Роль шаперонов в фолдинге белков

" Процесс формирования вторичной и высокоспецифической пространственной структуры белка в ходе его рибосомного синтеза, называемый сворачиванием, или фолдингом (folding), необходим для образования активных и жизнеспособных белков". Некоторые белки в силу особенностей своей аминокислотной последовательности, топологии, размера или функции не способны самопроизвольно организовываться в функциональные трехмерные структуры и проявляют склонность к формированию искаженных (misfolded) структур и к агрегации.

Правильному сворачиванию таких белков обычно способствуют ферменты-фолдазы (например, протеиндисульфиддиизомераза или пептидилпролил-цис-транс-изомераза), катализирующие сборку полипептидной цепи путем образования ковалентных промежуточных комплексов, либо молекулярные шапероны — группа вспомогательных специализированных белков, предохраняющих растущую цепь от ошибочных внутренних и внешних контактов. Белок проявляет стабильность и способность взаимодействовать с другими веществами только если он правильно сложен. Утрата нативной конформации может привести к ряду патологических изменений в организме. Белок, свернутый в нативную структуру более компактный, имеет гидрофобное ядро и гидрофильную поверхность, имеет множество взаимодействий между боковыми группами АК остатков по сравнению с белком в развернутой конформации. Во время синтеза белков, N-концевая область полипептида синтезируется раньше чем С-концевая. Для формирования нативной конформации необходима полная аминокислотная последовательность белка. Правильное сворачивание вновь синтезируемых белков в клетке и белков с частично нарушенной структурой, а также сохранение структуры белков в условиях стресса обусловлено функционированием шаперонов семейств Hsp70, Hsp60 и Hsp90. Фолдинг растущего в процессе трансляции полипептида обеспечивается его взаимодействием сначала с фактором TF, а затем, при достаточном удлинении полипептидной цепи — с системой шаперона Hsp70. В процессе синтеза белков hsp70, благодаря строению их активного центра, способны закрывать склонные к агрегации участки полипептида, обогащенные гидрофобными радикалами аминокислот до завершения синтеза (рис 1А). Синтезированные белки, имеющие на поверхности элементы, характерные для несвернутых молекул, в частности гидрофобные радикалы, попадают в полость шапероновых колец. В специфической среде этих полостей происходит перебор возможных конформаций, пока не будет найдена единственная, энергетически наиболее выгодная (рис. 1Б). Формирование конформаций и высвобождение белка сопровождается гидролизом АТФ в экваториальной области. Обычно такой шаперонозависимый фолдинг требует затрат значительного количества энергии.