Помощь в учёбе, очень быстро...
Работаем вместе до победы

Хроническая сердечная недостаточность при ишемической болезни сердца: клинико-генетические механизмы развития и возможности улучшения ранней диагностики, профилактики и медикаментозной терапии

Диссертация: Хроническая сердечная недостаточность при ишемической болезни сердца: клинико-генетические механизмы развития и возможности улучшения ранней диагностики, профилактики и медикаментозной терапии
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Достижения медицинской? науки и внедрение, огромного количества новых лекарственных средствне снижают актуальность проблем эффективной и безопасной фармакотерапии больных с разнообразной кардиоваскулярной патологией. Очевидно^ что одним из путей повышения, эффективности и безопасности фармакотерапии является внедрение в клиническую практику технологий так называемой персонифицированной медицины… Читать ещё >

Содержание

  • СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
  • ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
    • 1. 1. Особенности современного клинического течения хронической' сердечной недостаточности
    • 1. 2. Современная концепция патогенеза хронической сердечной недостаточности
    • 1. 3. Функциональное состояние эндотелия сосудов при хронической сердечной недостаточности
    • 1. 4. Роль генетических факторов в патогенезе хронической сердечной недостаточности и дисфункции эндотелия
  • ГЛАВА 21. ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
    • 2. 1. Характеристика больных
    • 2. 2. Дизайн исследования
    • 2. 3. Биохимические методы исследования
    • 2. 4. Определение функции эндотелия
    • 2. 5. Эхокардиографическое исследование
    • 2. 6. Электрокардиография
    • 2. 7. Исследование полиморфизмов генов
    • 2. 8. Статистический анализ
  • ГЛАВА 3. ОСОБЕННОСТИ КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ, УСТАНОВЛЕННЫЕ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ В ПРОЦЕССЕ 12-МЕСЯЧНОГО ПРОСПЕКТИВНОГО НАБЛЮДЕНИЯ
    • 3. 1. Клиническое, функциональное и инструментальное обследование больных хронической сердечной недостаточностью
    • 3. 2. Состояние эндотелиальной дисфункции при-развитии хронической сердечной недостаточностью у больных ИБС
  • ГЛАВА 4. ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ВОЗМОЖНОСТИ ГЕНОТИПИРОВАНИЯ ЦИТОКИНОВ (ФНО-а ИЛ-ір И ИЛ-1Ра)
  • И ГГО-СИНТАЗ (еІЧОв И ІГГОБ) У БОЛЬНЫХ ХСН
    • 4. 1. Возможности комплексного анализа полиморфизма 0−308А гена ФНО-а, С+3953Т гена ИЛ-1р и УШЕ.-полиморфизма (Ыгоп 2) гена ИЛ-1Ра в прогнозировании течения ИБС, отягощенной ХСН
    • 4. 2. Оценка роли полиморфизмов С1и298Азр и УЭТЯ (іпіхоп 4) гена эндотелиальной ЫО-синтазы и (ССТТТ)п полиморфизма гена индуцибельной ИО-синтазы в патогенезе ХСН
  • ГЛАВА 5. ИЗУЧЕНИЕ РОЛИ ПОЛИМОРФИЗМОВ С-344Т ГЕНА АЛЬДОСТЕРОНСИНТАЗЫ^ Т2238С ГЕНА ПРЕДСЕРДНОГО НАТРИЙУРЕТИЧЕСКОГО ПЕПТИДА, K148N ГЕНА ЭНДОТЕЛИНА-1 В ПАТОГЕНЕЗЕ ХСН
  • ГЛАВА 6. ИЗУЧЕНИЕ ПРОГНОСТИЧЕСКОГО ЗНАЧЕНИЯ ПОЛИМОРФИЗМОВ Arg389Gly Г ЕНА Рг-АДРЕНОРЕЦЕПТОРА И Gln27Glu ГЕНА рг-АДРЕНОРЕЦЕПТОРА В СТРАТИФИКАЦ1ШРИСКАРАЗВИТИЯИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕШШХСНУБОЛБНЫХИБС «««а
    • 6. 1. Полиморфизмы.Arg389Gly гена ргадренорецептора и Gln27Glu гена р2-адренорецептора в патогенезе XGH у больных ИБС
    • 6. 2. Влияние полиморфизмов Arg389Gly гена (3]-адренорецептора и Gln27Glu гена |32-адренорецептора па эффективность лечения карведилолом и бисопрололом у больных с ишемической дисфункциешмиокарда.'

    ГЛАВАь7Г ИЗУЧЕНИЕ ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКИХ АССОЦИАЦИЙ ПОЛИМОРФИЗМОВ М235Т ГЕНА АНГИОТЕНЗИНОГЕНА, I/D ГЕНА АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА И А1166С ГЕНА РЕЦЕПТОРА^ АШШОТЕНЗИНА 2! 1-ГО>ТИПА^ ВХ СТРАТИФИКАЦИИ РИСКА РАЗВИТИЯ И ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ХСН У БОЛЬНЫХ ИБС.

    7.1. Полиморфизмы М235Т гена ангиотензиногена, I/D гена ангиотензинпреврагцающего фермента и A1166С гена рецептора ангиотензина- 2 1-го типа в патогенезе-ХСН у больных ИБС.

    7.2. Влияние: полиморфизмов-М235Ш гена ангиотензиногена, i/D reHa> ангиотензинпревращающего фермента и A1166С гена рецептора AT 2 1-го типа на эффективность^лечения фозиноприлом и эналаприлом у больных ИБС, отягощенной ХСН.

    ГЛАВА 8: ОБСУЖДЕНИЕ СОБСТВЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.

    ВЫВОДЫ.

Хроническая сердечная недостаточность при ишемической болезни сердца: клинико-генетические механизмы развития и возможности улучшения ранней диагностики, профилактики и медикаментозной терапии (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Актуальность проблемы. Несмотря на значительные достижения в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, распространенность хронической сердечной недостаточности (ХСН) не только не снижается, но и неуклонно увеличивается, рост заболеваемости которой напоминает неинфекционную эпидемию (Беленков Ю.Н. и соавт., 2009; ТепляковА.Т., Куликова Н. В., 2010; Braunwald Е., 1997; Redfild М.М., 2002). Исследование MONICA, проведенное на солидной неорганизованной популяции, показало > распространенность ХСН — 2%. Исследование жителей городов старше 50 лет, проведенное в Роттердаме, установило распространенность ХСН- — до 4%. В российском популяционном исследовании ЭПОХА-ХСН по клиническим критериям рост распространенности ХСН составил более 4%, особенно в старших' возрастных группах, достигнув 9,7% (Беленков Ю.Н. и соавт., 2002, Фомин И. В. и соавт., 2006). По данным Euro-Heart Survey Study (200 Г) основными причинами развития ХСН’считают: ишемическую болезнь сердца- (ИБС) — 60%, клапанные пороки сердца. — 14%, дилатационную кардиомиопатию — 11% и т. д.

Многие самостоятельные нозологические формы или патологические состояния^ в настоящее время рассматриваются как факторы риска ХСН (Беленков Ю: Н. и соавт., 2006). Идентификация модифицируемых и немодифицируемых факторов риска ХСН, современное понимание ее патогенетических механизмов позволили сформировать феноменологическую концепцию «сердечно-сосудистого континуума». Суть феномена заключаются в том, что факторы риска-ИБС через гипертрофию и дисфункцию миокардалевого желудочка (ЛЖ), либо через развития' стенозирующего коронарного атеросклероза, ишемию миокарда и острого инфаркта миокарда приводят к гибели и гибернации кардиомиоцитов, активации апоптоза и, в результате, к ремоделированию сердца и развитию ХСН. Особенности сердечно-сосудистого континуума заключаются1 в том, что с определенного этапа поражения сердца прогрессирование ремоделирования миокарда с развитием СН происходят по общим закономерностям, не зависящим от этиологического фактора.

Важным фактором сохранения нормальной работы сердечнососудистой системы является своевременное предупреждение развития кардиологических заболеваний путем раннего и достоверного определения 1 возможных факторов риска возникновения и развития патологических изменений миокарда.

Исследования генома человека сделали реальной раннюю, досимптомную диагностику не только генных, но и многих мультифакториальных заболеваний. «Генетизация» медицины привела к появлению молекулярной медицины. Последняя, в свою очередь, дала начало новыми направлениям медицинской науки, однимиз которых является предиктивная (предсказательная) медицина, которую уместно рассматривать каю наиболее ранний этап активного воздействия человека на свой организм с целью своевременной коррекции потенциально' возможной патологии, или патологического процесса (Баранов-В.С. и соавт., 2000; BaranovaH., 2001).

При изучении генов, участвующих в формировании ХСН, прежде всего, интерес представляет изучение полиморфизма генов компонентов САС и РААС, которым принадлежит ведущая роль" в патогенезе как-базисных заболеваний (АГ, ИБС, ИМ, сахарный диабет типа 2 и др.), так и самой ХСН (Мареев В.Ю., 1998; Визир В. А. и соавт., 2000, Беленков Ю. Н. и соавт., 2006). Однако исследования последних лет показали, что, несмотря на улучшение клинического состояния больных и снижение кардиоваскулярного риска при применении блокаторов этих систем, ХСН продолжает прогрессировать. В связи с этим в настоящее время активно исследуется влияние иммунной активации и системного воспаления на прогрессирование СН (Насонов E.JI. и соавт., 1999; Терещенко С. Н. и соавт., 2000; Тепляков А. Т. и соавт., 2008). Наиболее значимыми компонентами этой активации признаны провоспалительные цитокины (Беленков Ю.Н. и соавт., 2000; Васюк Ю: А. и соавт., 2006; Ребров А. П. и соавт., 2007).

Уже давно доказано, что в развитии сердечно-сосудистых заболеваний, вообще, и ХСН, в частности, особое место занимает дисфункция эндотелия, участвующая в развитии патологии через повышение активности тканевой и циркулирующей РААС и С АС, подавление экспрессии эндотелиальной N0-синтазы, что приводит к хроническому снижению кровотока и извращению-реакции сосудов на. «напряжение сдвига», повышению^ уровняпровоспалительных цитокинов, увеличению концентрациисвободных радикалов, повышениюлипопротеинов низкой и очень, низкой? плотности и-т.д. (Мазееш:К-М, 2005; Денисов>Е.Н: и соавт., 2007; Маянски№Д<�Щ 2007>

В настоящее время изучаетсяцелая: группа геновучаствующих в формировании ХСН: Это и гены альдостеронсинтазы, ангиотензинпревращающего фермента, фактора некроза опухоли-а, адренорецепторов, предсердного натрийуретического пептида, эндотелиальной ^©—синтазы^ и: др. (Моисеев2000; ЕубаёвЖ. ИГ, а соавт., 2006;: КузнецоваЛШ): и соавт., 2007; КкБЮБ Оег аЕ, 2007;:ЕНЬгош А.Р. е1 а1., 2007). Данные исследований, проводимых по принципу «случай-контроль» очень вариативны. Генотип, преобладающий в одной популяции может оказатьсяминорным в другой, что делает исследования^ для* каждой этнической и популяционной группы уникальными и значимыми.

Достижения медицинской? науки и внедрение, огромного количества новых лекарственных средствне снижают актуальность проблем эффективной и безопасной фармакотерапии больных с разнообразной кардиоваскулярной патологией. Очевидно^ что одним из путей повышения, эффективности и безопасности фармакотерапии является внедрение в клиническую практику технологий так называемой персонифицированной медицины. В основе этих технологий лежит индивидуальный подход к выбору ЛС и его режима дозирования? с учетом факторов, влияющих на фармакологический ответ с учетом индивидуальных особенностей-каждого конкретного пациентаОдним из актуальных направлений генетических исследований является фармакогенетика. В ряде крупнейших фармакогенетических исследованиях удалось выявить существенные различия в эффективности терапии ХСН в зависимости от генетических особенностей пациента (Schelleman Н. et al., 2007; Beitelshees A.L., Zineh I., 2010; Shin J., Johnson J.A., 2010). Поэтому клиническая фармакогенетика предоставляет возможность индивидуализации выбора JIG и режимов их дозирования на основании изучения генотипа конкретного пациента (Ляхович В Ви соавт., 2004; Полякова, Д., 2006;: Минушкина ЛЮ. и соавт., 2005; Humma L.M. et al., 2002).

Генетические факторы, несомненно, играют важную роль в патогенезе XGH, но сведений о механизмах генетического контроля предрасположенности к сердечно-сосудистой патологии явно недостаточно. Имеющиеся данные клинических исследований ополиморфизмах генов, ответственных заразвитие сердечно-сосудистых заболеваний, противоречивы. Не изучена прогностическая ценность выявленных полиморфных, маркеров генов структурных белков у больных XGH, развившейся на фоне ишемического и/или постинфарктного ремоделирования миокарда. Все этосвидетельствует о том, что исследования в данной области являются весьма, актуальными и перспективными.

