol.86. — № 8. -C.4245−4252.
  64. Н.Д. Ющук, O.O. Знойко, K.P. Дудина с соавт. Проблемы учета заболеваемости и смертности от хронического гепатита С в Российской Федерации. // Журнал «Здравоохранение». 2012. — № 12.
  65. В.Т. с соавт. Стандартный интерферон-а в лечении больных хроническим гепатитом С. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатоло-гии, колопроктологии. 2007. — Том17. — № 1. — С.14−19.
  66. Lau DT, et al. Interferon regulatory factor-3 activation, hepatic interferonstimu-lated gene expression, and immune cell infiltration in hepatitis С virus patients. // Hepatology. 2008. — Vol.47. — C.799−809.
  67. C161ia Dental, Jonathan Florentin, Besma Aouar et al. Hepatitis С Virus Fails To Activate NF-кВ Signaling in Plasmacytoid Dendritic Cells. // J Virol. 2012. -Vol.86. — № 2. — C. 1090−1096.
  68. Gondois-Rey F, Dental C, Halfon P, et al. Hepatitis С virus is a weak inducer of interferon alpha in plasmacytoid dendritic cells in comparison with influenzaand human herpesvirus type-1. // PLoS One. 2009. — Vol.4. — № 2.
  69. Dreux M, Garaigorta U, Boyd B, et al. Short-range exosomal transfer of viral RNA from infected cells to plasmacytoid dendritic cells triggers innate immunity. // Cell Host Microbe. 2012. — Vol.12. — № 4. — C.558−570.
  70. Yonkers NL, Rodriguez B, Milkovich KA, et al. TLR ligand-dependent activation of naive CD4 T cells by plasmacytoid dendritic cells is impaired in hepatitis C virus infection. // J Immunol. 2007. — Vol.178. — № 7. -C.4436−4444.
  71. Dong LW, Kong XN, Yan HX, et al. Signal regulatory protein alpha negatively regulates both TLR3 and cytoplasmic pathways in type I interferon induction. // Mol Immunol. 2008. — Vol.45. -№ 11, — C.3025−35.
  72. Malmgaard L. Induction and regulation of IFNs during viral infections. // J Interferon Cytokine Res. 2004. — Vol.24. — № 8. — C.439−454
  73. Deonarain R, Chan DC, Platanias LC, et al. Interferon-alpha/beta-receptor interactions: a complex story unfolding. // Curr Pharm Des. 2002. — Vol.8. — № 24. -C.2131−2137.
  74. Foy E, Li K, Sumpter R Jr, et al. Control of antiviral defenses through hepatitis C virus disruption of retinoic acid-inducible gene-I signaling. // Proc Natl Acad Sci U S A. 2005. — Vol.102. — № 8. — C.2986−2991.
  75. Kanto T, Inoue M, Miyatake H, et al. Reduced numbers and impaired ability of myeloid and plasmacytoid dendritic cells to polarize T helper cells in chronic hepatitis C virus infection. // J Infect Dis. 2004. — Vol.190. — № 11. — C.1919−1926.
  76. Liang H, Russell RS, Yonkers NL, et al. Differential effects of hepatitis C virus JFH1 on human myeloid and plasmacytoid dendritic cells. // J Virol. 2009. — Vol.83.- № 11. C.5693−5707.
  77. Zhang YL, Guo YJ, Bin Li, et al. Hepatitis C virus single stranded RNA induces innate immunity via Toll-like receptor 7. // J Hepatol. 2009. — Vol.51. — № 1.- C.29−38.
  78. Mengshol JA, Golden-Mason L et al. Impaired plasmacytoid dendritic cell maturation and differential chemotaxis in chronic hepatitis C virus: associations with antiviral treatment outcomes. // Gut. 2009. Vol.58. — № 7. — C.964−973.
  79. Ulsenheimer A, Gerlah JT, Jung MC, et al. Plasmacitoid dendritic cells in acute and chronic hepatitis C virus infection. // Hepatology. 2005. — Vol.41. — C.643−51.
  80. Kanto T, Inoue M, Miyatake H, et al. Reduced numbers and impaired ability of myeloid and plasmacytoid dendritic cells to polarize T helper cells in chronic hepatitis C virus infection. // J Infect Dis. 2004. — Vol.190. — C. 1919−1926.
