Помощь в учёбе, очень быстро...
Работаем вместе до победы

Механизмы нарушения программированной гибели лимфоцитов при хронических вирусных гепатитах

Диссертация: Механизмы нарушения программированной гибели лимфоцитов при хронических вирусных гепатитах
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Существует несколько iiyreft проведения апосттогеиного сигнала (рсцегтторный, р53-зависимый, митохондрналышй и др.), Первый из них опосредован физиологическими индукторами. действие которых осуществляется через мембранные рецепторы семсЯспад TNFR {рецептор фактора некроза опухолей) — CD9S. TNFRl, DR3r DR4, DRS и другие «рецепторы смерти» Второй путь запуска таивтогенной программы клеткой… Читать ещё >

Содержание

  • СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ, ВВЁДННИЕ.*
  • Глава I. ОБЭОР ЛИТЕРАТУРЫ 1, Роль милшиа ft регуляции фуНШЯОНИрОМЛИ" иммуниоп CHCtCMU
    • 1. 2. Основные нута проклечи адоятогенного сигнал*.,
  • 13- Вирусная модуляция ало птоза .,
    • 1. 3. 1 Молекулярные механизмы дизрегулянии апоптоза DpH
  • ХрОНШГССКОМ BHpjCHOM ГС1ИТМТС В. ntni им-,
    • I. J 2 Молеку лярные механизмы дизрсгуляцкн апоптоза при хроническом вирусном гепатите С,. лам 2, МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕД0ВА11НЯ
      • 2. 1. Характеристика обследованных бошшх,
        • 2. 1. 1. Клиническая харазсгеристика больных хроническим вирусным ГСШГГИТОЧ В
        • 2. 1. 2. Клиническая характеристика больных хроническим вирусным гепатитам С
    • 3. Клиническая характеристика больных хроническим мруеиым rciiamtftu В+С", «.»","",".,""."".,".".".",<."""""
      • 2. 2. Методы исследования
        • 2. 2. 1. Определение содержания лнмфошгл* 1крифернческоЛ крем,
    • 2. Выделение лимфоцитов К) периферической крови."
      • 2. 2. 3, Иммунофеноттпгнрование лимфоцитов иеиферической крот.5Я
        • 2. 2. 4. Регистрация апоито" лимфоцитов.-.,.&bdquo-.&bdquo-.&bdquo-.,&bdquo-&bdquo-.&bdquo-.&bdquo-.&bdquo-.&bdquo-.,
        • 2. 2. 5. Определение содержания Fas-R-no3"THBir"x лимфоцитов
        • 2. 2. 6. Регистрация лимфеиупои со сниженным граысыембраниым потенциалом митохондрий
        • 2. 2. 7. Определение активности системы репарации ДНК лимфоцитов
      • 2. 2. Я- Иииуиогнстохимнческое нслеловшнк биотитов печени
        • 2. 2. 9. Стаиктичсскнй анализ рс^льзитов исслелования
  • Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
    • 3. 1. Иммунофенотипические особенности лимфоцитов периферической крови у больных хроническим вирусным гепатитом
    • 3. 2. Характеристика апоптоза лимфоцитов периферической крови у больных хроническим вирусным гепатитом
      • 3. 2. 1. Содержание апоптотических клеток в популяции лимфоцитов периферической крови у больных хроническим вирусным гепатитом
      • 3. 2. 2. Содержание Fas-R-экспрессирующих лимфоцитов периферической крови у больных хроническим вирусным гепатитом
      • 3. 2. 3. Содержание лимфоцитов со сниженным трансмембранным потенциалом митохондрий у больных хроническим вирусным гепатитом
    • 3. 3. Активность системы эксцизионной репарации ДНК лимфоцитов у больных хроническим вирусным гепатитом
    • 3. 4. Экспрессия белков Р53 и Вс1−2 в клетках печени у больных хроническим вирусным гепатитом
  • Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ
  • ВЫВОДЫ

Механизмы нарушения программированной гибели лимфоцитов при хронических вирусных гепатитах (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Актув, ост* ыссдеЛоланая. Хронические вирусные гепатиты являются ОДНОЙ 1CI наиболее актуальных мслицн неких Проблем Заболеваемость хроническими вкруснммн гепатитами В и С, в также смертность от их осложнений (нирро! печени. тепитоиеллюлярна* карцинома) в Российской Федерации и и мире в целом достигли высокого уровняпо лплным Всемирной организации здравоохранения <ВОЗ), а мире ежегодно заболевают гепатитом В около 50 млн человек, умирают or ait осложнений — до 2 мл" человекикало 500 или являются хроническими носителями вируса гепатита С [Имшкнн ВТ. и др., 2001; Williams. IT. eiа!.2004. Chang M H, 2006; ShepanlC. W, cl al., 2006).

Ключевую роль в иммунопатогснсэе хронических вирусных гепатитов В н С отводят нарушению Т-клсточиого нмыутшого ответа. Нарушение межклеточной кооперации кнмуиокомпстентных клеток, их субпопуляинонный дисбаланс, нарушения функциональных свойств лимфоцитов, а также высокая ИЗМСНЧНВОСТЬ ВНруСНЫ* ЗШГТОПОВ способствуют ДЛИТЕЛЬНОЙ 1КрСНСТ"П (ИИ ¦прусов гепатита В и С в организме [Као Н J, е< а! 1995; Игнатова Г. М, — Серой Й В. 2000; Т"*п Г'" et al" 2004|, К числу факторов, поддерживающих ИЛПСЯму" персисгенюно трусов гепатита В и С, относится и способность вирусов к репликации в клетках лнчафондных орланов (лимфоуш&trade-, седекнкн), я также и мстюнуклеарих периферической кроен (Sugiyama К. rt al., 1997; Лвкмна Е И-, Кущ А. А- 2002].