Таким образом, изучение молекулярно-генетических механизмов развития" ХСЩ определение роли генетических маркеров дляоценки риска развития и прогнозирования течения ХСН, а также внедрение новых методов" оценки эффективности применения: лекарственных препаратов, применяемых прш данной патологии, является: актуальной научно-практической задачей. Генные детерминанты, указывая на вероятный прогноз риска возникновения-, тяжестщ характера течения ХСН у больных ИБС, позволяют выделить группы повышенного риска развития ХСН и определить эффективную тактику профилактики и лечения данной патологии, что, в конечном итоге, способствует улучшению качества жизниш выживаемости пациентов с сердечной недостаточностью: .

Цель исследования. Изучить клинические и молекулярно-генетические аспекты нейрогуморальных механизмов инициации и становления хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца для повышения эффективности стратификации риска развития, профилактики и медикаментозной терапии. Задачи исследования:

1. Оценить роль генов нейрогуморальной и цитокиновой систем в механизмах инициации хронической сердечной недостаточности ишемического генеза дляидентификации генетических детерминант повышенного риска развития данной патологии.

2. Выявить гены-кандидаты, определяющие тяжесть течения ХСН у больных ИБС.

3. В процессе 12-месячного проспективного наблюдения изучить взаимосвязь полиморфных вариантов генов с характером течения ХСН у больных ИБС с целью определения ранних объективных предикторов прогрессирования ХСН.

41. Оценить влияние генов-кандидатов на. развитие дисфункции эндотелия.

5. Сопоставить ассоциации генетических факторов со структурно-функциональным состоянием ЛЖ сердца у больных ХСН ишемического генеза.

6. Установить фармакогенетические особенности индивидуальной чувствительности терапии р-адреноблокаторами (карведилол и бисопролол) и ингибиторами АПФ (фозиноприл и эналаприл) в процессе длительной профилактической терапии ХСН.

7. Разработать практические рекомендации оценки риска развития" и оптимизации ранней диагностики, лечения и профилактики ХСН у больных с ишемической и/или постинфарктной дисфункцией миокарда с учетом данных молекулярно-генетических исследований для улучшения качества жизни и выживаемости пациентов.

Научная новизна. Впервые у жителей Западной Сибири (Томская, Новосибирская области) на основании комплексной оценки молекулярно-генетических механизмов развития сердечной недостаточности были идентифицированы генетические маркеры, ассоциированные с риском развития, тяжестью и характером течения ХСН у больных ИБС, а также с развитием нарушений внутрисердечной гемодинамики, ишемическим и/или постинфарктным ремоделированием миокарда и дисфункцией эндотелия.

Впервые установлено, что высокий риск развития" ХСН ишемического генеза’ассоциирован’с полиморфизмами С+3953Т гена. РШ-1(3, 0−308А гена ФНО-а, 01и298Азр гена еИОЭ, (ССТТТ)п гена? N08, С-344Т гена альдостеронсинтазы, Т2238С гена ПНУЛ, в1у389А^ гена (Зг адренорецептора, М235Т гена АТГ, 1ЛЭ гена АПФ и А1166С гена АТ2Р1 независимо от возраста, уровняхолестерина, курения, наследственной отягощенности по сердечно-сосудистым заболеваниям, перенесенного инфаркта миокарда. Впервые выявлены тендерные различия взаимосвязи^ полиморфных вариантовисследуемых генов с риском становления? и прогрессировать ХСН у больных ИБС: полиморфизмы генов, е1Ч08 (01и298Азр)^ ?N08 (ССТТТ)п) и АПФ (1/Б) влияют на риск развития патологии только* в мужской популяции, тогда как полиморфизм гена АТ2Р1 (А1166С) — только у женщин. Показано, что полиморфные локусы УЫТЯ гена ИШ-Ра, 4а/4Ь<�гена е! чЮ8, К148Ы гена эндотелина-1 и С1п27С1и гена р2-адренорецептора не влияют на риск развития^ ХСН, развившейся на фоне ишемической и/или постинфарктной дисфункцией сердца.

В данном исследовании впервые выявлена взаимосвязь полиморфизмов С+3953Т гена ИЛ-1(3, 0−308А гена ФНО-а, С1и298Азр гена еЖ>8, (ССТТТ)п гена ¡-ЖЭБ, С-344Т гена альдостеронсинтазы, Т2238С гена ПНУП, С1у389Аг§ гена (Згадренорецептора, М235Т гена АТГ, 1ЛЭ гена АПФ и А1166С гена АТ2Р1 с тяжестью клинических проявлений ХСН у больных ИКС.

У больных ИБС впервые идентифицированы генетические детерминанты, определяющие характер течения ХСН: предикторы неблагоприятного течения патологии — аллель G и генотип G/G гена ФНО-а (G-308A), аллель С и генотип G/C гена ИЛ-lß- (С+3953Т), аллель Glu и. генотип Glu/Glu гена eNOS (Glu298Asp), генотип (GCTTT)u гена iNOS (ССТТТ)п), аллель Т и генотип G/T гена альдостеронсинтазы (G-344Т), аллель Gly и генотип Gly/Gly гена ß-i-адренорецептора (Gly389Arg), аллель Т гена ATE (М235Т) — аллель ^игенотишВ/Вгена АИФ (I/D);

В. результате данного исследования-впервые выявленыассоциации между полиморфизмами G+3953T гена ИЛ-lß-, Glu298Aspгенш eNOS, (ССТТТ)п гена iNOS, K148N гена эндотелииа-1, Gly389Arg гена ,?r адренорецептора, I/D гена АПФ, Al 166С гена АТ2Р1 и дисфункцией эндотелия.

Изучены фармакогенетическис • особенности ß—адреноблокаторов (карведилола и бисопролола), ингибиторов АИФ (фозиноприла и эналаирила) при: лечении ХСН. Установлено, что у носителей генотипа D/D полиморфного маркера I/Dгена АПФ лечение ХСН фозиноприлом? и эналаприлом оказалось более эффективным по сравнению с носителями генотипа 1/1, а гомозиготы Arg/Arg полиморфного локуса Gly389Arg гена ß-j-адренорецептора более чувствительны к терапии карведилолом, чем гетерозиготы Gly/Arg.

Практическая г значимость. Исследование полиморфных локусов разных групп генов-, регулирующих нейрогуморальный и цитокиновый статус, функциональное состояние эндотелия1 позволяет использовать генетические маркеры, в качестве: критериев оценки индивидуального прогноза развития и течения ХСН у больных ИБС.

Данные прогностические признаки позволяют идентифицировать группы повышенного риска развития СН в условиях хронической ишемии миокарда, (с учетом выявленных тендерных различий), предопределять тяжесть и характер течения ХСН, что обеспечивает индивидуализированный подход к высокотехнологичной современной диагностике, профилактике И: лечению заболевания на основе стратегии персонифицированноймедицины* направленной на улучшение качества жизни и выживаемости. Обоснованы генетические маркеры, типирование которых необходимо для выявления больных высокого риска развития ХСН у больных с ишемической и/или постинфарктной дисфункцией миокарда.

В качестве диагностических маркеров целесообразно использовать полиморфные варианты генов интерлейкина-lß- (С+3953Т), фактора некроза, опухоли-а (G-308A), эндотелиальной NO-синтазьь (Glu298Asp), индуцибельной NO-синтазы (ССТТТ)п), альдостеронсинтазы (G-344T), предсердного натрийуретического пептида (Т22 380), ß-i-адренорецептора (Gly389Arg), ангиотензиногена (М235Т), ангиотензинпревращающего фермента (I/D) и рецептора ангиотензина 2 1-го типа (AI 166С).

Определение генотипа полиморфного маркера I/D-гена АПФ позволяет выделять группу пациентов, более чувствительных к терапии ХСН ингибиторами АПФ фозиноприлом и эналаприлом, и генотипа полиморфного маркераGly389Arg гена ß-i-адренорецептора — к терапии карведилолом. У носителей генотипа D/D* полиморфного маркера. I/D гена АИФ фозиноприл и эналаприл, а у гомозигот Arg/Arg полиморфного локуса Gly389Arg гена ß-i-адренорецептора — карведилол — вызывают значимое уменьшение ФК ХСН (по NYHA), КДР и КСР, значительное увеличение ФВ ЛЖ. Это дает возможность индивидуализировать лечение больных ХСН в зависимости от данных генетического тестирования.

Положения, выносимые на^защиту:.

1. Полиморфизмы генов ИЛ-lß- (С+3953Т), ФНО-а (G-308A), eNOS (Glu298Asp), iNOS (ССТТТ)п), альдостеронсинтазы (C-344T), ПНУП (Т2238С), ß-i-адренорецептора (Gly389Arg), АТГ (М235Т), АПФ- (I/D) и АТ2Р1 (А1166С) предопределяют механизмы инициации и становления ХСНразвившейся на фоне ишемической и/или постинфарктной дисфункции миокарда. Данные полиморфизмы являются детерминантами повышенного риска развития хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца.

2. Ассоциации между полиморфизмами генов ФНО-а (G-308A), ИЛ-ip (С+3953Т), альдостеронсинтазы (С-344Т), ПНУЛ (Т2238С), рг адренорецептора (Gly389Arg), АТГ (М235Т) и риском развития ХСН в условиях хронической ишемии миокарда выявлены как у мужчин, так и у женщин. Полиморфизмы генов eNOS (Glu298Asp), iNOS (CCTTT)n) и' АПФ (I/D) влияют на риск развития ХСН только в мужской популяции, а полиморфизм гена АТ2Р1 (A1166G) — только у женщин.

3. Полиморфизмы генов ИЛ-lp (С+3953Т), ФНО-а (G-308A), eNOS (Glu298Asp), iNOS* (ССТТТ)п), альдостеронсинтазы (C-344T), ПНУП (Т2238С), Pi-адренорецептора (Gly389Arg), АТГ (М235Т) и АПФ (I/D) ассоциированы с тяжестью и характером течения хронической сердечной, недостаточности у больных ИБС.

4. Эндотелиальная дисфункция нарастает по мере прогрессирования хронической сердечной недостаточности у больных ишемической' болезнью сердца. Выраженность дисфункции эндотелия определяется полиморфизмами С+3953Т гена ИЛ-lp, Glu298Asp гена eNOS, (ССТТТ)п гена iNOS, K148N. гена эндотелина-1, Gly389Arg гена ргадренорецептора, I/D гена АПФ и А1166С гена АТ2Р1.

5. Полиморфные локусы гена ИЛ-lp (С+3953Т), гена iNOS (ССТТТ)п), гена альдостеронсинтазы (С-344Т), гена Pi-адренорецептора (Arg389Gly) и гена АПФ (I/D) ассоциированы с выраженностью нарушений инотропной функции сердца и ремоделирования ЛЖ.

6. Индивидуальная эффективность терапии Р-адреноблокатором карведилолом и ингибиторами АПФ фозиноприлом и эналаприлом у больных хронической сердечной недостаточностью предопределяется генотипами генов pi-адренорецептора (Gly389Arg) и АПФ (I/D), соответственно.

Внедрение полученных результатов. Полученные результаты используются в работе клиники НИИ кардиологии СО РАМН г. Томска, на кафедрах патологической физиологии и клинической патофизиологии и поликлинической терапии ГОУ ВПО Новосибирского государственного медицинского университета Минздравсоцразвития России, на кафедре кардиологии и ангиологии Казанской государственной медицинской академии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Публикации. Основные положения диссертации доложены на Российском национальном конгрессе кардиологов (Томск, 12−14 октября, 2004 г.) — V Ежегодной, конференции общества специалистов1) по сердечной' недостаточности (Москва, 7−9 декабря, 2004 г.) — Российском национальном" конгрессе кардиологов (Москва, 7−9 октября, 2008″ г.) — Объединенном съезде кардиологов и кардиохирургов СФО с международным участием (Томск, 2830 мая, 2009 г.) — I Всероссийской научно-практической конференции' с международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов» (Новосибирск, 13−14' апреля, 2009 г.) — ПГ Сибирском Конгрессе «Человек и лекарство» (Красноярск, 30 сентября? — 3 октября, 2009 г.) — Четвертой' Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 27−29 октября", 2009 г.) — II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов» (Новосибирск, 18−19 марта, 2010 г.) — Международной конференции «Современная кардиология: эра инноваций» (Томск, 24−25 июня, 2010 г.) — Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» (Тюмень, 1921 мая, 2010 г.) — III Съезде кардиологов Приволжского федерального округа (Самара, 24−26 ноября, 2010 г.) — V Конгрессе Общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность, 2010» (Москва, 7−8 декабря, 2010 г.) — III Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов» (Новосибирск, 24−25 марта-, 2011 г.) — V научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 12−14 апреля, 2011 г.) — II Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» (Тюмень, 18−20 мая, 2011 г.).

По теме диссертации опубликовано 47 работ, в том числе 17 в центральных рецензируемых ВАК РФ журналах, 40 — тезисы докладов в материалах национальных Российских съездов и симпозиумов с международным участием и региональных конференций. I.

ВЫВОДЫ.

