Изменение реактивности сердечно-сосудистой системы у крыс с экспериментально пониженным уровнем эндотелина-1 в крови

Эндотелии (ЕТ) был выделен из культуры эндотелиальных клеток свиньи в 1988 году и охарактеризован как мощнейший вазоконстрикторный фактор, [Yanagisawa et al.]. К настоящему моменту определены рецепторы, описаны основные физиологические эффекты, процессы синтеза и деградации этого пептида [Rubanyi, and Polokoff, 1994;]. В сердечно-сосудистой системе ЕТ контролирует работу сердца, влияет на систему гемостаза, обладает активностью ростового фактора [Haynes, Webb, 1998]. Показано его участие в формировании уровня артериального давления.

Паракринное действие ЕТ на гладкомышечные клетки сосудов вызывает вазоконстрикцию, аутокринное на эндотелиоциты приводит к высвобождению оксида азота (N0) и простагландинов, в конечном счете — к вазодилятации [Kauser and Rubanyi, 1994]. N0 значительно укорачивает действие ЕТ на эффекторные клетки и уменьшает уровень синтеза самого пептида из эндотелиоцитов [Goligorsky et al., 1994]. Показано, что ЕТ способен подавлять инициированный цитокинами синтез мРНК индуцибельной NO-синтазы (iNOS) и уменьшать количество N0 продуктов, вырабатываемое этим ферментом [Warkewits et al., 1997].

Картину осложняет способность ЕТ модулировать нейрогуморальную регуляцию тонуса кровеносных сосудов. Тесная взаимосвязь катехоламинэргической и эндотелиновой систем изучается на всех уровнях. В центральной нервной системе ЕТ колокализован с ферментами синтеза катехоламинов и способен влиять на импульсную активность нейронов [Shihara et al.1998, Kurihara et al., 1998]. На периферии ET участвует в высвобождении катехоламинов из хромаффинных клеток и нервных окончаний, влияет на чувствительность сосудов к норадреналину. В основном, действие двух этих систем усиливает друг друга [Tabuchi et al., 1989;1990]. Активно изучается роль ЕТ в формировании барорефлекса [Iton, and Buuse, 1991; Chaupleau et al., 1992].

Тесное взаимодействие ET с другими регуляторными системами и крайне низкая концентрация этого пептида в крови (определяют от единиц до десятков фмоль/мл плазмы) не позволяют достаточно полно оценить физиологическую роль этого пептида в организме [Battistini, et al., 1993].

При патологиях сердечно-сосудистой системы увеличение уровня циркулирующего в крови ЕТ сопровождает развитие таких заболеваний, как гипертензия, атеросклероз, сердечная недостаточность и др. Нарушаются взаимодействия между регуляторными системами. Ряд работ свидетельствуют о резко отрицательном вкладе этого пептида в развитие заболеваний сердца [Haynes, and Webb, 1998; Lee et al., 1994].

Поэтому, как для изучения физиологической роли пептида в организме, так и для применения в медицинской практике разрабатываются подходы для снижения содержания ЕТ в крови или уменьшения его влияния на сердечно-сосудистую систему. Для этих целей используют блокаторы ЕТ рецепторов, ингибиторы эндотелии превращающих ферментов (ЭПФ), получают трансгенных животных с уменьшенной экспрессией ЕТ, его рецепторов или ЭПФ. В экспериментальной практике применяется введение моноклональных антител или поликлональных антисывороток [Miyamory et al., 1990; Kurihara et al. 1994; Rubanyi, and Polokoff, 1994; Петрухина и др., 2000]. Каждый из подходов имеет свои достоинства и недостатки.

На Биологическом факультете МГУ под руководством академика И. П. Ашмарина разрабатывается подход по длительному изменению физиологического состояния организма с помощью активной иммунизации к собственным биорегуляторам (метод инверсной иммунорегуляции) [Гомазков и др., 1987; Ашмарин и Гомазков, 1989; Ашмарин и др., 1989]. В результате иммунизации получают животных с длительным изменением тех регуляторных систем организма, в работе которых участвует данный биорегулятор.

В представленной работе впервые сделана попытка получения модели крыс с пониженным содержанием ЕТ в крови методом инверсной иммунорегуляции и анализа формирования уровня артериального давления у таких животных.

1. Обзор литературы.

5. Выводы.

Исходя из вышесказанного можно сделать следующие выводы:

1 .Использование метода инверсной иммунорегуляции позволило получить животных со сниженным уровнем ЕТ-1 в плазме крови.

2. Величина АД и ЧСС у животных с дефицитом ЕТ-1 достоверно не изменилась, однако уменьшилась чувствительность барорефлекторного ответа ЧСС на изменение артериального давления.

Увеличился вклад оксида азота в формирование артериального давления.

3. У животных, иммунизированных конъюгатами БСА и эндотелинов, возросла реактивность сосудов на эндогенный НА и увеличилось эндотелий-зависимое расширение сосудов.

4. Выявлено разнонаправленное изменение содержания катехоламинов в мозге у крыс, иммунизированных по разным схемам и уменьшение содержания НА и ДА в надпочечниках в обоих случаях.

5. У животных с уменьшением содержания ЕТ-1 в плазме крови, полученным с помощью активной иммунизации, изменилась реактивность как центрального, так и периферического звена регуляции АД. Эти изменения, видимо, возникли в результате необходимости поддержания АД на нормальном для этого животного уровне в условиях уменьшения концентрации циркулирующего ЕТ-1 и носят адаптивный характер.