Фундаментальным механизмом регуляции иммунной системы кпляется процесс апоптом иммунокоыпетентных клеток Программированная гибель нммунокомпстентных клеток служит одним из оеноляык способов селекции и дифференцирован лиui|юlцгтоф на асе* спинах их развитияс «помощью осуществляется ынмшшиия ауторсактнвиых клонов [Ярнлин, А А., 19%- Кадагилзе 3J» ., 2003]. Активация процесса апоптоза лимфоцитов происходит в «иммунопривилегнрмчнтых* зонах, а также в процессе старения клеток иммунной системы [Aggarwal S Gupta S, 1998; Grulhch С. et «L 20 051.

Ояиим из важных механизмов формирования хронической инфекции является модуляция процессов шошии (Минский А. II., 199ВFeiiel&on MA. et a U I99S: Аббвсова С. Г. ч 1999, Freeman A J. et al, 2001). С одной стороны, индукция шюптоза чувствительных к действию вирусов гепатита В и С клеток может рассматриваться как механизм осуществления лиручлгого шпоиатического действия |KnJkcri О, el Hi-, 2001; РшАо S. a aL, 2001 Jикгнвациж программированной гибслн иымунокомлстснтных клеток — как мех-Нин i. M ynierauta противовирусного иммунного ответа [Исаева М IL, 1WS, Ehrmann J Jr., 2000: Taya N. et at., 2000}. С другой стороны, модуляция программированной гибели клеток при хроническом вирусном гепатите может явиться результатом воздействия отммфмашых иммуиеициов. Так, индукция анашой иитотокенчеекнми Т-лимфоцитами и NK-клегками представляет собой основной мехвикш шнмннаднн инфицированных моиоиуклевров крови н геялтоиитов [Vaux D. L, Koremeycr S. J., 1999), Кроме того, запуск программы самолнквндадни клетки в ответ на повреждение ее генома при инфицировании является ключевым защитным мехашггмом, препятствующим распространению вирусного агента [Маяиский А. Н&bdquo- 1998: FertdsoO МЛ, et sJ., 1998).

Существует несколько iiyreft проведения апосттогеиного сигнала (рсцегтторный, р53-зависимый, митохондрналышй и др.), Первый из них опосредован физиологическими индукторами. действие которых осуществляется через мембранные рецепторы семсЯспад TNFR {рецептор фактора некроза опухолей) — CD9S. TNFRl, DR3r DR4, DRS и другие «рецепторы смерти» [ThornЬегту N. A, Lazebmk Y, 1998] Второй путь запуска таивтогенной программы клеткой реализуется через активашпо белка Р53, зкспрессия которого повышается, в первую очередь, при нарушении целостности генетического аппарата клетки, например, при неадекватной работе системы ДНК-реиарацнн [Tsujimoto J, ShimLzu S, 2000], Наконец* мктохоидриальпыЛ пуп. запуска апоптом реализуется путем открытия гигантских нор в мембране митохондрий с последующим поступлением проалоптогенных факторов (ннтохром С, APAF-1 и др.) в оитоялазму к запуском касшшюго каска, u Открыт не гигантских пор шляется ппгенцнад-зависнмым процессом, который регулируется группой мембранных белков семейства Вс1−2, часть которых проявляет проагачттогениые фунтом, а часть блокирует 'нюуек вяоптои [Gross Л. et al., 1999). В то же время накопленные к настоящему времени фактические данные о молуляиии влоптота лимфоцитов in vivo у пациентов с хроническими вирусными гепатитами В, С н В+С весьма фрагментарны и «о многом являются противоречивыми.

У’шп.пш важную роль ди1регул"цин апоипоза нмм}некомпетентных клеток я генезе иммунных расстройств у паинягтов с хроническим пиру сныч гепатитом В, С и В+С, изучение механизмов нарушения программированной гибели лимфоцитов у этой категории больных может быть положено в основу разработки новых эффективных методов профилактики и терапии nepcHCietmiw* вирусных инфеидей.

Цс. гь ие^мйсмаяил. оценить состояние ключевых путей регуляции пртраммированной гибели лимфоцитов крови у больны* хроническими вирусными гепатитами В, С и В+С.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие шОачи исыакяиним.

I Выявить общие злкоиомсраюсти и особенности реализации прсчрямчиронаиной гибели лимфоцита®кроен у больных хроническими вирусными гепатитами В, С н В+С с учетом ЭПКЛОПРКСХОГО фактора, длительности заболевания. выраженности фиброза и IKTHMtOCTN воспалительного процесса в паренхиме печени.

2. Оиенить содержание Fas-R-ткчитивных лимфоцитов крови у больных в зависимости от особенностей клинического течения хронических вирусных гепатитов В, С и В+С.

3. Оценить состояние митохоидриального пути запуска апоптоза лимфоцитов крови у больных хроническими вирусными гепатитами В, С и в+с.

4. Определить активность системы эксцизионной репарации ДНК лимфоцитов крови у больных хроническими вирусными гепатитами В, С нВ+С.

Научная новгапо. Впервые с использованием современных нолекулярно-биологических и иммунологических подходов проведено комплексное исследование состояния ключевых путей регуляции апоггтоза иммуиокрмпетеншых клеток периферической крови при хронн’кекнх вирусных гепатитах В, С и В+С в зависимости от этиологического фактора, степени активности воспалительного процесса, стадии фиброза паренхимы печени и д/щтьц.иости заболевания. Установлено, что формирование хронического вирусного гепатита В. С н В+С сопровождается выраженными нарушениями регуляции атюптом лимфоцитов периферической кроки Впервые установлен фахт активации Fas-реиегтториопз и р53'Опосрелоыниого путей лпуста программированной гибели лимфоцитов кропи у бовШШХ хромнчсспм вирусный гепатитам В. Получены новые данные, с, а и дет ел ьег я у ющн е об угнетении реализации аполитической гибели лимфоцитов у больных хроническим вирусным гепатитом С и В+С, несмотря нп активацию мнтохондрнплыюго пути запуска апоггтоза, повышение уровня зксирессии Fas-R и снижение активносги системы экецншонниой репарации ДНК.