1. Полиморфизмы генов ИЛ-lß- (С+3953Т), ФНО-а (G-308A), eNOS (Glu298Asp), iNOS (ССТТТ)п), альдостеронсинтазы (C-344T), ПНУП (Т2238С), ß-i-адренорецептора (Gly389Arg), ATF (M235T), АПФ (I/D) и AT2P1 (A1166C) предопределяют нейрогуморальные механизмы инициации: и становлениям XGH, развившейся на фоне ишемической и/или постинфарктной дисфункции миокарда.

2. У больных ИБС С: ишемическим и/или постинфарктным" ремоделированием миокарда с систолической дисфункциеймиокарда, взаимосвязаннымис ХСН,. повышенный риск развитиясердечнойнедостаточности, ассоциирован: с носительством аллеля G и генотипаG/G полиморфного локуса G-308A гена ФНО-а, аллеля С и генотипа C/G полиморфного локуса С+3953Т гена ИЛ-lß-, аллеля Glut и генотипа Glu/Glu, полиморфного локуса Glu298Asp гена eNOSаллелей (ССТТТ)п и (CCTTT)i4 полиморфного локуса. (ССТТТ)п гена iNOS^ генотипа Т/Т полиморфного-локуса С-344Т гена альдостеронсинтазы, аллеля: Т и генотипа Т/Т «полиморфного локусаТ2238С гена ПНУПаллеля? Gly и генотипов? Gly/Arg и Gly/Gly полиморфного локуса Gly3 89Arg гена ß-i-адренорецептора, аллеля Т и генотипа. Т/Т полиморфного локуса М235Т гена, ATE, аллеля? D и генотипа D/D полиморфного локуса-I/D. гена АПФ, аллеля С и генотипа А/С полиморфного локуса Al 166G гена АТ2Р1.

3. Патогенетические механизмы развитиясердечной? недостаточности в условиях хроническойишемии: миокардаи/или постинфарктного ремоделирования сердца сопряжены с широкой вариабельностью встречаемости генетических маркеров, ХСН в зависимости от половой принадлежности: у мужчин с повышенным риском развития заболевания ассоциировались аллель Glu и генотип Glu/Glu гена eNOS (Glu298Asp), аллель (ССТТТ)13 гена iNOS (GCTTT)n), аллель D игенотип D/D гена АПФ (I/D). а у женщин — аллеля G и генотипа А/С генаАТ2Р1.

А1166С). Полиморфизмы генов ФНО-а (G-308A), ИЛ-lß- (С+3953Т), альдостеронсинтазы (С-344Т), ПНУП (Т2238С), ß-i-адренорецептора (Gly389Arg), АТГ (М235Т) ассоциированы с риском развития ХСН в условиях хронической ишемии миокарда как у мужчин, так и у женщин.

4. У больных ИБС с развитием тяжелых манифестных клинических проявлений ХСН ассоциированы аллель G и генотип G/G гена ФНО-а (G-308А), аллель С и генотип С/С.гена ИЛ-lß- (С+3953Т), генотип Glu/Glu гена eNOS (Glu298Asp), генотип (ССТТТ)14 гена iNOS (ССТТТ)п), аллель Т и генотип Т/Т гена альдостеронсинтазы (С-344Т), аллель Т и генотип Т/Т гена ПНУП (Т2238С), аллель Gly гена ß-i-адренорецептора (Gly389Arg), аллель Т гена АТГ (М235Т), аллель Б и генотип D/D гена АПФ (I/D).

5. У больных ИБС с неблагоприятным характером течения ХСН ассоциированы аллель G и генотип G/G гена ФНО-а (G-308A), аллель С и генотип С/С гена ИЛ-lß- (С+3953Т), аллель Glu и генотип Glu/Glu гена eNOS (Glu298Asp), генотип (ССТТТ)М гена iNOS (ССТТТ)п), аллель Т и генотип С/Т гена альдостеронсинтазы (С-344Т), аллель Gly и генотип Gly/Gly гена ß-i-адренорецептора (Gly389Arg), аллель Т гена АТГ (М235Т), аллель D и генотип D/D гена АПФ (I/D). Благоприятный характер течения' ХСН ассоциирован с носительством аллеля, А и генотипа G/A гена ФНО-а (G-308А), аллеля Т и генотипа С/Т гена ИЛ-lß- (С+3953Т), аллеля Asp и генотипа Glu/Asp гена eNOS (Glu298Asp), аллеля С и генотипа С/С гена альдостеронсинтазы (С-344Т), аллеля Arg и генотипа Arg/Arg гена? r адренорецептора (Gly389Arg), аллеля М и генотипа М/М гена АТГ (М235Т), аллеля I гена АПФ (I/D).

6. У больных с ХСН на фоне хронической ишемии миокарда степень выраженности нарушений сосудодвигательной функции эндотелия зависела от ФК тяжести ХСН. У пациентов с I ФК ХСН (7,4±0,35% и 16,5±0,29%) и II ФК (6,8±0,29% и 15,2±0,23%) определялись достоверно (р<0,01 и р<0,05 соответственно) более высокие уровни ЭЗД и ЭНЗД по отношению к таковым у пациентов с III-IV ФК ХСН (5,5±0,19% и 12,7±0,27%).

7. Выраженность дисфункции эндотелия ассоциирована с полиморфизмами исследуемых генов у больных ИБС, отягощенной ХСН. Наиболее выраженная дисфункция эндотелия регистрировалась у носителей генотипа С/С гена ИЛ-lß- (С+3953Т), генотипа Glu/Glu гена eNOS (Glu298Asp), аллелей (ССТТТЬ и (ССТТТ)И гена iNOS (ССТТТ)п), генотипа G/G гена эндотелина-1 (K148N), генотипа Gly/Gly гена ß-i-адренорецептора (Gly389Arg), генотипа D/D гена АПФ (I/D) и генотипа С/С гена АТ2Р1 (A1166G).

8. При ХСН на фоне ишемического и/или постинфарктного ремоделирования. миокардас явными, нарушениями4 инотропной функции сердца иструктурными изменениями ЛЖ ассоциированоносительство генотипа С/С гена провоспалительного цитокина ИЛ-lß- (С+3953Т), аллелей (ССТТТ)13 и (ССТТТ)н гена iNOS (ССТТТ)п), генотипа Т/Т гена альдостеронсинтазы" (С-344Т), генотипа' Gly/Gly гена ß-i-адренорецептора (Arg389Gly), генотипа D/D гена АПФ (I/D).

9. У больных ИБС с манифестирующей ХСН' 12-месячная курсовая терапия карведилолом, бисопрололом, фозиноприлом и эналаприлом эффективна в отношении снижения АД, уменьшения ЧСС и ФК ХСН' по NYHA, увеличения ФВ ЛЖ ирегресса ишемического ремоделирования сердца на фоне широкой вариабельностиэффективности использованных классов-препаратов в зависимости от исследованных генотипов — гомозиготы Arg/Arg полиморфноголокуса Gly389Arg гена ß-i-адренорецептора более чувствительны" к терапии карведилолом, чем гетерозиготы Gly/Arg, а у носителей генотипа D/D «полиморфного маркера I/D гена АПФ’лечение ХСН фозиноприлом и эналаприлом оказалось более эффективным по сравнению с носителями генотипа I/I. Не обнаружено ассоциаций между полиморфизмом гена ?2-aflpeHope4enTopa и эффективностью терапии больных ХСН карведилолом и бисопрололом, полиморфизмом гена ß-i-адренорецептора и эффективностью применения бисопролола, а также между полиморфизмами АТГ и АТ2Р1 и эффективностью лечения фозиноприлом и эналаприлом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. В клиническую практику обследования пациентов с целью стратификации групп высокого риска развития ХСН у больных с ишемической и/или постинфарктно№ дисфункцией миокарда для разработки эффективных персонифицированных профилактических мероприятий: целесообразно внедрение5 методагенетического тестирования: Типирование полиморфных маркеров генов ИЛ-lß- (СН3953Т), ФНО-а (G-308A), eNOS (Glu298Asp)j iNOS (ССТТТ)п) — альдостеронсинтазы, (С-344Т), ПНУШ (Г2238С),? 1 -адренорецептора • (Gly389Arg) — ATE (М235Т), АПФ (1/D) и АТ2Р1 (AI 1660) позволяет выявить лиц с предрасположенностью к развитию ХСН ишемического генеза.

2. Типирование полиморфных маркеровгенов ФНО-а (G-308A), ИЛ-Iß-. (С+3953Т), eNOS (Glu298Asp), iNOS (CCTTT)n), альдостеронсинтазы (G-344T), ПНУН (T2238G),? г адренорецептора (Gly389Arg),. АТГ (М235Т) гена ATF, АПФ (I/D) и АТ2Р1 (А1166С) может быть использовано для. повышения надежности раннего прогнозированиятяжести и характера' течения ХСН у больных ИБС.

3. Определение эндотелийзависимош и эндотелийнезависимой-вазодилатации может применяться для оценки тяжести и прогнозирования особенностей течения ХСН ишемического генеза.

4. При назначении длительной. профилактической антиишемической терапии с использованием карведилола и фозиноприла для: лечения, больных ХСН ишемической этиологии необходимо учитывать большую вариабельность. индивидуального ответа. Определение полиморфного локуса Gly389Arg гена ß-j-адренорецептора и полиморфного локуса I/D гена АПФ позволяет отобрать больных, у которых терапия карведилолом, фозиноприлом и эналаприлом, соответственно, может быть более эффективна. У носителей генотипа Arg/Arg гена ß-i-адренорецептора и генотипа D/Dгена АИФ > можно ожидать более выраженное уменьшение ФК сердечной недостаточности (по КУНА), значительное увеличение ФВ левого желудочка, а также значимое уменьшением КДР и КСР левого желудочка.

