Строение системы генов HLA

Комплекс генов HLA компактно расположен на коротком плече 6 аутосомной хромосомы, занимает 3500 kb (тысяч пар оснований) и содержит более 220 генов. В состав HLA входят три группы генов.

Наиболее удаленные от центромеры гены кодируют молекулы I класса HLAB, -C, иA. Следует отметить, что молекулы антигенов HLA обеспечивают презентацию иммунодоминантных пептидов, против которых будет развиваться иммунный ответ. Однако физиологическая функция аллелей и кодируемых ими HLA-антигенов, относящихся к различным классам HLA, в значительной степени различается. Антигены HLA класса I осуществляют взаимодействие с Т-эффектором-киллером при помощи корецептора CD8. В результате этого взаимодействия происходит индукция Т-киллера против иммунодоминантного пептида, экспонированного на поверхности клеток-мишеней. При этом антигенный пептид распознается в комплексе с HLA-антигеном класса I, идентичным локализованному на Т-киллере. В итоге клетки-мишени Т-киллером уничтожаются. Кроме того, классические молекулы HLA I класса взаимодействуют c KIR и некоторыми ILT рецепторами NK-клеток1. Молекулам HLA I класса принадлежит также и физиологическая функция обеспечения взаимодействия между всеми другими ядросодержащими клетками организма, вплоть до взаимодействия нейрон-синапс. Для всех вышеуказанных локусов HLA класса I установлен выраженный аллельный полиморфизм.

В последние годы в пределах I класса системы HLA открыты новые (неклассические) локусы — E, F, G, H (псевдоген, экспрессируется на уровне РНК), J (псевдоген), для большинства из которых пока не выявлено наличие аллельного полиморфизма и не определены биологические функции. Предполагается, что молекулы HLA-G экспрессируются на экстраворсинчатом трофобласте, клетках фетального происхождения, инвазирующих материнскую ткань плаценты, и взаимодействуют с KIR и некоторыми ILT рецепторами NK-клеток. Молекулы HLA-E являются лигандами для рецепторов NK-клеток, представляющих собой гетеродимеры CD94, ковалентно связанные с NKG2D2. Лигандами для NKG2D являются также молекулы MICA и MICB. Гены MICA и MICB расположены рядом с генами MHC I класса, но отличаются от них экзон-интронной организацией. Кроме того, молекулы MICA экспрессируются в основном на фибробластах и эпителиальных клетках. Тем не менее предполагают, что цепь молекулы MICA сходна с цепями молекул MHC I класса и способна связывать пептиды и другие короткие лиганды. Молекулы MICA и MICB распознаются интестинальными межэпителиальными T-клетками, несущими на поверхности TCRG и TCRD3. В этом взаимодействии участвуют альфа-1/альфа-2 домены молекул MIC, причем процессинг антигена для этого не является необходимым. Таким образом, молекулы MICA и MICB способны регулировать протективную функцию интестинальных межэпителиальных Т-клеток. Взаимодействие MIC с NKG2D стимулирует цитолитическую активность естественных киллеров и г/д Т-клеток4 против трансфектантов и эпителиальных опухолевых клеток, экспрессирующих МICA.

Между генами HLA I и II классов расположены гены, кодирующие молекулы III класса. Среди них выделяют суперсемейства C (факторы комплемента, которые вовлечены в процессы элиминации чужеродных антигенов) и G (функции окончательно не выяснены, но предполагается, что продукты экспрессии отдельных генов данного семейства участвуют в процессе созревания лейкоцитов). MHC кластер генов комплемента (MCGC) состоит из 13 структурных генов, псевдогенов и генных сегментов. Между генами комплемента Bf и C4 расположены гены RD, SK12W, DOM3Z и RP1. Продукты экспрессии этих генов (за исключением RP1) участвуют в метаболизме РНК. Ген RD кодирует субъединицу фактора элонгации транскрипции, необходимого для регуляции генной экспрессии, SK12W — ген РНК-геликазы. DOM3Z представляет собой ген ядерного протеина, гомолог которого у дрожжей образует комплекс с экзорибонуклеазой, RP1 (или STK19) кодирует одну из ядерных киназ. Поскольку потенциальной функцией протеинов DOM3Z и SK12W является утилизация деградированной ядерной и цитоплазматической РНК, предполагают, что эти гены могут быть связаны с предрасположенностью к системной красной волчанке (при этом заболевании нарушен процесс удаления продуктов апоптоза).

Молекулы II класса кодируют ближайшие к центромере гены локуса HLADP, -DQ иDR. Антигены HLA класса II (альфа-бета гетеродимеры) обеспечивают взаимодействие антиген-презентирующей клетки с Т-хелпером при помощи корецептора CD4, что ведет к формированию популяции Th1- и Th2-клеток, одни из которых индуцируют развитие гуморального иммунного ответа, а другие являются необходимым компонентом в индукции Т-киллеров. Kelly et. al. обнаружили еще два гена — DMA и DMB, расположенные между HLA-DP и HLA-DQ. Функция генов локуса DM заключается в обеспечении корректного транспорта молекул II класса из эндоплазматического ретикулума и стабильного связывания альфа-бета гетеродимеров со специфическими пептидами. Morris et al. и Fling et al. предположили, что HLA-DMB и DMA кодируют субъединицу функционального гетеродимера, необходимого для презентации антигена. Weber et al. в 1996 году установили, что молекулы DM играют очень важную роль в освобождении антигенсвязывающей щели от Ii, так как обладают сродством к CLIP5.

Среди генов II класса также установлены локусы DNA, DOA и DOB. Предполагают, что молекулы HLA — DO совместно с молекулами HLA — DM принимают участие в генетической рестрикции6 при распознавании антигена. Liljedahl et al. обнаружили, что молекулы DO находятся в лизосомах B-клеток и образуют стабильные комплексы с молекулами DM. Транспорт молекул DO из эндоплазматического ретикулума возможен только в составе таких комплексов. В 1984 году Spielman et al. обнаружили ген DZA (DNA). Предполагают, что ген DZA может быть связан с DOB. Между локусами DNA и DO располагаются важные в функциональном отношении гены. Одни из них — TAP 1 и TAP 2 — являются генами со сравнительно низким уровнем экспрессии. Они кодируют молекулы, которые вовлечены в транспорт антигенных пептидов в эндоплазматический ретикулум. Другие локусы — LMP 2 и LMP 7 содержат гены, кодирующие низкомолекулярные белки протеосом, участвующие в процессинге и деградации антигенов. Исследования van Endert et al. продемонстрировали высокую степень неравновесия по сцеплению между TAP1 и LMP7. За последние годы границы системы HLA расширились также и в сторону центромеры. Например, открыт ранее неизвестный псевдоген локуса HLA-DP, названный DPA 3.

Как говорилось ранее, система HLA является чрезвычайно полиморфной. Благодаря применению современных молекулярно — генетических подходов к изучению системы HLA, помимо открытия новых локусов происходит также определение все большего количества аллельных вариантов генов ранее известных участков хромосом.

Результатом разнообразия аллелей HLA на генетическом уровне является образование молекул, различающихся по структурным и функциональным характеристикам. В следующей статье мы попробуем рассмотреть в целом строение и распределение на разных клетках организма человека молекул MHC.