Теоретическая и практическая значимость. Полученные в результате проведенного исследования фактические данные носят фундаментальный характер и ОПЯШМИТ ключевые иеиикш нарушения программированной гибели лимфоцит кропи у больных хроническими вирусными гепатитами В, С и ВК* Результаты работы позволяют обозначить новые патогенетические аспекты формирования н поддержания хрони’кской вирусной инфекции Основные положения исследования могут служить основой для дальнейшего изучения пвтогакггических нвопиня гкрсистеииии вирусов гепатита В м С. * также для разработки новых патогенетически обоснованных технолог иП терапии хронических гепатитов и предупреждения хронизацин острого инфекционного процесса, вызванного вирусами гсшгтитв В и С, новых подходов ¦ профилактике осложнений «нбшиваиия,.

Положения, вышкичые не ы щитуJ Дщрегумив" irp&wxc&u 1 Tptxрлм. инpaianМОЙ гибели .¦шыфощпеш ЯЫКГСЯ важным патогенетическим механизмом дисбаланса Т-клеточного звена иммунитета при хроническом течении вирусных гепатитов В. С и В+С,.

2. Выраженность угнетения апоптоза лимфоцитов крови у больных хроническими вирусными гепатитами С и В+С определяется длительностью заболевания и степенью активности воспалительного процесса в паренхиме печени.

3. У больных хроническими вирусными гепатитами В, С и В+С индуцированы Fas-зависимый и р53-опосредованный пути регуляции апоптоза лимфоцитов.

4. При хронических вирусных гепатитах С и В+С нарушен митохондриальный путь запуска программированной гибели лимфоцитов крови.

Апробация и реализация работы. Результаты проведенных исследований докладывались и обсуждались на 5-ом Конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Москва, 2002), Второй международной конференции «Патофизиология и современная медицина» (Москва, 2004), Межрегиональной научной конференции, посвященной 100-летию со дня рождения академика АМН СССР С. П. Карпова (Томск, 2003), Второй Всероссийской конференции «Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные, экологические и клинические аспекты» (Новосибирск. 2004), V международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск. 2004), Межгородской конференции «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт-Петербург, 2005), Второй Международной конференции «Патофизиология и современная медицина» (Москва, 2004), IV съезде Научного общества гастроэнтерологов России (Москва, 2004), Межгородской конференции «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт-Петербург, 2005), V научно-практической конференции с международным участием «Достижения фундаментальных наук в решении актуальных проблем медицины» (Астрахань. 2006).

Основные положения и выводы диссертационной работы используются в лекциях по патологической физиологии (разделы «Патофизиология инфекционного процесса». «Патофизиология иммунной системы». «Патофизиология клетки») для студентов 3 курса лечебного и педиатрического факультетов, а также в лекционном курсе по инфекционным болезням (раздел.

Вирусные гепатиты") для студентов 5 курса лечебного и педиатрического факультетов ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава.

Исследования поддержаны Советом по грантам при Президенте РФ для поддержки ведущих научных школ РФ по проблеме «Молекулярные механизмы нарушения структуры, метаболизма и функции клеток крови при патологии» (НШ-1051.2003.4), «Молекулярные основы нарушения гомеостаза клеток крови при актуальных заболеваниях инфекционной и неинфекционной природы» (НШ-4153.2006.7). Работа выполнена в рамках Федеральной целевой научно-технической программы «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники на 2002;2006 годы» (Государственные контракты № 02.445.11.7110 от 05.09.2005 г.- № 02.442.11.7004 от 26.11.2005 г.- № 02.445.11.7419 от 09.06.2006 г.).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 14 работ, 5 из которых — в центральных рецензируемых журналах.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 152 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, выводов и списка литературы, включающего 268 источников, из которых 35 — отечественных и 233 — иностранных. Работа иллюстрирована 21 таблицей и 11 рисунками.

ВЫВОДЫ:

1 Механизмы формировали" дисбаланс* Т-клеточиого эвена иммунитета у больных ХрЯМЧССШК гепапгтами 8. С и В+С сопряжены с днзрегуляиией процесса nnantoiu лимфопн Той крови.

2 Угнетение программированной гибели лимфоцитов кроен у папистов с хроническим вирусными гепатитами С и В+С наиболее выражено при умеренной степени активности воспалительного процесса в печени и длительности заболевания более 5 лет.

3. У больных хроническими вирусными гепатитами В, С к В+С активирован 1'а*'рсцспторныЛ пуп. индукции апоптоза лимфоцитов крали.

4 При хронических вирусных гепатитах С и В+С нару шен митохондрнальный путь запуска программированной гибели лимфоцитов периферической крови4.

5, Хроническое течение вирусного гепатзгга В и С сопровождается цитогеиетнческоЙ нестабильностью лимфоцитов крови, проявляющейся снижением акт ннноети системы эксцизиоиной репарации ДНК.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

Данные литературы убедительно демонстрируют, иго модуляция anотпом при «ерснстеипнн вирусов гепатита В и С обусловлена разнонаправленным воздействием вирусных белкам, в также разнообразными внутрии внеклеточными защитными механизмами макроорганизма, влзиюшими на ра’шичзшс звенья системы программированной клеточной гибели: режчгтор-опосредованный путь [Ehrmann J Jr. et al., 2000), р53-зависнмый [van Pelt J.F. et al, 2004) н мнтохонлриальныб путь запуска каспазного каскада [Boya P. et at., 2004].

Выявлено, что HBV и IICV способны активировать апоптоз лимфоцитов периферической крови, вызывая селективное угнетение основных популяций лимфоцитов. отвечающих, та алпошкию вирусного агента Примечательно, что оба вируса проявляют селективность в отношении Т-лнмфоцнтои. При этом экспрессия вирусных белков, а В-лнмфоцитах человека не приводит к модуляции программированной клеточной гибели и пролиферации, вирусные белки не воздействуют на Fas-опосрсдованный апоптоз и систему NFkB В-клеток. в отлнчне от Т-лимфоцитов. Вероятными причинами повышенного уровня апоптоза лейкоцитов крови могут быть накопление повреждений ДНК в инфицированных клетках, а также индукция апоптоза инфицированных лейкоцитов шгютокенчеекими Т-лнмфощгтамн и монолитами. Наряду с этим получены данные, свидетельствующие об активации антиапонтогенных белков в Т-клетках при хроническом вирусном гепатзгте, что может свидетельствовать о включении Т’Днмфошггами защитных механизмов против вирус-индуцироааной клеточной гибели,.