  81. Lai WK, Curbishley SM, Goddard S, Alabraba E et al. Hepatitis C is associated with perturbation of intrahepatic myeloid and plasmacytoid dendritic cell function. // J Hepatol. 2007. -Vol.47. — № 3. — C.338−347.
  82. Piccioli D, Tavarini S, Nuti S, et al. Comparable functions of plasmacytoid and monocyte-derived dendritic cells in chronic hepatitis C patients and healthy donors. // J Hepatol. 2005. — Vol.42. — № 1. — C.61−67.
  83. Shiina M, Kobayashi K, Kobayashi T et al. Dynamics of immature subsets of dendritic cells during antiviral therapy in HLA-A24-positive chronic hepatitis Cpa-tients. // J Gastroenterol. 2006. — Vol.41. — № 8. — C.758−764.
  84. Albert ML, Decalf J, Pol S. Plasmacytoid dendritic cells move down on the list of suspects: in search of the immune pathogenesis of chronic hepatitis C. // J Hepatol. 2008. Vol.49. — № 6. -C. 1069−1078.
  85. Goutagny N, Vieux C, Decullier E et al. Quantification and functional analysis of plasmacytoid dendritic cells in patients with chronic hepatitis C virus infection. // J Infect Dis. 2004. — Vol.189. — № 9. — C. 1646−1655.
  86. Longman RS, Talal AH, Jacobson IM et al. Normal functional capacity in circulating myeloid and plasmacytoid dendritic cells in patients with chronic hepatitis C. // J Infect Dis. 2005. — Vol.192. — № 3. — C.497−503.
  87. Wang T, Blatt LM, Seiwert SD. Immunomodulatory activities of IFN-gammalb in combination with type I IFN: implications for the use of IFN-gammalb in the treatment of chronic HCV infections. // J Interferon Cytokine Res. 2006. — Vol.26. № 7. -C.473−483.
  88. Dolganiuc A, Chang S, Kodys K et al. Hepatitis C virus (HCV) core protein-induced, monocyte-mediated mechanisms of reduced IFN-alpha andplasmacytoid dendritic cell loss in chronic HCV infection. // J Immunol. 2006. Vol.177. — № 10. -C.6758−6768.
  89. Cicinnati VR, Kang J, Sotiropoulos GC et al. Altered chemotactic response of myeloid and plasmacytoid dendritic cells from patients with chronic hepatitis C: role of alpha interferon. // J Gen Virol. 2008. — Vol.89. — № 5. — C.1243−53.
  90. Amjad M, Abdel-Haq N, Faisal M et al. Decreased interferon-alpha production and impaired regulatory function of plasmacytoid dendritic cells induced by the hepatitis C virus NS 5 protein. // Microbiol Immunol. 2008. — Vol.52. — № 10. -C.499−507.
  91. Heinze A, Elze MC, Kloess S et al. Age-matched dendritic cell subpopulations reference values in childhood. // Scand J Immunol. 2013. — Vol.77. — № 3. — C.213−220.
  92. Muller Trutwin M, Hosmalin A. Role for plasmacytoid dendritic cells in anti-HIV innate immunity. // Immunol Cell Biol. — 2005. — Vol.83. — № 5. — C.578−583.
  93. Cavaleiro R, Baptista AP, Soares RS, et al. Major depletion of plasmacytoid dendritic cells in HIV-2 infection, an attenuated form of HIV disease. // PLoS Pathog. -2009.-Vol.5.-№ 11.
  94. Patricia Fitzgerald-Bocarsly, Evan S, et al. Plasmacytoid dendritic in HIV infection: striking a delicate balance. // J Leukoc Biol. 2010. — Vol.87. — № 4. -C.609−620.
  95. Swiecki M, Colonna M. Unraveling the functions of plasmacytoid dendritic cells during viral infections, autoimmunity, and tolerance. // Immunol Rev. 2010. -Vol.234.-№l.-C.142−62.
  96. Mansour H, Laird ME, Saleh R, et al. Circulating plasmacytoid dendritic cells in acutely infected patients with hepatitis C virus genotype 4 are normal in number and phenotype. 2010. — Vol.202. — № 11. — C. l671−1675.
  97. Jeremie D., Sandrine F., Randy L., et al. Plasmacytoid dendritic cells initiate a complex chemokine and cytokine network and are a viable drug target in chronic HCV patients. // J Exp Med. 2007. — Vol.204. — № 10. — C.2423−2437.
  98. Teig N, Moses D, Gieseler S, et al. Age-related changes in human blood dendritic cell subpopulations. // Scand J Immunol. 2002. — Vol.55. — № 5. — C.453−457.