Показать весь текст

Список литературы

  1. Ф.Т., Беленков Ю. Н., Фомин И. В. и др. Распространенность хронической, сердечной недостаточности в Европейской части Российской Федерации данные ЭПОХА-СН // Журнал Сердечная Недостаточность. — 2006. — Т. 7, № 1. — С. 112−115.
  2. Ф.Т., Мареев В. Ю., Беленков Ю. Н. и др. Возможности ультразвуковой' доплеровской эхокардиографии(в оценке нарушений диастолической функции^ у больных с. сердечной недостаточностью // Кардиология. 1994. — № 12. — С. 12−17.
  3. Е. С. Пациент с хронической сердечной недостаточностью и сохраненной систолической' функцией левого желудочка // Сердечная недостаточность. 2007. — Т. 8. № 6. — С. 297−300.
  4. B.C., Баранова Е. В., Иващенко Т. Э. Научные основы предиктивной медицины // Молекулярно-биологические технологии* в медицинской практике. — Новосибирск: Альфа Виста. — 2003. 252 с.
  5. B.C., Баранова Е.В1., Иващенко Т. Э., Асеев М. В. Геном человека и гены «предрасположенности» (Введение в предиктивную медицину). -СПб.: Интермедика, 2000. 271 с.
  6. B.C., Хавинсон В. Х. Определение генетической предрасположенности к некоторым мультифакториальным заболеваниям. Генетический паспорт. СПб.: Фолиант, 2001. — 48 с.
  7. Ю.Н. ИБС как основная причина сердечной недостаточности // Сердечная недостаточностью 2004. — Т. 2, № 5. — С. 77−78.
  8. Ю.Н., Агеев Ф. Т., Мареев В. Ю. Знакомьтесь: диастолическая сердечная недостаточность // Сердечная недостаточность. — 2000. № 2. — С. 40−44.
  9. И.Беленков Ю. Н., Агеев Ф. Т., Мареев В. Ю. Нейрогормоны и цитокины при сердечной недостаточности: новая теория* старого* заболевания?®- // Сердечная недостаточность. — 2000: № 4. — С. 135−138.
  10. Беленков Ю: Н., Мареев В. Ю. Сердечно-сосудистый континуум* //j
  11. Сердечная недостаточность. 2002. — № 1. — С. 7−11.
  12. Беленков Ю. Н4., Мареев В. Ю., Агеев Ф. Т. Парадоксы сердечной недостаточности: взгляд на проблему на рубеже веков.// Сердечная недостаточность. 2000. — Т. 1. № 1. — С. 3−6.
  13. Н.Беленков Ю. Н., Мареев В. Ю., Агеев Ф. Т. Хроническая сердечная недостаточность. Избранные лекции по кардиологии." — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006 432 с.
  14. Ю.Н., Мареев В. Ю., Агеев Ф. Т. Эндотелиальная дисфункция при сердечной недостаточности: возможности терапии' ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента // Кардиология. 2001. — № 5. — С. 100−104.
  15. Ю.Н., Мареев В. Ю., Агеев Ф. Т. Эпидемиологические исследования сердечной недостаточности: состояние вопроса // Consilium medicum. 2002. — № 3. — С. 112−114.
  16. Ю.Н., Мареев В. Ю., Агеев Ф. Т., Даниелян М. О. Первые результаты национального эпидемиологического исследования^ — ЭПОХА-О-ХСН // Сердечная недостаточность. 2003. — Т. 4, № 3. -С.116−120.
  17. Беленков/Ю.Н., Мареев В. Ю., Агеев Ф. Т., Даниелян М. О. Результаты исследования’ЭПОХА-ХСН // Сердечная недостаточность. 2004. — № 1. -С. 12−15.
  18. O.A., Баженова Е. А., Волкова E.B. и др. А1166С полиморфизм гена рецептора 1 типа ангиотензина II и дисфункция эндотелия у мужчин, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте // Российский кардиологический журнал. 2000. — № 6. — С. 5−9.
  19. JI.A., Рябинина Л. Г., Шаталов- К.В., Мовсесян P.A. Консервативное лечение хронической сердечной, недостаточности: в условиях кардиохирургической клиники // Кардиология. 1998. — № 1. — С. 4−9-
  20. Бочков Н. п: Клиническая генетика. М.: Гэотар-Мед., 2001'. — 440 с.
  21. В.А., Затейщиков Д. А., Сидоренко Б. А. Наследственные факторы и гипертрофия левого’желудочка // Кардиология. 2003. — № 1. — С. 78−86-
  22. Ю.А., Хадзегова А. Б., Иванова C.B. и др. Натрийуретические пептиды и хроническая сердечная недостаточность у больных сартериальной гипертензией // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2007. — № 2. — С. 75−79.
  23. В.А., Березин А. Е. Иммуновоспалительная активация как концептуальная, модель формирования и прогрессирования сердечной недостаточности // Тер. архив. 2000. — № 4. — С. 77−80.
  24. М.И., Степанов В. А., Ромащенко А. Г., Максимов1 В.Н.
  25. Этногенетические особенности подверженности атеросклерозу вtэтнических группах Сибири (на примере гена аполипопротеина Е) // Бюллетень СО РАМН. 2006. — Т. 120- № 2. — С. 63−72.
  26. С.Р., Орлов В. А., Сычева Е. Ю. Фармакоэкономика хронической сердечной недостаточности: клинические аспекты. М., 2001.-56 с.
  27. O.A. Ангиотензинпревращающий фермент в кардиологии: молекулярные и функциональные аспекты // Кардиология. 1997. -№ 11.-С. 58−61.
  28. O.A. Пептиды в кардиологии. Биохимия. Физиология. Патология. Информация. Анализ. М.: Материк альфа., 2000. — 144 с.
  29. К.И., Насибуллин! Т.Р., Карамова И. М. и др. Анализ ассоциаций полиморфизма -344Т/С гена альдостеронсинтазы с хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии // Сердечная недостаточность. 2007. — Т. 8, № 5. — С. 236−238.
  30. М.О. Прогноз и лечение хронической сердечной недостаточности (данные 20-тилетнего наблюдения): Автореф. дис.. канд. мед. наук. М., 2001.
  31. E.H., Коц Я.И., Метельская В. А. и др. О роли оксида азота в эндотелийзависимой регуляции тонуса сосудов при хронической сердечной недостаточности // Сердечная недостаточность. 2007. — Т. 8, № 1*. — С. 52−54.
  32. М.Р., Срожидинова Н. З., Хамидуллаева- F.A., Абдуллаева Г. Ж. Генетические детерминанты ремоделирования сердечно-сосудистой системы при эссенциальной гипертонии у узбеков®-// Тер. архив. — 2009: -№ 1.-С. 64−69-
  33. Д.А., МинушкинаЛ.О., Кудряшова О. Ю. идр. Полиморфизм генов NO-синтетазы и рецептора ангиотензина II 1-го. типа' и эндотелиальный гемостаз у больных ишемической болезнью сердца // Кардиология. 2000. — № 11. — С. 28−32.
  34. В.В., Тепляков А. Т., Рязанцева Н. В. и- др. Диастола' сердца. Физиология и клиническая патофизиология. Томск: Изд-во Томского политехнического ун-та, 2007. — 211 с.
  35. P.C., Пузырев К. В., Павлюкова E.H., Степанов В. А. Молекулярно-генетический анализ гипертрофии миокарда левого желудочка // Кардиология. 2001. --№ 6. — С. 25−30.
  36. , Ю.А. Роль нейрогуморальных систем в развитии- и прогрессировании хронической сердечной недостаточности: эндотелиальные факторы // Сердечная недостаточность. 2002. — Т. 3, № 1. — С. 22−25.
  37. В.И., Ракова И. Г., Максимов В. Н., Воевода М. И. Аллельный полиморфизм генов про- и противовоспалительных цитокинов при инфаркте миокарда в европеоидной популяции мужчин // Бюллетень СО РАМН. 2006. — Т. 120, № 2. — С. 56−62.
  38. Коронарная и сердечная недостаточность: коллективная монография / Под общей редакцией Р. С. Карпова. Томск: STT, 2005. — 715 с.
  39. В.А. Сердечная ресинхронизирующая терапия: избранные вопросы. М.: Изд-во Полиграфическая компания «Абис», 2007. — 128 с.
  40. А.Д. Инфаркт миокарда у женщин. — Новосибирск: Изд-во • «Наука», 2006: 132"с.
  41. Ляхович В: В., Вавилин ВіА., Гришанова А. Ю. и др: Фармакогенетика-и современная’медицина // Вестник РАМН. 2004: — № 10. — С. 40−45.
  42. А.И., Салмаси Ж.М, Санина- Н. П. Апоптоз и сердечная недостаточность // Сердечная недостаточность. 2003! — № 6. — С. 312— 314.
  43. O.A., Леонова М. В., Белоусов Ю-Б" Упницкий, A.A. // Рецепторные механизмы действия ß--адреноблокаторов при артериальной? гипертонии // Лечебное дело. 2006. — № 3. -С. 29−34
  44. Т., Фрич Э., Сэмбрук Дж. Молекулярное клонирование. М.: Мир, 1984.-480 с.
  45. Мареев> В: Ю. Изменение стратегии лечения хронической* сердечной недостаточности. Время ß--адреноблокаторов // Кардиология. 1998. — № 12. -С. 4−11.
  46. В.Ю. Новые идеи в лечении сердечной' недостаточности. Инотропная" стимуляция в эру ингибиторов АПФ и, ß--адреноблокаторов // Кардиология.-2001.-№ 12.-С. 4−13.
  47. Д.Н. Лекции по клинической патологии / Руководство для врачей. М.: Геотар-Медиа, 2008. — 464 с.
  48. Международное руководство по сердечной недостаточности: Пер. с англ. / Под ред. С.Дж. Болла, Р.В. Ф. Кемпбелла, Г. С. Френсиса и др. М.: МЕДИА СФЕРА, 1995 — 590 с.
  49. JI.O. Генетические факторы при гипертонической болезни: связь с особенностями течения, развитием осложнений, эффективностью терапии: Автореф. дис. докт. мед. наук. -М., 2008. 48 с.
  50. Минушкт^ Л. О. Получение и характеристики! генов эндотелиальных факторов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины". 2000. -Т. 12, № 1.-С. 101−106.
  51. Л.О., Затейщиков Д. А., Затейщикова A.A. и др. Полиморфизм гена эндотелиальной NO-синтазы и* гипертрофия миокарда у больных артериальной гипертонией // Кардиология. 2002. — Т. 42, № 3. -С. 30−34.
  52. Л.О., Затейщиков-Д. А., Кудряшова О. Ю. и др. Дисфункция-эндотелия: связь с полиморфизмом гена рецептора (1 тип) ангиотензина II у больных ишемической болезнью сердца.// Кардиология. 2000. — Т. 40,' № 1. — С. 20−24.
  53. Л.О., Затейщиков Д. А., Сидоренко Б. А. Генетические аспекты регуляции эндотелиальной^ функции при артериальной гипертонии // Кардиология. 2000. — № 3. — С. 68−76.
  54. Л.О., Затейщиков Д. А., Сидоренко Б. А. Индивидуальная чувствительность к антигипертензивным препаратам: генетические аспекты // Кардиология. 2005. — № 7. — С. 58−65.
  55. Моисеев' B.C. Сердечная недостаточность, и достижения генетики // Сердечная недостаточность 2000. — Т. 1, № 4. — С. 121−130/
  56. B.C., Демуров Л. М., Кобалава Ж. Д. и др. Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента у больных с гипертензией, гипертрофией левого желудочка и развитие инфаркта миокарда в молодом возрасте // Тер архив. 1997. — Т. 69. — № 9. — С. 18−23.
  57. Н.М. Ранние стадии недостаточности кровообращения и механизмы ее компенсации. М.: Медицина, 1978. — 248 с.
  58. Е.Л., Самсонов М. Ю. Новые аспекты патогенеза сердечной недостаточности: роль фактора некроза опухоли // Сердечная недостаточность. 2000. — № 4. — С. 139−143.
  59. Насонов E. JL, Самсонов М. Ю., Беленков Ю. Ні, Фукс Д. Иммунопатология застойной сердечной недостаточности: роль цитокинов // Кардиология. 1999. — № 3. — С. 66−73.
  60. Национальные Рекомендации ВНОК и OCGH по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр). // Журнал Сердечная недостаточность. 2009. -Т. 10, № 2. -С. 64−103.
  61. В.И., Виноградов H.A. Оксид азота, его физиологические и патофизиологические свойства // Тер. архив. 2005. — № 1. — С. 82−87.
  62. Д. Фармакогенетика: действительность и перспективы // Аптека. 2006. — № 5. — С. 526.
  63. Д.В., Сидоренко- Б.А. Диагностика и лечение хронической сердечной недостаточности. Мі:-Миклоіщ 2004іг- С. 352t:
  64. Д.В., Сидоренко! Б:А., Батыралиев Т. А. Медикаментозное лечение хронической сердечной недостаточности. М.: Альянс-ПРЕСИД., 2004.'- 336 с. •
  65. Преображенский Д-В-, Сидоренко Б. А., Соколова Ю. В-, Носова И. К. Физиология и фармакология ренин-ангиотензиновой системы // Кардиология.-1997. № 11L-С. 91−95.
  66. Рекомендации Европейского общества кардиологов по диагностике- т лечению хронической сердечной недостаточности, 2005 // EHJ. 2005- -Vol. 26.- Р. 1115−1140:
  67. Сер геев ГІ. В., ' Шимановский ПЛ., Петров* В-И. Рецепторы физиологически активных веществ. М.: Семь ветров, 1999. — 640 с.
  68. Т., Кобалава Ж., Моисеев В., Чистяков Д. I енетические аспекты гипертонии // Врач. 2000. — № 2. — С. 3−4.
  69. Д.А., Рамснская Г. В., Игнатьев И. В. и др. Клиническая фармакогенетика р-адреноблокаторов: возможности! повышения" эффективности и безопасности терапии // Сердце. Т. 5- - № 3. — С. 162 165. '.. ' -.ЧЛ '¦/. Л" - ' :