На ссгодшиший лень не в достаточной мере установлена взаимосвязь между степенью активности инфекционного процесса и уровнем спонтанного и индуцированного апоптоза лимфоцитов периферической крови Обнаруженное усиление апоптоза Т-клгток у пациентов с низкой активностью транеаминаз сыворотки крови свидетельствует о значимой роли иммуноопосрсдованного повреждения печени ¦ поддержании хронического аоенвяительмого npoesecea, а также говорит ой угнетении иммунооносрсдоваиной гибели гепвтоцнтоя Элл вывод подтверждается тем фактом, что уровень мкипом лимфоцитов периферической крови при минимальной и слабой активности юспалителыюго процесса в печени значительно выше, чем при умеренной и высокой актив! гости,.

При рассмотрении молекулярных механизмов дизрегулянии впоптом прослеживаете* весьма интересна* закономерность: ДНК-содержатиий HBV модулирует провесе программированной клеточной гибели, в первую очередь, через Р53-за"исиммй путь. При этом выявлен даже функциональный антагонизм PS3 и белка НВх. в то время как РНК-содержвший IICV, белки которого локализованы в цитоплазме, воздействует на проведение впонтогенного сигнала от рецепторов смерти и через сигнальную систему NI’VB. Причем в различных клеточных попудяниях wo влияние itoenr разнонаправленный характер: инду кция вноптоза в клетках иммунной снегеми и супрсссня в штоцита*.

Следует отметить, что модуляция программированной клеточной гибели тепатонитов при хроническом вирусном гепатите являете*, но всей видимости, результатом разнонаправленного влияния на инфащнрованные клетки печени нммунокомлетентиых клеток, индуцирующих алоптоз гепатоцнтов через систему Fas-K к гранзнм-перфорин, и вирусных белков, которые, однако, также не имеют четкого однонаправленного воздействия на алоптоз пегаггошггов.

Таким образом, накопленные к настоящему времени фактические данные о модуляции апоптоза лимфоцитов н гепатошгтов in vivo у иаинезгтов с хроническим вирусным гепатитом В н С ие позволяют создать целостной картины и во многом являются противоречивыми. Переютснгаая вирусная инфекция оказывает различное влияние ita основные пути проведения аиотттогеииого енпталв. и до сих пор неизвестно, какие механизмы определяют дальнейшее вступление клетки в алоптоз или ее выживание.

ГЛАВА 2, МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСД ЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ.

В основу настоящей работы положены результаты комплексного клинико-лш&ора 1 орного обследования 92 больных (47 мужчин и 4S женщин, а возрасте от IЯ до 57 дет. средний возраст 36±5 лет) с хроническим вирусных гепатитом В, С н В+С. Обследованные паписты находились ив еташюАирном лечения и диспансерном yiiere я u i делении гастроэнтерологии Томской областной клинической болнгииы (главный врач Заслуженный врач РФ Б.Т. Серых}.

Все больные еосташиди группу риека, но инфицированию вирусами гепатита (в анамнезе — донорство, гемотронсфузии. стоматологические и прочие инвазивиые медицинские процедуры, в том числе оперативные вмешательства, а также сексуальные контакты с больными хроническим вирусным гепапггом В и С, работа с препаратами кронн и больными у медицинских работников). Дня всея пациентов установлен приблизительный срок инфицирования, составлявший на момент обследования от 2 до 16 лет. Никому из нвшкитов до обследования противовирусное лечение не проводилось.

Критериями исключения пациентов нз исследования являлись острые заболевания любой этиологии, обострения хронического патологического процесса (яболеаалня ж слудочио-кишечного тракта. эндокринной, мочеполовой, сердечно-сосудистой системы, ревматические бодетни и др.): осложненное тетение хроническою вирусного гепатита (цирроз печени, гепатодаллкшярная карцинома) — епчетлниая патаюгия печени (алкогольная болеить нечени. цирроз любой этнологии, синдром Жияьбера. токсическое и аутоиммунное поражение печени и др.), манифестное течение хронических вирусных заболеваний другой этиологииинъекционная наркомания и неупотребление алкоголем на момент обследования и в анамнезе.

Днагно| хронического вирусного гепатита устанавливался ив основании хомнлскса данных клннико-дабораториого и инструментального обследования, Анамнестически у всех пвинешив были определены срок и источник инфицирования. оценивались жалобы, характер течения заболевания и об14КТтсамые признаки Проводился широкий спектр обследований. включая общий н биохимический анализ крови, анализ показателей иммунного статуса. В клинике обследуемые проходили улырасоиографическое исследование органов брюшной полости для исключения сопутствующей патологии, а также сиинтиграфическое исследование печени, выявлявшее умеренное диффуию неравномерное накопление раднофарчпренвратв в паренхиме органа, характерное для воспалительного процесса.

С у ил ом клинических данных были выделены основные синдромы: астсно-вегетатнвный (слабость, повышенная утомляемость, потливость, головная боль, нарушение сна), днспситнческий (тошнота, изжога, горечь во рту. непереносимость жирной и острой пиши, неустойчивый стул, метеоризм, снижение аппетита), болевой синдром (дискомфорт или болевые ощущения слабой и умеренной интенсивности л правом и левом подреберье, околмтупочпай области), синдром желтухи (желтушпостъ слизистых, кожи, изменение цвета мочи, кала, кожный зуд), гепатоспляюмсталня. Для достоверного обнаружения увеличения размеров печени н селезенки учитывалась совокупи осп. данных объективного обследования, улырасоиографки и сциьгтнграфическою исследования. биологическая верификация диагноза проводилась качественный определением в крови у пациентов ДИК HBV (Hepatitis В virus) н РНК HCV (Hepatitis С virus) с помощь" полнмервзмой цепной реакции, а также серолоинческих маркеров HBV (HBs-aimtrert. анти-HBs IgM, анти-HBs IgG. НЬе-В1ПИГСИ. вяти-НЬсоГ IgM. aimi-Hbcor антитела суммарные) и HCV (аши-HCV IgM. Birm-HCV IgG. IgC к структурным белкам HCV, !gG к неструктурным белкам NS-3, NS-4, NS-5).