  99. Santana-de Anda K, Gomez-Martin D, Soto-Solis R, et al. Plasmacytoid dendritic cells: Key players in viral infections and autoimmune diseases. // Semin Arthritis Rheum. 2013. — Vol.43. — № 1. — C.131−136.
  100. Ioannou M, Alissafi T, Boon L, et al. In vivo ablation of plasmacytoid dendritic cells inhibits autoimmunity through expansion of myeloid-derived suppressor cells. // J Immunol. 2013. — Vol. 190. — № 6. — C.2631−2640.
  101. Diana J, Simoni Y, Furio L, et al. Crosstalk between neutrophils, B-la cells and plasmacytoid dendritic cells initiates autoimmune diabetes. // Nat Med. 2013. -Vol.19. -№l.-C.65−73.
  102. Ioannou M, Alissafi T, Boon Let al. In vivo ablation of plasmacytoid dendritic cells inhibits autoimmunity through expansion of myeloid-derivedsuppressor cells. // J Immunol. 2013. Vol.190. — № 6. — C.2631−2640.
  103. Banchereau J, Pascual V. Type I interferon in systemic lupus erythematosus and other autoimmune diseases. // Immunity. 2006. — Vol.25. — № 3. — C.383−392.
  104. Ronnblom L, Aim GV, Eloranta ML. Type I interferon and lupus. // Curr Opin Rheumatol. 2009. — Vol.21. — C.471−477.
  105. Teig N, Moses D, Gieseler S et al. Age-related changes in human blood dendritic cell subpopulations. Scand. // J. Immunol. 2002. — Vol.55. — C.453 — 457.
  106. Malmgaard L. Induction and regulation of IFNs during viral infections. // J Interferon Cytokine Res. 2004. — Vol.24. — № 8. — C.439−54.
  107. Deonarain R, Chan DC, Platanias LC, et al. Interferon-alpha/beta-receptor interactions: a complex story unfolding. // Curr Pharm Des. 2002. — Vol.8. — № 24. -C.2131−2137.
  108. Foy E, Li K, Sumpter R Jr, et al. Control of antiviral defenses through hepatitis C virus disruption of retinoic acid-inducible gene-I signaling. // Proc Natl Acad Sci U S A. 2005. — Vol. — Vol.102. — № 8. — C.2986−2991.
  109. Kanto T, Inoue M, Miyatake H, et al. Reduced numbers and impaired ability of myeloid and plasmacytoid dendritic cells to polarize T helper cells in chronic hepatitis C virus infection. // J Infect Dis. 2004. — Vol.190. — № 11. — C.1919−1926.
  110. Hardy GA, Sieg S, Rodriguez B, et al. Interferon-a is the primary plasma type-I IFN in HIV-1 infection and correlates with immune activation and disease markers. // PLoS One. 2013. — Vol.8. — № 2.
  111. Lai WK, Curbishley SM, Goddard S, et al. Hepatitis C is associated with perturbation of intrahepatic myeloid and plasmacytoid dendritic cell function. // J Hepatol. 2007. Vol.47. — № 3. — C.338−347.
  112. Kadowaki N, Antonenko S, Lau JY, et al. Natural interferon alpha/beta-producing cells link innate and adaptive immunity. // J Exp Med. 2000. — Vol.192. -№ 2.-C.219−226
  113. Lee CK, Rao DT, Gertner R, et al. Distinct requirements for IFNs and STAT1 in NK cell function. // J Immunol. 2000. — Vol.165. — № 7. — C.3571−3577.
  114. Nguyen KB, Salazar-Mather TP, Dalod MY, et al. Coordinated and distinct roles for IFN-alpha beta, IL-12, and IL-15 regulation of NK cell responses to viral infection. // J Immunol. 2002. — Vol.169. — № 8. — C.4279−4287.
  115. Yoneyama H, Matsuno K, Toda E, et al. Plasmacytoid DCs help lymph node DCs to induce anti-HSV CTLs. // J Exp Med. 2005. — Vol.202. — № 3. — C.425−435.
  116. А.Р., Хохлова О. Н. Плазмоцитоидные дендритные клетки и их роль в патогенезе и интерферонообразовании при хроническом гепатите С. // Журнал «В мире вирусных гепатитов». 2012. — № 3−4. — С.17−23.
Заполнить форму текущей работой

Пора сдавать?