  70. Тепляков: А.Т., Болотская" ШЯ, Дйбировг MfMt и--.др-. Клиниког иммунологические нарушения у. больных с постинфарктным ремоделирование левого желудочка с ХСН // Тер. архив. 20 081- № И*. -С. 52−57. •
  71. А.Т., Гарганеева А:А. Расстройства микроциркуляции при. ишемической болезни сердца. Томск: Издательство Томского ун-та, 2001.-339 с.
  72. А.Т., Дибиров^ М.М., Болотская Л. Я. и др. Роль, активации-
  73. А.Т., Куликова Н. В. Реабилитация больных хронической сердечной недостаточностью. Томск: STT, 2010. — 284 с.
  74. А.Т., Рыбальченко Е. В. Роль цитокиновг в рестенозировании коронарных стентов и эффективность вторичной профилактики статинами//Клин, медицина. -2008. № 8. -С. 32−39. '
  75. С.Н. Клиннко-патогенетические и генетические аспекты хронической сердечной недостаточности и возможности медикаментозной коррекции: Дис.. д-ра мед. наук. М., 1998. — 287 с.
  76. С.Н., Демидова И. В., Борисов Н. Е., Моисеев B.C. Клинико-гемодинамическая' эффективность карведилола у больных с застойной сердечной недостаточностью // Кардиология. — 1998. № 2. — С. 43−46.
  77. Терещенко C. Hi, Джаиани HLA., Моисеев В: С. Генетические аспекты хронической сердечной недостаточности // Терапевтический архив. -2000' № 4. — С. 75−77.
  78. ИВ. Эпидемиология" хронической сердечной- недостаточности^ в Российской Федерации // Хроническая сердечная недостаточность / Агеев
  79. Ф.Т., Арутюнов Г. П., БеленковТО.Н. и др. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.1. С. 7−77.
  80. И.В., Беленков, Ю.Н, Мареев В.Ю.5 и др. Распространенность хронической сердечной* недостаточности в Европейской части Российской Федерации-данные ЭПОХА-ХСН // Журнал Сердечная-Недостаточность. 2006. — Т. 7, № 3. — С. 112−115.
  81. Д.А., Кобалава Ж. Д., Терещенко С. Н. и др. Полиморфизм гена сосудистого рецептора ангиотензина II и сердечно-сосудистые заболевания// Терапевтический архив. 2000: — № 4. — С. 27−30.
  82. Н., Осипов М. А. Клиническая эхокардиография. Mi, 1993. -347 с.
  83. Е.В., Конради- А.О-, Моисеева О. М: Молекулярно-генетические и, клеточные аспекты ремоделирования? сердца и. сосудов1 при гипертонической болезни-(обзор) // Тер: архив: 2004. — № 6. — О. 5158.
  84. Яковлев’В:М., Карпов РЮ., Ягода А. В. Сердечная" недостаточность в пожилом возрасте. — Ставрополь, 2008. — 169 с.
  85. Abassi Z., Karram Т., Ellaham S. et al. Implications, of the natriuretic peptide* system- in the pathogenesis of the heart failure: diagnostic and, therapeutic importance // Pharmacol Ther. 2004. — Vol: 102 (3): — P: 223−241.
  86. Abe Y., Nakayama K., Yamanaka A. et al. Subtype-specific-trafficking of endothelin receptors // J Biol Chem. -2000: Vol. 275(12).- - P. 8664−8671.
  87. Adams V., Nehrhoff В., Spate U. et al. Induction of iNOS expression in skeletal muscle by IL-lbeta and NFkappaB • activation: an in vitro and’in vivo study // Cardiovasc Res. 2002. -Vol. 54 (1). — P. 95−104.
  88. Agnoletti L., Curello S., Bachetti T. et al. Serum from patients with severe heart failure downregulates eNOS and is proapoptotic: role of tumor necrosis factor-alpha // Circulation. 1999. — Vol. 100. — P. 1983−1991.
  89. Almazov V.A., Shlyakhto E.V., Shwartz E. Lack of association of the RAS genes polymorphism and left ventricular hypertrophy // Eur J Heart Failure. -2000.-Vol. 2 (2).-P. 11.
  90. Andersons B., Blange I., Sylven* C. Angiotensin II type 1 receptor gene: polymorphism and survivals in congestive heartifailure // Eur. JiHeart Failure. -1999.-Vol. 1.-P. 363−369.
  91. Anker. S. D, Ponicowski P., Varney S. et al. Wasting as independent risk factor for mortality in chronic heart failure // Lancet. 1997.- Vol. 349!-P: 1050−1053.
  92. Anker S.D., von Haehling S. Inflammatory mediators in chronic heart failure: an overview // Heart. 2004. — Vol. 90. — P. 464−470.
  93. Aoki S., Mukae Si, Itoh: S. et: al. The genetic factor in acute myocardial infarctiomwith^hypertensiom// Jpn Circ J. 2001. -Vol- 65.- P^ 621−626.
  94. Baartscheer A., Schumacher G.A., Belterman C.N. et al. Calcium handling and calcium after-transients in a rabbit model of heart failure // Cardiovasc Res.-2003.-Vol. 1 (58).-P: 99−108.
  95. Beamish R.E. Heart failure: the ironic failure of success- // Can Jl Cardioll -1994.- Vol. 10.-P. 603.
  96. BeckmannJiS, Kfoppenoft W. H-, Nitric oxyde, superoxyde and peroxynitrite: the good, the bad, and the ugly // Am J Physiol.- 1996. Vol. 271. — P. C1424-C1437.
  97. Bengtsson K., Melander O., Orho-Melander M., et al. Polymorphism in the Pi-adrenergic receptor gene and hypertension // Circulation. 2001. — Vol. 104. -P. 187−190.
  98. Bengtsson K., Orho-Melander M., Melander O. et al. (32-adrenergic receptor gene variation and hypertension in subjects with type 2 diabetes // Hypertension.-2001. Vol. 37.-P. 1303−1308.
  99. Benjafield A.V., Morris B.J. Association analyses of endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms in essential hypertension // Am J1 Hypertens. — 20 001 Vol. 13 (9) — P. 994−998.
  100. Bleumink G.S., Schut A.F., Sturkenboom M.C. et all Genetic polymorphisms and heart failure // Genet Med. 2004. — Vol. 6 (6). — P. 465 474.
  101. Blum A., Miller H. Pathophysiological" role of cytokines in congestive heart failure // Annu Rev Med. 2001. — Vol. 52. — PI 15−27.
  102. Bonnardeaux A., Davies E., Jeunemaitre X. et al. Angiotensin II type I receptor gene polymorphisms in human essential’hypertension // Hypertension. 1994.-Vol. 24.-P. 63−69.
  103. Bonnardeaux A., Nadaud S., Charru A. et al. Lack of evidence for, linkage of the' endothelial cell nitric oxide synthase gene to essential hypertension1 // Circulation. 1995. — Vol. 91. -P. 96−102.
  104. Bonnardeaux A., Tiret L., Poirier O. et al. Synergistic effects on angiotensin-convertising enzyme and angiotensin II receptor gene polymorphisms on risk of myocardial infarction // Lancet. 1994. — Vol. 344. — P. 910−913.
  105. Bonneux L., Barendregt J.J., Meetr K. et al. Estimating, clinical morbidity due to ischemic heart disease and' congestive heart failure: future rise of heart failure // Am J: public Health. 19 941 — Vol. 84: — P. 20−28!
  106. Braunwald' E. ACE inhibitors a cornerstone of the treatment of heart failure //N Engl J-Med. — 1991. — Vol. 325. — P. 351- 353:
  107. Braunwald E. Shattuck Lecture cardiovascular medicine ¦ at the turn of the millennium: triumphs, concerns- andiopportunities // №Eng J) Med- - 1997. -Vol. 337.-P. 1360−1369:
  108. Bray MIS, Knishkal} J, Li- Li-et al:.Positional genomic analysis identifies the p2 -adrenergic receptor gene as a susceptibility locus for human hypertension :// Circulation. 2000. -Vol. 101.-P. 2877−2882.
  109. Britten M.B., Schachinger V., Dimmeier S., Zeiher A.M. eNOS-polymorphism is associated with coronary endothelial dysfunction // Eur Heart J. 1999. — Vol. 20. — Abstract 907. — Suppl: 144.
  110. Brode O.-E. Beta (l) and beta (2) adrenoreceptor polymorphisms: Functional importance, impact on cardiovascular diseases and drug responses // Pharmacol Ther. 2008. — Vol. 117. — P. 2111−2115.
  111. Bruck H-, Leineweber K., Temme T. The Arg389Gly beta!-adrenoceptor polymorphism and catecholamine effects on plasma-renin activity // J Am Coll
  112. Cardiol: 2005- -Vol. 6- -Pi 2№ 2M3-.
  113. Brunner L.A., Rocca H.P., Esler M-D. et al. Effect of cardiac sympathetic nervous activity on mode of death im congestive heart failure // Eur Heart- — 2001.-Vol. 22 (13).-P. 1136−43.
  114. Buhler K., Ufer M., Muller-Marbach A. et all Risk of coronary artery disease as influenced by variants oF the human endothelin. and? endothelin-converting enzyme genes // Pharmacogenet Genomics. 2007. — Vol. 17(1). P. 77−83.
  115. Buikema H., Pinto Y.M., Rooks G. et al. The insertion/ deletion polymorphism' of the? angiotensin-converting enzyme gene is related, to phenotypic differences in human arteries // Eur Heart J. 1996. — Vol.* 17. — P. 787−794.
  116. Buraczynska M, Pijanowski ZI, Spasiewicz D:^^t^^ al: Renin-angiotensinogen system gene polymorphisms: assessment of the risk of coronary heart-disease // KardiohPoL 2003: — Vol. 58L-Pi 1−9.
  117. Busjahn A., Guo-Hua Li, Faulhaber H-D. et al. ?2-adrenergic receptor gene variations, blood pressure, and heart: size: in: normalt- twins II Hypertension. -2000.-Vol. 35.-P. 555−560:
  118. Galderone A., Thaik C.M., Tackahashi N. et al: Nitric oxide, atrial natriuretic peptide, and cyclic GMP inhibit the growth-promoting effects of norepinephrine in cardiac myocytes and fibroblasts.// J Clin Invest. -1998- -Vol. 101.-P. 812−818.
  119. Cambien F., Tiret L. Genetics of cardiovascular diseases // Circulation. -2007.- Vol. 116. P. 1714−1724.
  120. Cameron V.A., Mocatta T.J., Pilbrow A.P. et al. Angiotensin type-1 receptor A1166C gene polymorphism correlates with oxidative stress levels in human heart failure // Hypertension. 2006. — Vol. 47. — P. 1155−1161.
  121. Casas J.P., Bautista* L.E., Humphries S.E. et al. Endothelial nitric oxide synthase genotype and ischemic heart disease // Circulation. 2004. — Vol. 109. -P. 1359−1365.
  122. Ceconi C., Curello S., Ferrari R. Catecholamines: the cardiovascular and neuroendocrine system // Eur Heart J. 1998. — Vol. 19. — P. 2−6.
  123. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis // Lancet: 1992. — Vol- 340. — P. 1111−1115.
  124. Chai W., Hoedemaekers Y.M., Schaik R. et al. Cardiac aldosterone in subjects with hypertrophic cardiomyopathy // J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2006. — Vol. 7. — P. 225−230.
  125. Chen H.H., Burnett J.C. The natriuretic peptides im heart' failure: diagnostic and therapeutic potentials // Review Proc- Assoc Am: Physicians. -1999. Vol: 1 Bl (5): — P: 406−416:
  126. Cheung B.M., Leung R., Shiu S. et al. Hpall polymorphism in the: atrial natriuretic peptide gene and hypertension // Am: J Hypcrtens. 1999. — Vol. 12 (5). — P. 524−527.
  127. Coats A J. Controversies in the* management of heart failure // Edinburgh: Churchill Livingstone, 1997. P. 180.
  128. Cody R.J. The sympathetic nervous system and the renin-angiotensin-aldosterone system in cardiovascular disease // Am J Cardiol. 1997. — Vol. 80 (9B). — P. 9—14.
  129. Cohn J.N. Drug Therapy: the management of chronic heart failure // New Engl. J. Med. 1996. — V. 335. — P. 490−498.
  130. Colombo M.G., Ciofini E., Paradossi U. et al. ET-1 Lysl98Asn and ET (A) receptor H323H polymorphisms in- heart' failure. A case-controlf study // Cardiology. 2006. — Voli 105 (4). — P. 246−52.
  131. Conraads V. Pro-inflammatory cytokines, and their receptors in chronic heart failure: do they really matter? // Acta Cardiol. 2006. — Vol: 61(2). — P: 161 168.
  132. Cook S.A., Poole-Wilson P.A. Cardiac myocyte apoptosis // Eur Heart J: -1999. -Vol. 20. -P: 1619−1629.
  133. Cotton J.M., Kearney M.T., Shah A-.Mi Nitric oxide and myocardial function in heart failure: friend or foe? // Heart. 2002. -Vol. 88 (6). -P. 564−566.
  134. Covolo L., Gelatti U., Metra M. Role of br and b2-adrenoceptor polymorphisms in heart failure: a case-control study // European Heart Journal. -20 041-Vol. 25. P. 1534−1541.
  135. Danser A., Schalehkamp M., Bax W. A. et al. Angiotensin-converting enzyme-in the human heart: Effect of the deletion/insertion polymorphism'// Circulation. 1995. — Vol. 92. — P. 1387−1388.
  136. Davis R.C., Hobbs F.D.R., Lip G.Y.H. ABC of heart failure: History and epidemiology // BMJ. 2000. — Vol. 320. — P. 39−42.
  137. De Gasparo M., Catt K.J., Inagami T. et al. International Union of Pharmacology, 23-th. The Angiotensin II Receptors // Pharmacol Rev. 2000. -Vol. 52 (3). -P. 415−472.