С цель" морфологической верификации днапиш и определения степени активности воспалительного процесса t испопшнпкм гистологического индекса активности Л. Knodctl [1981] it стадии фиброза по U Desmel [1945] всем пациентам проводилась пункиионная биопсия печени no Menghini [195Л). По данным морфологического анализа полученного биопсийиого материала выделяли минимальную активность (1−3 балла), слабую активность (4−8 баллов), умеренную активность (9−13 баллов) н выраженную активность воспалительного процесса (более 13 баллов).

С учетом биохимических показателей крови у пациентов выявляли синдром цитолиза, который характеризовался увеличением активности АлАТ (алаиин*"минотрансфераза) и АсАТ {аспарагин-ачннотрансферлза) в сыворотке крови, мсзсихкмально-воспалительиый синдром (увеличение СОЭ, тимоловой пробы, повышение уровня у-глобулинов) и синдром холсствза (гипербилнрубннсмия. повышение октнваюсти щелочной фесфатиты, гамма-глутамидтраияйтндазы).

Все обследованные пациенты были разделены на три группы: первую группу составили 30 человек с хроническим вирусным гепатитом В. вторую группу — 39 человек с хроническим вирусным гепатитом С, третью группу — 23 человека с хроническим вирусным гепатитом В*С.

В контрольную группу вошли 33 здоровых донора с аналогичными характеристиками по полу и возрасту.

Материалом исследования являлись биотггдты печени, полученные при пунккиониой биопени (фиксировали нейтральным 10% формалином), а также венозная кровь обследованных лиц. взятая утром до приема пиши. Кровь стабилизировали гепарином (25 Ед/ыл).

2.1,1. Клинические характеристик" больных хроническим вирусным гена титом В.

В донную клиническую группу были включены 30 больных хроническим иирусньш гепатитом В (1? мужчин и 13 женщин, средний возраст Э7±-5 лет) (табл. I) Средний возраст пациентов на момент инфицировали* составлял 32±-б года.

Анализ клинической картины у больных хроническим вирусным гепатитом В показал, что среди проявлений заболевали* преобладают астено-вегетативный синдром (63.3%) и днспептн’искнй синдром (73.3%), Болевой синдром выявлялся у 16 пациентом (53,3%) и все1да оценивался Как слабовыражсииый, Умеренная гепатомегадия обнаружена у 12 пациентов (40%). см ядром желтухи ПШПМП удалось выявить у 2 больных (6,6%).

По данным пункинонной биопсии печени, у 22 папистов была выявлена слабая nxniHjiocib воспалительного процесса, у 8 — умеренная активность: у 25 больных морфологически определялась 1 стадия фиброза паренхимы печет", у 5 человек — 2 стадия.

Среди лабораторных показателей ведущую роль играл синдром цитолиза, который характеризовался увеличением активности преимущественно АлАТ (57.3%) и АсАТ (42,1%) в езлворстгее кропи, irpii пои коэффициент Дс Ригиса всегда был больше елннииы. На втором плане оказались мезенхкмолыю-восиалнтельиыЛ синдром — - и ешвдрчм холеетаза, который соответствовал клиническим прояиленням синдрома желтухи у 2 шшнеитов (6.6%).

2.Клиническая характеристика больных хроническим вирусным j енатмтом С.

Группу обследованных составили больных хроническим вирусным гепатитом С (25 мужчин и И женщин, средний возраст — 33±4 дет). Средний возраст папистов на момезгт инфицирования составлял 25±6 лет, Диагноз хронического вируигого генапгта С основывался на выяллеизш комплекса клиннко-дабораторных и инструментальных данных РНК HCV в крови иыявлези у 32 пациентов.

Анализ клинической картины у больных хроническим вирусным гепатитом С показал, что среди проявлений заболевания преобладает диспенгическнЯ езшдром — 72% Ьолс-ной синдром выяв. змлсм у 20 пациентов (53,8%). астеко-вегетативный синдром — у 17 больных (43.8%), Умеренная гепатоыегалзи выявлялась у 18 (46,1%), синдром желтухи — у 4 пациентов (10.2%).

При морфологическом исследовании биоптатов печеиз! у 26 пациентов было выявлено слабая активность воспалительного процесса, у 13 у мерезшая активностьу 10 бальных морфологически определялась I стадия фнброы паренхимы печеии. у 23 человек 2 стадия, и у 6 человек 3 стадия процесса.

По данным лабораторного исследования, ведущую роль играл синдром цитолиза — увеличение активности АлАТ, а сыаорткс крови (26 пациентов * 6Т%). а также АсАТ (20 пациентов — 513%). при этом коэффициент де Ритиса был больше единицы у 24 пациентов На второй шии выходил межнхнмально-вослализельиый синдром — 533% Синдром холсстаза. выявляемый дабораторно, соответствовал клиническим проявлениям синдрома желтухи у 4 пациентов (10,2%)^.

2.1 Л. К'.мишчгскии upmOtpiinKin больны it хроническим иируснмм гепатитом В+С.

Данную клиническую групну составили 23 бальных хроническим вирусным гепатитам В+С < 15 мужчин н 8 женщин, средний возраст • 30±6 лет), Средний аозрасг нацистов на момент инфицирован ни составлял 2415 дет.

Среди проявлений заболевания у больных хроническим вирусным гепатитом В+С преобладал болевой синдром 65.2% Умсреиноя гиитомегалияявлялась у N (60.8%}. лиспеотический синдром у 13 пациентов (56,5%). Астено-всгептсаныЛ синдром был обнаружен у 11 пациентов (47.8%), старом желтухи — у 2 пациентов (8.6%).

Но данным морфологического исследования бноотатов печени, у (9 пациентов была выявлена слабая активность воспалительного процесса, н у 4 -умеренная активность, у 9 больных морфологически определялась I стадия фиброза наренхнмы печени, у 13 человек — 2 стадия, и у I пациента — 3 стадия процесса.

Синдром цитолиза был обнаружен путем регистрации увеличения активности АлАТ (у 20 пациентов — 86,9%) и АсАТ (у 17 пациентов — 73.9%) в сыворотке крови, при ттом коэффициент де Ритиса во всех случаях был больше единицы. У 34,7% пшоинтов был обнаружен «еэсихнмадыю-воспалнтсльный синдромСиндром хооесстси. выявляемый гсвбориорио (гипербилирубиисмия. повышение активности щелочной фосфотмы), соответствовал клиническим проявлениям синдрома желтухи у 2 пациентов (8.6%).

Показать весь текст

Список литературы

  1. Бронштейн, И Н Справочник по математике для инженеров и учащихся втузов IИ, Н. Бронштейн, tC, А Семеиляев М -.Науки, 1986. — 216 е.
  2. , ОБ. Вирусная персисгенция: иммунологические и молехулярио-геыетнчежкие аспекты патогенен t О. Б. Жукова, Л В. Рязанцева, В. В Нивникий Н Бюллетень сибирской медицины. 2003. — № 4. — С. 12−17.
  3. Игнатова, Т М. Патогенез хронического гепатита С / Т. М Игнатова, В. Б. Серов Н Архив патологии. 2000″ - № 3. — С. 54−59,
  4. Исаева М, П. Апоптот как механизм щггашплеапго действия вируса КЭ / М. П Исаева, Г, Н. Леонова, 8, Б, Кожемяко it Вопросы вирусологии. 1998.-Л4." С. 182−186.
  5. З.Г. Цитокины / З. Г. Кадагидзе И Практическая онкология. -2003. Т. 4. — № 3, — С. 131 -139.
  6. И. Клиническая оценка структурны* характеристик ДНК дейкоинтон периферической крови у пациентов е хроническим вирусным гепатитом В /
  7. СЛ. Максимов, А. В. Змызтова, Е. Ю. Москалева. OA. Кнзсико И Журнал микробиологии, эпидемиологии и имчумобиологни, 2002, — № 1, — С. 4852.
  8. Ковальчук. Л, В, Новые нычузюнвтогеистмческие взгляды: аиоптгпи’кские нммуиодефишггы / Л, В, Ковальчук, А. Н, Чередеев // Иммунология 1998 — № 6.-С. 17−18,
  9. Куиый. МП Участие п рот саз я опоитозе / МП, Куцый, ЕА, Кузнецова. А, И ГаэиевН биохимия, I999, — Т 64, № 2,-С, 149−163,
  10. Лабораторные методы исследования в клинике: справочник I Под ред. В, В Меньшикова М: Медицина, 19tl7. — 304 с.
  11. Лакни. Г Ф Биометрия (Г Ф. Лакни М, — Высшая школя, 1980. — 206 с
  12. , Е.И. РНК вируса гепатита С в организме больных хроническим генатзгтом С / Е. И. Лакина, АА. Кущ Н Вопросы вирусологии. 2002. -Hf2.-C.4-tl.
  13. , Дж.Б. Лимфоциты выделение, фракционирование и характеристика! Дж, Б, Нятаиг М.: Медицина. — 1980. — 280 с,
  14. , В. С Программированная клеточная гибель / Под ред. В. С, Новикова. СПб,. 1996,-276 с,
  15. Особенности иммунного ответа у больных хроническим вирусным гепатитом С ' В. Т. Ивашкин, С. Н. Маммаев, П. А. Лукина и др, Ч Российский журнал гастсроэнтеропогии. генатологни. колопроктолопш. -2001. Т. II. N3. С. 24−20.
  16. Персистеишм вирусов- иммунологические и патогенетические аспекты) А. Н- Мояиекий, A. II. Буков. Д Г. Астафьев. С, П Районов // Клиническая медишии.- I998.-Jfe2.-C. 19−25.
  17. Робинсон M B. Аполтоз клеток иммунной системы / М П, Робинсон, В. Л Труфокнн И Успехи Совр. бнол. -1991. Т. 11J, Jfc 2, — С. 246−259,
  18. Роль иммунофснотипнчссхих н цнтогеипм’кских ишенсиий лимфоцитов крови в механизмах хронииинн вирусной инфекции / Н.В. Ря-занцсва, O.K. Жукова, В В КовникпП и др. I/ Эпидимиология и вакштопрофкллктнка. -2003, — № 6 С. 23−27.
  19. Самуштов, В Д Программированная клеточная смерть, I В Д Самуилов, А. В Олесккн, Е. М. Лагунова /I Биохимия, 2000, — Т. 65, № 5, — С, 10 291 046.
  20. Система Fas-Fast, в норме и при патологии / С. Г. Аббасова, В. М. Лилкин, Н. Н. Трапезников и др. И Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 1999. — Si 3, — С. 3−14,
  21. , В. И- Кислород я явления запрограммированной смерти.
  22. Митохондрии, клетки и органы: роль активных форм кислорода / В. П. Скуллчсв fl СоросовскиЙ Образовательный Журнал 2001. — Т. 7, № 6. — С. 441.
  23. . Р. Инфекции, вызываемые вирусом Эпигтейн-Барра, включая инфекционный мошжуэслеоз / Р. Скули I Внутренние болезни (В 10 книгах). Книга 4. Под ред Е. Браузгвальда и др. М: Мелииинв. -1994.
  24. Стандартизация методов иммунофенотипировання клеток крови и костного мозга человека / А, А, Тотоляи. И, А Балдуева, Л. И. Бубнове и др. И Клиническая лабораторная диагностика- 2001. — № 8. — С. 38−45.
  25. , В. А Репарация ДНК и гибель покоящихся лимфоцитов крови человека, индуцированные перекисью водорода t В, А, Тронов. Е, М Константинов Н Биохимия 2000. — Т. 65. вып. И. — С. 1516−1524.
  26. Хронзсчсскнй вирусный гепатит С: ОаХ5ениостч иммунитета у больных с персистеншпей вируса в моионуклеариых клетках t И. Ф. Фридлянд. О. Н. Гришасва, М. П. Гришаев и др. И Иммунология 2002. — № 2. — С. 121 124.