  138. De Graaf J.C., Banga J.D., Moncada S. et al. Nitric oxyde functions as an inhibitor of platelet adhesion under flow conditions,// Circulation. 1992. -Vol. 85. — P. 2284−2290.
  139. Deng J, Haider N., VirmanrR. et al. Apoptosis in myocytes in end stage heart failure // New Engl. J. Med. 1997. — Vol. 16. — PI 1182 -11 901
  140. Denolle T., Chatelier G., Julien J. et al. Left ventricular mass and geometry before and after etiologic treatment in renovascular, hypertension, aldosterone producing adenoma,' and pheochromocytoma // Am X Hypertens. 1993. -Voll 6.-P. 907−913.
  141. Dinarello C.A. Interleukin-1 // Cytokine and Growth Factor Reviews. -1997. Vol. 8 (4). — P. 253−265.
  142. Drexler H., Hayoz Di Munzel T. et al. Endotelial function in congestive heart failure // Am Heart. 1993. — Vol. 126. — P. 761−764.
  143. Drexler H., Hornig B. Importance of endothelial function in chronic heart failure // J Cardiovasc Pharmacol. 1996. — Vol. 27 (2). — P. 9−12.
  144. Drexler Ht, Kastner S-, Strobel1 A. et al. Expression, activity and’functional significance of inducible* nitric synthase in the failing humane heart // Jf Am' Coll Cardiol. 1998. — Vol. 32. — P. 955−963.
  145. Dudley C., Kaevney B., Casadei B. et al. Prediction of patient response to antihypertensive drugs using genetic polymorphism: investigation of the renin-angiotensin system genes // J Hypertens. 1996- - Vol. 14. — P. 259−262.
  146. Dusting G.J. Nitric oxide in coronary artery disease: roles in atherosclerosis, myocardial reperfusion and heart failure // EXS. -1996. -Vol*. 76. -P. 33−55:
  147. Dutka D.P., Olivotto. I., Ward S. et al. Plasma neuro-endocrine activity in very elderly subjects and patients with and without heart failure // Eur Heart J. -1995-Vol. 16 (9):-P. 1223−1230.
  148. Dzau' V. Tissue renin-angiotensin system in myocardial hypertrophy and failure // Arch Intern Med. -1993. -Vol. 153. P. 937−942.
  149. Esler M., Kaye D: Increased sympathetic nervous system activity and its therapeutic reduction in arterial hypertension, portal hypertension and heart failure // J Auton^Nerv Syst. -1998. -Vol. 72 (3). P.1 210−219.
  150. Ferlito S. Cardiovascular diseases and nitric oxide in humans 11 Minerva Cardioangiol. 2000. — Vol. 48 (11). — P. 379−386.
  151. Floras J.S. Sympathetic activation in human heart failure: diverse mechanisms, therapeutic opportunities // Acta Physiol Scand. -2003. -Vol. 177 (3).-P. 391−398.
  152. Furchgott R.F., Zawadzki J.V. The obligatory role of the endothelial cells in relaxation of artiriar smooth muscle by acetylcholine// Nature. 1980. — Vol. 288: — P. 373−376-.
  153. Fusazaki T., Nakai K., Ohira-A. et al. The, significance of the angiotensin. II type 1 receptor gene polymorphism in myocardial infarction in the Japanese // XX Congress of the European society of Cardiology. 1998. — Abstr: 1636.
  154. Gheorghiade M'., Bonow R.O. Chronic heart failure in the United States: a manifestation of coronary artery disease // Circulation. 1998. — Vol. 97. — P. 282−289.
  155. Goldbergova M., Spinarova L., Spinar J. et al. Association of two angiotensinogen gene polymorphisms, M235T and G (-6)A, with chronic heart failure // Int J Cardiol. 2003. — Vol. 89 (2−3). — P. 267−272.
  156. Gratze G., Fortin J., Labugger R- et al. ?2-Adrenergic variants affect resting blood pressure andv agonist-induced vasodilation in- young- adult Caucasians // Hypertension. 1999. — Vol. 33. P. 1425−1430.
  157. Greenwood-D>, VeldhuisenT) iJi, CuthbertRLetali An evaluation of the beta-1 adrenergic receptor Arg389Gly polymorphisms ihi individuals withi heart-failure: a MERIT-HF sub-study // The: European Journal of Heart Failure. -2003. № 5. — P. 463−468.
  158. Gschwend! S.j.Buikema H, Henning R: H: et: all Endothelial dysfunction and infarct-size relate to impaired EDHF response in rat experimental chronic heart failure // Eur J Heart Fail. 2003. — Vol. 5 (2). — P. 147−54.
  159. Habib F.,. Durka D, Crossman D: et al. Enhanced basal nitric oxide production in heart failure: another failed- counter-regulatory vasodilatator mechanism? //Lancer. 1994. — Vol. 344. -P. 371−373.
  160. Hatta E-, MaruyamaiR, Marshall. S. J: et alLBradykinihtpromotes ischemic norepinephrine release in? guinea pig and human, hearts- // J Pharmacol? Exp) Ther. 1999! — Vol. 288(3). — P. 919−927.
  161. Haug C., Koenig W., Hoeher M. et al: Direct enzyme immunometric measurements of plasma? big- endothelin-1* concentrations and- correlation^ with indicators of left ventricular function //. Clin Chem. 1998. — Vol. 44(2). — P- 239−243. •
  162. Hautanent A., ToivanemPi, Manttari M. efcah. Joinfe effects of an aldosterone synthase (CYP1 IB2)> gene polymorphism and classic risk factors on- risk of myocardial infarction II Circulation. 1999:-Vol. 100(22). P. 2213−2218.
  163. Haywood G.A., Tsao P. S., von der Leyen H.E. et al. Expression of inducible nitric oxide synthase in human heart failure // Circulation. 1996. — Vol. 93. -P. 1087−1094.
  164. T. Hellermann1 JiP!,.GorayaT.Y., Jacobsen S .J. et al. Incidence of Heart Failure after Myocardial Infarction: Is It Changing over Time? // Am J^ Epidemiol- -2003.-Vol. 157.-P. 1101−1107.
  165. Henrion D., Amant C., Benessiano J. et al. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism is associated with an increased vascular reactivity in the human mammary artery in vitro // J Vase Res. 1998. — Vol. 35 (5). — P. 356 362.
  166. Hingorani A.D., Jia H., Stevens P.A. et al: Renin-angiotensin system gene polymorphisms influence blood, pressure and the response to angiotensin converting enzyme-inhibition // JiHypertens. 1995. — Vol: 13 (12 Pt 2).- P. 1602−1609.
  167. Hingorani A.D., Sharma P., — Jia H. et al. Blood pressure and1 M235T polymorphism of the angiotensinogen gene // Hypertension. 1996. — Vol: 28. -P. 907−911.
  168. Hu C.J., Wang C.H., Lee J.H. et al. Association between polymorphisms of, ACE, B2AR', ANP and ENOS and cardiovascular diseases: a community-basedstudy in-the Matsu area // Clin ChemLab Med. 2007″. — Vol: 45 (1).' - P: 2025.
  169. Humma L.M., Puckett B.J., Richardson. H.E. et al. Effects of betal-adrenoceptor-- genetic1 polymorphisms on resting hemodynamics inpatients undergoing diagnostic testing for ischemia // Am J Cardiol. — 2001. Vol. 88. P. 1034−1037.
  170. Humma L.M., Terra S. Pharmacogenetics and cardiovascular disease: impact on drug response and applications to disease management // Am J’Health Syst Pharm. 2002. — Vol. 59. — P. 1241−1252.
  171. Ing D.J., Dzau V.J. et al- Modulation of cytocine-induced cardiac myocyte apoptosis by nitric oxide, Back, and Bcl-x // Circ Res. 1999: — Vol: 84. — P.21.33:.. , '
  172. Ishanov A., Okamoto H-,. Watanabe M! et- ali AngiotensinTBtypeT: receptor. gene polymorphisms in patients with cardiac hypertrophy // Jpn Heart J. —1998.-Vol. 39.-P. 87−96-
  173. Ishanov A-, Okamoto H., Yaneya K. et al. Angiotensinogen gene polymorphism in Japanese patients with hypertrophic cardiomyopathy // Am Heart J.-1997.-Vol. 133.-P. 184−189-
  174. Ishiye M., UmemuraiK., Uematsu T. et: all Angiotensin AT (1) receptor-mediated- attenuation of cardiac hypertrpphy due to volume pverload: Involvement of endothelin // Eur J Pharmacol. 1995. — Vol: 280. — P. 11−17.
  175. Iwai N-,. Ohmichi N., Nakamura Y., Kinoshita M. DD genotype of the angiotensin-converting enzyme gene is a risk factor for left ventricular hypertrophy // Circulation. 1994. — Vol. 90. — P. 2622−2628.
  176. Jablecka A. Evaluation of noradrenaline and atrial natriuretic hormone concentration in blood serum of pharmacologically untreated patients with chronic heart failure // Przegl Lek. 1999. — Vol. 56 (10). — P. 660−663.
  177. Jessup M.D., Brozena S. Heart failure // New Eng J Med. 2003* - Vol. 348. -P. 2007−2018.
  178. Jeunemaitre X'., Inoue I., Willians C. et al. Haplotypes’of angiotensinogen inessential hypertension // Am* J Hum Genet. 1997. — Vol: 60. P. 1448−1460.
  179. Johnson A.G., Sinons L.A., Friedlander Y. et al'. M235—>T polymorphism5, of-the angiotensinogen gene predicts hypertension in the-elderly // J’Hypertens. -1996: -Vol. 14.-P. 1061−1065.
  180. Johnson1 J.A., Zineh I, Puckett B: J. Betal-adrenergic receptor polymorphisms and antihypertensive response to metoprolo// Clin. Pharmacol. Ther. 2003. — № 74 (1). — P.* 44−52.
  181. Kang P.M., Izumo S. Apoptosis and Heart Failure. A Critical Review of the Literature // Circ Res. 2000. — Vol. 86. — P. 1107−1 1'1!3.
  182. Kannel W.B., Ho K., Thom T. Changing epidemiological features of cardiac failure // Br Heart J. 1994. — Vol. 72. -P. S3-S9- •
  183. Kato N., Sugiyama T., Monta H. et al. Association analysis of (32-adrenergic receptor polymorphisms with «hypertension in Japanese // Hypertension. 2001. -Vol. 37.-P. 286−292.
  184. Katsuya T., Koike G., Yee T. W. et al. Association of angiotensinogen gene T235 variant with increased risk of coronary heart disease // Lancet. 1995. -Vol. 345.-P: 1600−1603.
  185. Kaye D.M., Smirrk B., Williams C. et al. Beta- adrenergic receptor genotype the response to Carvedilol in patients with congestive heart failure // Pharmacogenetics. 2003. — Vol. 13. — P. 379−382.
  186. Khawaja M.R., Taj F., Ahmad U. et al. Association of endothelial nitric oxide synthase gene G894T polymorphism with essential hypertension in an adult? Pakistani Pathan population // Int J Cardiol. 2007. — Vol 116 (1). — P. 113−115.
  187. Kibbe M., Billiar T., Tzeng E. Inducible nitric oxide synthase and vascular' injury // Cardiovasc Res. 1999. — Vol. 43. — P. 650−657.
  188. Kiema T.R. Kauma H., Rantala A.O. et al. Variation at the angiotensin converting enzyme gene and „angiotensinogeni loci in relation to blood pressure // Hypertension. 1996. — Vol. 28. -P: 1070−1075.
  189. Kim J. S, Cho J. R, Park S. et al. Endothelial nitric oxide synthase Glu298Asp gene polymorphism is associated with hypertensive response to exercise in well-controlled hypertensive patients // Yonsei Med J. 2007. — Vol. 48(3). — P. 389−395.
  190. Kim T.B., Oh S.Y., Park H.K. et al. Polymorphisms in the neurokinin-2 receptor gene are associated with angiotensin-converting enzyme inhibitor-induced cough // J Clin Pharm Ther. 2009. — Vol. 34(4). — P. 457−464.
  191. Kirstein S.L., Insel P.A. Autonomic nervous-system pharmacogenomics: a progress report // Pharmacol Rev. 2004. — Vol. 56. — P. 31−52.
  192. Kishimoto T., Misawa Y., Kaetu A. et al. eNOS Glu298Asp polymorphism and hypertension’in cohort study in Japanese // Prev Med. 2004. — Vol. 39 (5).-P. 927−931.
  193. Kitsios G., Zintzaras E. Genetic variation associated with ischemic heart failure: a HuGE review and meta-analysis // Am J Epidemiol. 2007. — Vol. 166 (6).-P. 619−633.
  194. Kjaer A. Neuroendocrine activation in heart insufficiency II. Can diagnosis be confirmed and prognosis evaluated by a blood test? // Ugeskr Laeger. -2000. Vol. 162 (44). — P. 5910−5913.
  195. Kotanko P., Binder A., Tasker J- et al. Essential hypertension in African Caribbeans associates with a variant of the: p2~adrenoceptor // Hypertension. -1997. Vol. 30. — P. 773−776.
  196. Kotelevtsev Y.V., Clauser E., Corvol P. et al. Dinucleotide repeat polymorphism in the human1'angiotensinigen .gene// Nucleic Acids Res. 1991. — Vol. 19.- P: 69−78. 1 —