  27. Нитогеиегикя лимфоцитов периферической крови при хронической персисгснцни вируса клещевого энцефалита F В, В Новицкий, О. Б.
  28. Жукова, Н- В. Рязанцева л др. // Бюллетень СО РАМН. 3003, — N* 4. — С, 34−37.
  29. ВТ. Апотот. / Цыпленком В: Г. Бескроаноаа Н. Н, // Арх. патод. 9%. — т.5Я, № 5. — С. 71 -74.
  30. , A. A. Апоптоз и его место я иммунных процессах I А. А- Ярнлин U Иммунология. 19%. — № 6, — с. 10−23.
  31. Ярнлин А. А Апоптоз- природа феномена н его роль в норме н при патологии / АЛ, Ярнлии Ч Актуальные проблемы патофизиологии. Под ред. Б В. Мороза- М-. MftUDUHa. — 2001- - С. 13−56.
  32. Abrogation of p53-mduced apoptosis by the hcpattlis 8 virus X gene / X.W. Wang, MJC Gibson. W. Vcnmeulen et al. H Cancer. Res. 1995. — Vol. 55. >fe 24.-P «012−6016.
  33. Acinus is a caspasc-3-activatcd protein required for apoptolic chromatin condensation / S, Sahara, M, Aoto, Y, Eguchi et в1. D Nature. 1999. — Vol. 401. — P, 168−173,
  34. A conserved domain in Bak, distinct from Bill and BH2, mediates cell death and protein binding functions t Г Chittenden. C. Flcmington, А В Houghton et al. U EMBO J, 1995. — Vol. 14. — P. 55S9.
  35. A C-ierminal alpha-helix plia basic region motif I» the ma|or structural determinant of p53 tetramerization / H.W. Sturzbeeher, R Brain. C. Addison ei al. .'/Oncogene 1992 — Vd 1, — P 1513−1523,
  36. Activation of nuclear factor kappaB in hepatitis С virus infection- implications for pathogenesis arid hepatocarcinogenesis! D. I, Tai. S.L. Tsai, Y-M. Chen et al. // llepotokey- 2000. — Vol, 31. Ш- - P65A-664
  37. Activation of SAPK/JNK by TNF receptor 1 through a wocytotoxic TRAF2-depended pathway IO, Nawli, A- Costanzo, A. lanni я al. // Science. 1997. -Vol. 275. Nr 3297. — P. 200−203.
  38. Adams, AM. The Bcl-2 protein family, «biters of cell survival / J.M. Adams, S. Cory// Science- 1998 — Vol. 2Я1. — P- 1322−1326.
  39. Ada (nation of hepatitis С virus. Гот per* in em infection In paiicnu with acute hepatitis I К Yaraaguchi. E Толока. К Higashi ct aL U Gastroenterology -1994.-Vol 106 ,-P 1244−1248
  40. A dominant interfering mutant of FADO/MORT I enhances deletion of outoreaictive thymocytes and inhibits proliferation of mature T lymphocytes I К Newton, A.W. Harris, MJ. Bath „al. // EMBO j. 1998. — Vol. 17. — P. 706.
  41. An A PAF-1.cytochrome с multimcric complex is a functional apoptosomc that activates procaspasc-9 / H. Zou, V. Li. X. Liu. X. Wang li J. Biol. Chem. 1999.- Vol. 274, P. 11 549−11 556,
  42. A novel receptor for Apo2L/TRAIL contains a truncated death domain > SA. Marsters, J. P Sheridan, R. M, Pitti ct al. U Curr. Biol. 1997. — Vol. 7, Pt. 12. -P, 1003−1006,
  43. AntiopopUJUt: mid oncogenic potentials of hepatitis С virus an linked to interferon resistance by viral repression of (he PKR protein kinase / MJr, Gale. B. Kwteeis/ev. sk i, M. Doiselt et al ft J. Virol. 1999. — Vol. 73, Jfr8. — P 6S06−6516.
  44. Antiapoptotic regulation by hepatitis С virus core protein through up-regulation of inhibitor of caspase-octivated DNase / R. Sacco, T. Tsutsumi, R Suzuki et al. trVmAagy. 2003. — Vol. 317, Jfct. — PJ24−3S.
  45. Anti-CD3-induccd apoplosii in T-cells from young and old mice / FJ Chrcst, MA Budiholz, Y.H. Kim d at. ft Cytometry, 1995. — Vol 20, Jfe I — P. 33−42.
  46. Apaf-1. a human protein homologous to C. eleganj CEtM, participates in cytochrome c-depeodcnt activation of caspasc-31H. Zou, W.J. Henzcl, X. Liu et ol, // Cell. IW7. — Vol, 90. — P, 405−413.
  47. Apoptosjs, nod viral liepantu / J.Y.N Lau, X. Xie. M.M.C. Lai. P C Wu U Scmin. Liver Dis. 1998. — Vol. 8. — P. 169−176.
  48. Apoptosis in the developing human brant' preliminary study of the frontal region / B. Anlar, P Atllla, N. Cakar et al. U Early Human Development. -3003.-Vol, 71.-P. 53−60,
  49. Apoptoiia letter. СЛ. Smith, G.T. Williams. R. Kingston et al. tt Nature. -1989, Vol, 338. P, 10−11,
  50. Apoptosis-relaicd prolcins, BCL-2, BAX. FAS, FAS-L and PCNA in liver biopsies of patients with chronic hepatitis В vims infection. ' I Jr. Ehrmann, D. Gafuszkova, J. Ehrmann el al. // Pathol, Oncol, Res 2000. — Vol, 6, № 2. -P, 130−135.
  51. Arbnlhnot. P Hepatitis В vims and hepatocellular carcinoma / P, Artuthnoi. M. Kew ff Int. J. Exp. Pathol. 2001. — Vol. 82. № 2. — P. 77−100.
  52. Arends M J, Apoplosis The role of the eudonucleate / MJ, A rends. RG, Morrii, АЛ. Wyllte tl Am. 1 Pathol. 1990. — Vol. 136. — P. 593−608.
  53. Ashkenaii A Death receptors Signaling and modulation. t A. Ashkenazi. V.M. Dixit// Science. 1998. — Vol. 281 — P. 1305−1308.