  197. Kubo S.H., Rector T.S., Bank A.J. et all Endotelium—dependent vasodilatation is attenuated in patients with heart failure // Circulation. 1991. -Vol. 84. — P. .1589−1596.
  198. Kupari M., Hautanen A., Lankinen L. et al. Associations between human aldosterone synthase (GYP11B2) gene polymorphisms and left ventricular size, mass and function // Circulation. 1998. — Vol. 97. — P. 569−575.
  199. Kuznetsova T., Staessen J. A., Wang J.G. et al. Antihypertensive treatment modulates the association between5 the D/I AGE gene polymorphism- and left ventricular hypertrophy: a meta-analysis // J Hum Hypertens. 2000. — Vol. 141 — P. 447—454•
  200. Lang D., Mosfer S., Shakesby A. et al. Coronary microvascular endothelial- cell redox state: ins ventricular- hypertrophy: The role- of angiotensin* IB// Circ Res. 2000. — Vol. 86 (4): — P. .463−469.
  201. Latkovskis G., Licis N., Kalnins U. C-reactive protein levels and common polymorphisms of the interleukin-1 gene: cluster and. interleukin-6 gene in-patients with coronary heart disease // Eur J Immunogenet: 2004. — Vol. 31(5). -P: 207−213.
  202. Le Convoisier P., Park H.Y., Carlson K. M: et aU Impact of genetic poltmorphisms• on heart failure prognosis // Arch Mai Coeur Vaiss. 2003. -Vol. 96(3).-P. 197−206.• r
  203. Le Convoisier P., Park H.Y., Rockman H.A. Modifier genes and heart failure // MinervaiCardioangiol. 2003.-Vol. 51(2).- P. 107−120.
  204. Lee C.R., North K.E., Bray M.S. et al. NOS3 polymoprphisms, cigarette smoking, and cardiovascular disease risk // Pharmacogenet Genomics. 2006. -Vol. 16(12).-P. 891−899.
  205. Leineweber K., Brandt K., Wludyka B. et al. Ventricular hypertrophy plus neurohumoral activation is necessary to alter the cardiac* beta-adrenoceptor system in experimental heart failure // Girc Res. 2002. — Vol. 91 (11). — P.1056−1062.i
  206. Levine B., Kalman J., Mayer E. Elevated circulating levels of tumor necrosis* factor in* severe chronic heart failure // NEngl J' Med. 1990! — Vol.“ 323. — P. 236−241.
  207. Long C.S. The role of interleukin-1 in the failing heart // Heart Fail Rev. -2001.-Vol. 6 (2).-P. 81−94.
  208. Lustberg M.E., Schwartz B.S., Lee B.K. et al. The G (894)-T polymorphism in the gene for endothelial nitric oxide synthase and- blood, pressure* in lead-exposed^ workers from Korea // J Occup Environ Med. 2004. — Vol. 46 (6). -P. 584−5903
  209. Lynch A.I., Boerwinkle E., Davis B'.R. et al. Pharmacogenetic association of the NPPA T2238C genetic variant with cardiovascular disease outcomes in patients with hypertension // JAMA. 2008. — Vol. 299(3). — P. f 296−307.
  210. Lynch K.R., Peach M. J'. Molecular biology of angiotensinogen // Hypertension. 1991. — Vol і 17. — P: 263−269.
  211. MacGowan G., Mann D.L., Kormos R.L. Circulating interleukin-6 in severe congestive heart failure // Am I Cardiol. 1997. — Vol. 79: — P. 1128−1131.
  212. Manzoli A., Andreotti F., Varlotta C. et al. Allelic polymorphism of the interleukin-1 receptor antagonist gene in patients with acute or stable presentation of ischemic heart disease // Cardiologia. 1999: — Vol. 44. — P. 825−830:
  213. Matsumori: A. Cytokines in? myocarditis and cardiomyopathies // Curr Opin Cardiol- 1996. — Voll 11(3):-P: 302309:
  214. McDowell T.E., Symons JiA, PloskicR- et ali A^genetic association^between juvenile rheumatoid i arthritis and a novel interleukin-1 alpha polymorphism // Arthritis Rheum. 1995. — Vol. 38. — P. 221−228.
  215. McNamara D.M., Holubkov R., Postava L. et al. Effect of the Asp298 variant of endothelial' nitric oxide synthase on survival' for patients with? ' congestive heart-failure // Circulation, — 2003: Vol: 107 (12). — Pt 1598−1602.
  216. McNamara D.M., Tam S.W., Sabolinski M.L. et al. Aldosterone synthase promoter polymorphism predicts outcome in African Americans with heart failure: results from the A-HeFT Trial // J Am Coll Cardiol: 2006. — Vol. 48. -P. 1277−1282. :
  217. Merlo J., Bengtsson-Bostrom K., Lindblad U. et al. Multilevel analysis of systolic blood pressure and ACE gene I/D polymorphism in 438 Swedish families: a public health perspective // BMC Medical Genetics — 2006. -Vol. 7.-P. 14−22.
  218. Methot J., Hamelin B.A., Arsenault M. et al. The ACE-DD genotype is associated with endothelial dysfunction in postmenopausal women //Menopause. 2006. — Vol. 13 (6). — P. 959−66.
  219. Metra M., Zani C., Covolo L. Role of beta (l) and alfa (2c)-adrenergic receptor polymorphisms and their combination in heart failure: a case control study // Eur J Heart Fail. 2006. — Vol. 8. — P. 131−135.
  220. Miura M. Regulation and failure of coronary circulation // Jpn Heart J. -1996. Vol. 37 (5).-P. 585−602.
  221. Miyamoto Y., Saito Y., Kajiyama N. et al Endothelial nitric oxide synthase gene is positively associated with essential hypertension // Hypertension. -1998.-Vol. 32.-P. 3−8.
  222. Montgomery HiE., Glarkson P., Dolleiy C. Mt et al. Association of angiotensin-converting enzyme gene I/D'polymorphism with change in left ventricular mass in response to physical training // Circulation. 1997. — Vol. 96.-P. 741−747.
  223. Mortara A., La Rovere M. T, Pinna G.D. et al. Arterial baroreflex modulation1 on heart rate in chronic heart failure // Circulation. -1997. — Vol. 96 (10). P. 3450−8.
  224. Mungrue I.N., Gros R., You X. et al. Cardiomyocyte overexpression of iNOS in mice results in peroxynitrite generation, heart block, and’sudden death // J Glin lnvest. 2002. — Vol. 109 (6). — P. 735−743.
  225. Murray D: R., Freeman G.L. Proinflammatory cytokines. Predictors of a failing heart? // Circulation. 2003. — Vol. 107. — P. 1460−1462.
  226. Murray J.L., Lopes A. D: Alternative projections of mortality and disability by cause 1990−2020: Global Burden of Disease Study // Lancet. 1997. — Vol. 349:-P. 1498-ls504.
  227. Muszkat M., Stein C.M. Pharmacogenetics and response to betaadrenergic receptor antagonists in heart failure// Clin Pharmacol Ther. 2005. — № 77 (3). -P. 123−6.
  228. Myamoto Y., Salto Y., Kijiama N. et al. Endotelial nitric oxide synthase gene is positively associated with essential hypertension // Hypertension. — 1998.-Vol. 32(1).-P. 3−8.
  229. Myerson S.G.,. Montgomery H.E., Whittingham.M. et al. Left ventricular hypertophy with exercise and AGE gene Insertion/Deletion polymorphism: arandomized controlled- triall with losartan-// Circulation: 2001. — Vol. 103: -P. 226−230.
  230. Nakayama T.,» Soma M., Takahashi Y. et al. Association analysis of CA repeat polymorphism of endothelial nitric oxide synthase gene with essential hypertension// Clin Genet. 1997. — Vol. 51. — P. 26−30. .
  231. Niu T., Xu X., Rogus J. et al. Angiotensinogen gene and hypertension in Chinese//J Glin Invest. 1998. — Vol. 101. — P. 188−194.
  232. Niu T., Yang J., Wang B. et al. Angiotensinogen gene polymorphism M235/T174M: no excess transmission to hypertensive Chinese // Hypertension. 1999. — Vol: 33. — P. 698−702.
  233. Osterop A.P., Kofflard M. J, Sandkuijl L.A. et al. AT. receptor A/C 1166 polymorphism contributes to cardiac hypertrophy in subjects with hypertrophic cardiomyopathy // Hypertension: 1998: — Vol. 32. P. 825−830.
  234. Pacanowski A.M., Johnson J.A. ADRBl Gene Summary // Pharmacological Reviews. — 20 071 — Vol. 59i-№ l.-P:'2−4.
  235. Packer M. How should physician view heart failure? The philosophical-and physiological evolution of three conceptual models of the disease // Am J Cardiol. 1993: — Vol. 71. -P. 3C-11C.
  236. Packer M., Cohn J.N., Abraham W.T. et al. Consensus recommendations for the management of chronic heart failure // Amer. J. Cardiology. — 1999. — Vol. 83.-P. 1−34.
  237. Panoulas V.F., Karen M.J., Douglas K.M. et al. Polymorphisms- of the endothelin-1 gene associate with hypertension in patients with rheumatoid arthritis // Endothelium:.— 2008: Vol: 15. — Pi 203−212.
  238. Paolocci N., Katori T., Champion H.C. Positive: inotropic and lusitropic effects of HNO/NO- in- failing: hearts: independence from- beta-adrenergic signaling // Proc Natl Acad Sci USA. 2003. — Vol. 100 (9). — P: 5537−5542'.
  239. K Patel S., Steeds- R., Channer K. et al: Analysis of promoter region polymorphism imthe aldosterone synthase gene (CYP11B2) asa risk, factor fori myocardial infarction // Am J Hypertens. 2000. — Vol. 13 (2): — P. 134−139.
  240. Perez J.M., Rathz D.A., Petrashevskaya N. N et al. Beta (l)-adrenergic receptor polymorphisms confer differential function and predisposition to heart failure // Nat Med. 2003. — Vol. 9. — P. 1300−1305.
  241. Persu A., Stoenoiu M.S., Messiaen T. et al. Modifier effect of eNOS in autosomal dominant polycystic kidney disease // Hum Mol Genet. 2002*. -Vol. 11.-P. 229−241.
  242. Perticone F., Geravolo R., Maio R. et al. The angiotensin-converting enzyme gene polymorphism 's associated with endothelium-dependent vasodilatation-in never treated hypertensive patients // Hypertension. 1998. — Vol. 31. — P." 900 905.
  243. Pilbrow A.P., Palmer B.R., Frampton C.M. et al. Angiotensinogen M235 T and T174M gene polymorphisms *hr combination doubles the risk of mortality in heart failure // Hypertension: 2007. — Vol. 49. — P: 322−327.
  244. Pinto Y., Vangilst W., Kignma J1, et al. Deletion type allele- of the angiotensin converting enzyme gene is associated with? progressive ventricular dilation after anterior myocardial, infarction // J Ami Coll Cardial. 1995. -Vol. 25.-P. 1622−1626:
  245. Potaczek D.P., Krzanowski M., Sanak M. Interleukin-1 beta C+3953T gene polymorphism and peripheral arterial occlusive- disease in Polish population // Przegl Lek. 2005. — Vol. 62 (9). — P. 830−832.
  246. Pousset F., Isnard R., Lechat P. et al. Prognostic value of plasma endothelin-1 in patients with chronic heart failure // Eur Heart J: 1997. — Vol. 18 (4): — P. 254−258.
  247. Radomski M.W., Palmer R.M.J., Moncada S. Endogenous nitric oxide inhibits platelet adhesion to vascular endothelium // Lancet. 1987. — Vol. 330. -P. 1057−1058.
  248. Rahmutula D., Nakayama D., Soma M. Systematic screening of type B human natriuretic peptide receptor gene polymorphisms and association with essential hypertension // J Hum Hypertens. 2001. — Vol. 15 (7). — P. 471−474'.
  249. Rauchhaus M, Koloczek V., Florea V. The relationship between tumor necrosis. factor-a and natriuretic peptides in patients with chronic heart failure // Eur J Heart Failure. 1999.' - Vol. 1 (Supp 1). — P. 203.
  250. Rigat B., Hubert C., Alhenc-Gelas F. An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin-I-converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels //J'Clin Invest. 1990: -Vol. 86. — P. 1343−1346.
  251. Rochais F., Vilardaga J.P., Nikolaev V.O. et al. Real-time optical recording of beta (l)-adrenergic receptor activation reveals supersensitivity of the Arg389 variant to carvedilol // J Clin Invest. 2007. -Vol. 117. — P: 229−235.
  252. Rosei E.A. Hypertension, atherosclerosis and LVH in- ELSA // Blood Pressure. 1996. — Vol. 5 (4). — P. 44−47.
  253. Ross R. Atherosclerosis an, inflammatory disease // New Engl J Med. — 1999. — Vol. 340 (2). — P. 115−126.
  254. Rossi G. P, Taddei S., Virdis A. et al. Exclusion of the ACE D/I gene polymorphism-as a determinant of endothelial dysfunction // Hypertension.1 -2001. Vol. 37 (2) — P. 293−300.
  255. Rossi G.P., Taddei S., Viridis A. et al. The T-786C and Glu298Asp polymorphism of the endothelial nitric oxide gene affect the forearm bloodflow responses of Caucasian hypertensive patients // J Am Coll Cardiol. 2003 -Vol.41 (6).-P. 938−945.
  256. Rovira I. Nitric oxide // Rev Esp Anestesiol Reanim. -1995. Vol. 42 (1). -P. 15−23.
  257. Russell F.D.,.Skepper J. N-, Davenport A.P. Evidence using immunoelectron microscopy-for regulated and. constitutive pathways in the transport and release of endothelin//J Cardiovasc-Pharmacol. -1998. -Vol. 31 (3). P. 424−430.
  258. Sanderson J.E., Yu C.M., Young R. P: et ah Influence of gene* polymorphisms of the renin-angiotensin system* on." clinical outcome in heart failure among the Chinese // Am. Heart J. 1999. — Vol. 137 (4 Pt 1). — P. 653 657.
  259. Santtila S., Savinainen K., Hurme M. Presence of the IL-1RA allele 2 (IL1RN*2) is associated with enhanced IL-1 beta production in vitro // Scand J Immunol. 1998. — Vol. 47. — P: 195−198.
  260. Sayed-Tabatabae F.A., Schut A., Vasquez A.A. Angiotensin converting enzyme gene polymorphism and cardiovascular morbidity and mortality: the Rotterdam Study // J. Med. Genet. 2005. Vol. 42. P. 26−30:
  261. Sayed-Tabatabaei F.A., Oostra B1A, Isaacs A. et al. AGE Polymorphisms // Circulation Research. 2006 — Vol. 98. — P. 1123−1133:
  262. Schelleman H., Klungel O.H., van Duijn G. M: et al. Insertion/deletion polymorphism of the ACE gene and adherence to ACE inhibitors // Br X Clin Pharmacol. 2005. — Vol. 59(4) — P. 483−485.
  263. Schelleman H., Klungel O.H., Witteman X.C. et al. Angiotensinogen M235T polymorphism and the risk of myocardial infarction and stroke among hypertensive patients on ACE-inhibitors or p-blockers // Eur J Hum Genet. -2007. Vol. 15(4). P. 478−484.
  264. Schelleman Hi, Klungel O. Hi, Witteman J.G. et alt Pharmacogenetic interactions of three candidate gene polymorphisms, with* ACE-inhibitors or blockers and" the risk of atherosclerosis // Br J Clin Pharmacol. 2007. — Vol. 64(1).-P. 57−66.
  265. Schelleman H., Klungel O.H., Witteman J.C. et al. The influence of the a-adducin G460W polymorphism and angiotensinogen M235T polymorphism on antihypertensive medication and blood pressure // Eur J Hum Genet. 2006. -Vol. 14(7).-P. 860−866.
  266. Schneider M.P., Erdmann J., Delles C. et al. Functional gene testing of the Glu298Asp polymorphism of the endothelial NO synthase // J Hypertens. -2000. Vol. 19 (7). — P. 1341−1342.
  267. Schrier R.W., Abraham W.T. Hormones and hemodynamics in heart failure // N Engl J Med: -I999i Vol. 341 (2). — P: 577−85.
  268. Shah B.H., Catt K. J1 A central role of EGF receptor transactivatiom in angiotensin IIi-induced cardiac hypertrophy // Trends Pharmacol Sci. -2003. -Vol.24 (5).-P. 239−44.
  269. Sharma R., Davidoff M.N. Oxidative-stress and endothelial dysfunction in heart failure // Congest Heart Fail. 2002. — Vol. 8 (3). — Pi 165−172.
  270. Shin J., Johnson J.A. Beta-blocker pharmacogenetics in heart failure // Heart FailRev.-2010.-Vol 15(3).-P. 187−96.
  271. Small K. M-, Forbes S-L., Eevin A-MLet al> Synergistic polymorphisms of beta (l):and:alfa (2c)-adrenergic receptor andtheriskofcongestive heartfailure• V/N
  272. Snyder E.M., Olson T.P., Johnson? B-D- Genetics- andipharmacogenetics- in heart failure // Curr Heart Fail Rep. 2007. — Vol. 4(3). — P: 139−144.
  273. Sofowora G., Dishy V., Xie H.G. et al. In-vivo effects of Glu298Asp endothelial nitric oxide' synthase polymorphism// Pharmacogenetics. 2001.-Vol. 11 (9).-P. 809−814.
  274. Staessen J.A., Ginocchio G., Wang J.G. et al. Genetic variability in the renin-angiotensin- system: prevalence of alleles and genotypes // J Cardiovasc Risk. 1997. — Vol. 4 (5−6): — P. 401−422.
  275. Sung C.P., Arleth A.J., Storer B.L. et alt Angiotensin type 1 receptors mediate smooths muscle proliferation and endothelin biosynthesis in rat vascular smooth muscle // J Phrmacol Exp Ther. 1994. — Vol. 271. — P. 429 437.
  276. Swynghedauw B. Molecular mechanisms of myocardial remodeling // Physiol Rev. 1999. — Vol-. 79. — P. 215−262.
  277. Takahashii M., Takahashi S., Shimpo M. et al. (3-Very low density lipoprotein enhances inducible nitric oxide synthase expression' in cytokine-stimulated vascular smoth muscle cells // Atherosclerosis. 2002. — Vol. 162. -P: 307−313.
  278. Takami S., Katsuya T., Rakugi H. et al. Angiotensin II type I receptor gene' polymorphism is associated with increase of left ventricular, mass but not with hypertension // Am J Hypertens. 1998. — Vol. 11 (1) — P. 316−321.
  279. Tamaki S., Iwai-N., Tsujita Y., Kinoshita M. Genetic polymorphism of CYP11B2 gene and hypertension in Japanese // Hypertension. 1999. — Vol. 33.-P. 266−270.
  280. Tanaka C., Kamide K., Takiuchi S. et al. Evaluation of the Lysl98Asn and' 134delA genetic polymorphisms of the endothelin-1 gene // Hypertens Res. -2004.-Vol. 27. P. 367−371.
  281. Tang W., Devereux R.B., Rao D.C. et al. Associations between angiotensinogen gene variants left ventricular mass and function in the HyperGEN study // Am Heart J. 2002. — Vol. 143. — P. 854−860.
  282. Tang W., Wu H., Zhou X. et al. Association of the C-344T polymorphism of CYP11B2 gene with essential hypertension in Hani and Yi minorities of China // Clin Chim Acta. 2006. — Vol. 364(1−2). — Vol. 222−226.
  283. TaskForce on Heart Failure of the European Society of Cardiology: Guidelines for the diagnosis of heart failure // Eur Heart J. 1995. — Vol. 16. -P. 741−751.
  284. Thorin E., Shreeve S.M. Heterogeneity of vascular endothelial cells in normal and disease states //Pharaiacol Ther. 1998. — Vol. 78(3). — P. 155−166.
  285. Torre-Amione G. Immune activation in chronic heart failure // Am J Cardiol. 2005. — Vol. 95 (11 A). — P. 3c-8c.
  286. Tsai C.T., Fallin D., Chiang F.T. et al. Angiotensinogen gene haplotype and hypertension: interaction with ACE gene I allele // Hypertension. 2003. — Vol. 41. — P.' 9−15.
  287. Tsai G.T., Lai L.P., Lin J.L. et al. Renin-angiotensinogen system gene polymorphisms and atrial fibrillation,// Circulation: 2004. — Vol. 109: — P.1. 1640−1646.
  288. Tsukada T., Yokoyama K., Arai T. et al. Evidence of association^ of the' eNOS gene polymorphism^ with plasma NO metabolite levels in humans // Biochem Biophys Res Commun. 1998. — Vol. 245. — P. 190−193.
  289. Turner S.T., Schwartz G.L., Chapman A.B. et al. Antihypertensive pharmacogenetics: getting the right drug to the right patient // J Hypertension. -200K-Vol. 19:-P. 1-lk
  290. Vane J.R., Anggard E.E., Botting R.M. Regulatory functions of the vascular endothelium // New England Journal of Medicine. 1990. — Vol. 323. — P.' 2736.
  291. Vasku A., Spinarova L., Goldbergova M. et al. The double heterozygote of two endothelin-1 gene polymophisms (G8002A and -3A/-4A) is related to bigendothelin levels in chronic heart failure // Exp and Mol Pathol. 2002. — Vol. 73.-P. 230−233.
  292. Vohnout Bi, Di Castelnuovo A., Trotta R. et al. Interleukin-1 gene cluster polymorphisms, and risk of coronary artery disease // Haematologica. 2003. -Vol. 88(1).-P. 54−60.
  293. Wang X.L., Mahaney M.C., Sim A.S. et al. Genetic contribution of the endothelial constitute nitric oxide synthase gene to plasma nitric oxide levels // Arterioscler Thromb Vase Biol. 1997. — Vol. 17. — P. 3147−3153.
  294. WangX.L., Sim" A.S., Badenhop R.F. et alt A smoking-dependent risk of coronary artery disease associated with a polymorphism of the endothelial nitric oxide synthase gene // Nat Med. 1996. — Vol. 2. — P. 41−45.
  295. Wang X.L., Wang J. Endothelial nitric oxide synthase gene sequence variations and’vascular disease // Mol Genet Metab: 2000. — Vol. 70. — P. 241 251.
  296. Wang Z'., Moult J. SNPs, protein, structure and disease // Hum Mutat. -2001. VoL17. — P. 263−270.
  297. Warpeha K.M., Xu W., Liu L. et al. Genotyping and functional analysis of a polymorphic (CCTTT) (n) repeat of NOS2A in diabetic retinopathy // FASEB J. 1999. — Vol. 13. — P. 1825−32f.
  298. Weir M.R., Dzau V. J'. The renin-angiotensin-aldosterone system: a specific target for hypertension management // Review Am J Hypertens. 1999: — Vol. 12 (12 Pt 3). — 205S-213S.
  299. West M.J., Summers K.M., Burstow DJ. et al. Renin and angiotensin-converting enzyme genotypes in patients with essential hypertension and leftventricular hypertrophy // Clin Exp Pharmacol Physiol. 1994. — Vol. 21. — P. 207−210.
  300. West M.J., Summers K.M., Wong K.K., Burston D.J. Renin-angiotensin system gene polymorphisms and left ventricular hypertrophy. The case against an association // Adv Exp-Med Biol. 1997. — Vol. 432. — P. 117−122.
  301. White H.L., de Boer R.A., Maqbool A. et al. An evaluation' of the beta-1 adrenergic receptor Arg389Gly polymorphism, in individuals with heart failure: a MERIT-HF sub-study // Eur J Heart Fail. 2003. — Vol. 5 (4). P. 463−468.
  302. Wilson A.G., Symons J.A., McDowell T.L. et.al. Effects of a polymorphism^ in the human tumor necrosis factor alpha" promoter on transcriptional activation // Proc Nath Acad Sci USA. 1997. — Vol. 94. — P. 3195−3199.
  303. Wiltshire S., Powell B., Jennens M. et al. Investigating the association between K198N coding polymorphism-in EDN1 and hypertension, lipoprotein levels, the metabolic syndrome and cardiovascular disease // Hum Genet. — 2008. -Vol. 123. P. 307−313.
  304. Winlaw D.S., Smythe G. A, Keogh A.M. et al. Increased nitric oxide production in heart failure // Lancet. -1994. Vol 344 (4). — Pi 373−374.
  305. Wolf B., Grabe H. J., Schluter C. et al. Endothelial nitric oxide synthase Glu298Asp gene polymorphism, blood* pressure and hypertension in a general population sample // J Hypertens. 2005. — Vol. 23 (7). — P. 1361−1366.
  306. Wollert K.C., Fiedler B., Gambaryan S. et al. Gene transfer of cGMP-dependenet protein kines I enhances the antihypertrophic effects of nitric oxide in cardiomyocytes // Hypertension. 20 021 — Vol. 39. — P. 87−92.
  307. Yancy C.W. Race and the response to adrenergic blockade with carvedilol in patients with chronic heart failure // N Engl J Med. 2001. — Vol. 344. — P. 1358−1364.
  308. Yoshimura Mi, Yasue H., Ogawa^ H: Pathophysiological^ significance and?: clinical- application*, of ANP and- BNP in patients with heart failure //: Can J Physiol Pharmacol:.- 2001-. Vol: 79(8). — P. 730−5.
  309. Zedda N, Onnis E., Angius A. et- al. Does a- genetic predisposition for infarction- expansion exist? Evaluation of genetic polymorphisms of the renin-angiotensin system // Cardiologia. 1997.- Vol. 42. — P. 281−285.
  310. Zee R.Y., Lunze: K., Lindpaintner K. et al. A prospective evaluation of the interleukin-1 receptor antagonist intron 2 gene polymorphism and the risk of myocardial infarction // Thromb Haemost. 2001, — Vol. 86. — P. 1136−1138.
  311. Zeybek U., Toptas B., Karaali Z.E. et al: Effect of TNF-a and IL-l? genetic variants on the development of myocardial infarction in Turkish population // Mot Biol Rep. 2011. — Mar 6.
  312. Zhang L., Cheng L., He M. ANP T2238C, C-664G gene polymorphism and coronary heart diseases in Chinese population // J Huazhong Univ Sci- Technolog Med^Scil-2006. VoL 26 (5): -PI 528−530S
  313. Zhang L.P., Wang S.Z., Zhao X.X. et al. Association between endothelial nitric oxide synthase gene (G894T) polymorphism and essential hypertension in uygur populations // Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi. 2006. — Vol. 34 (5). — P. 403—406.
  314. Zucker I.H., Pliquett R.U. Novel mechanisms of sympatho-excitation in chronic heart failure // Heart Fail Monit. -2002. Vol- 3 (1). — P. 2−7.
Заполнить форму текущей работой

Пора сдавать?