  54. Ashton-Rkkardt P.G. The granule pathway of programmed cell dealh / P, G. Ashton-Rickardt // CriL Rev. Immunol. 2005. — Vol. 25* № 3. — P 161−182.
  55. Assessment of hiaologieal feanires in chronic hepatiiis С / К. Jarmay, G. Karacsony, Z Ozsvnx ct al- // HepatOgastfocnteroloey. 2002- - Vol. 40. -РЛ39−243.
  56. Association of hepatitis 8 virus X protein with mitochondria causes mitochondrial aggregation at the nutfenr periphery, leading to cell death / S, Так ad а, V. Shtrnkala, N. Kaneniwa, K. Koike H Oncogene, 1999, — Vol.18, № 50. — P .6965−6973.
  57. A transcriptionally active DNA-binding site for human p53 protein complexes W D. Funk. D.T. Рлк. ICR Karas el al, It Mol, Cell, Biol, 1992, — Vol, 12. — P 2866−2871,
  58. Bel-2 mutants with restricted subcellular location reveal spatially distinct pathways for apoptosls in different cell types / W. Zhu. A. Cowie, G.W. Wasly et al. U UMBO J. 1996. — Vol. 15. — P. 4130−4141.
  59. Ca$pase"l2 mediates endoplasmic-reiiculum-specLfic apoptosis and cytotoxicity by amyloid-beta/T. Nakagawa. H. Zlui. N. Morishima et al. N Nature. 2000, -Vol. 403, — P. 98−103,
  60. Cell death via apoploiit and its relationship to growth, development and differentiation of bath tumour and normal cells I T, G, Cotler. S-V, Lem*nt. J.G. Glynn. S J. Martin If Anticancer Res, 1990. — Vol. 10- - P-1153−1160
  61. Cemy. A. Pathogenesis of chronic hepatitis C. immunological features of hepatic injury and viral persistence t A. Cemy, F Chisari II Hcpatology. 1999. — Vol, 30, — P. 595−601,
  62. Chang M il Impact of hepatitis В vaccination on hepatitis В disease anil nucleic acid testing in high-prevalence populations / МЛ. Chang И J. Clin. Virol, -2006, Vol. 36. Suppl. I, — P, 45−50,
  63. Chirillo, P The hepaiitts В virus X gene induces p53-mediiHed programmed cell dearth I P. Cttrillo. S Pagano. G, Natoli H Proc, Natl- Acod. Sci. USA- 1997, -Vol.04, № 15. — P 8162−8167.
  64. Chisari, F, Vr Hepatitis В virus immunopathogenesis I F, V, Chisari I/ Ann. Rev Immunol. -1995. Us 13, — P- 29−60.
  65. Choi, M. E2FI activates the human p53 promoter and overcome* the repressive effect of hepatitis В v iral X protein (Hbx) on the p53 promoter ! M. Choi, H, Lec, KM. Иго /IIUBMB Life. 2002. — Vol.53, № 6. — P.309−317.
  66. Circulating Thl and Th2 cytokines in potwnts with hepatitis С vine infection) X. G Fan. W. E- Liu, CX LI et al H Medialon InBamm 1998. — Vol. 7, Pt. 4. -P 295−297
  67. Кб Control of TRAIL-induced apoptosia by a family of signaling niul decoy receptors / J .P. Sheridan, SA. Mjirsten, R-M. Pi"i // Science. 1997 — Vol. 277. ' P, 8IS-S2I.
  68. K7 Cooperative repression of eydiibdepcndcni kinase inhibitor p21 gene expression by hepatitis В virus X protein and hepatitis С virus core protein i H.J. Han, E.Y. Jung, WJ. Lee, K, L Jang U KEBS LeM- 2Q02.- Vol. 518, № 1−3. — P.169−172.
  69. Coutias, L, The molecular control of DNA damage-induced cell death I L. Coullas. A, Slmsser H Apoptosis 2000- - Vol. 5 — P. 491−507.
  70. Detection of apoptotk caspase activation in sera from patients with chronic HCV infection associated with fibrotic liver injury ! H. Bantel, A Lugering. J, lleidcmaitnetal. it Hcpatology. 2004. — Vol, 40. Л5. — P. 1078−1087
  71. Detection of hepatitis С vima RNA in peripheral blood mononuclear cells of infected patknts by in situ hybridization 1 J, Moldvay. P. Deny, S. Pol et al H Blood. 1994, — Vol. 83, — P. 369−273.
  72. Detection of soluble TRAIL in HBV infected patients and its clinical implications) L.H. Наш W.S. Sun, C.H. Ma et al. II World J Gastroenterol. -2002, Vol, в, № 6. — P, 1077−1080.
  73. DFF. a hetcrodimeric protein that functions downstream of easpasc*3 № trigger DNA fragmentation during apoptosis ' X. Liu, II Zou, C, Slaughter, X. Wang .'V Cell 1997 — Vol. 89, — P. 175−184
  74. Dissection of TNT receptor 1 effector functions: JNK activation is not linked to apoptosis wlulc NF-kappaB activation prevents cell death / Z.G. Liu, H Hsu, D. V Oocddel, M. Karin ti Cell. 1996. — Vol. 87, № 3. — P, 565−576,
  75. Doitsh. G. HBV transcription repression in response lo genwoxic stress is p53* dependent and abrogated by pX / 0. Doitsh, Y. Shaul it Oncogene. 1999. — Vol. 18. — P .7506*7513.
  76. Dual effects of hepatitis В virus X protein on the regulation of celt-cycle control depending on the status of cellular p53 / J. Y Ahn. E, Y Jung. HJ, Kwun et „1, // J. Gen. Virot, 2002. — Vol. 83. — P.2765−2772.
  77. I .fleet), of vinei persistence on munune response У A. M. Brant lev, T. Z. Vitalis, B. R Wiggs et al. I/ ERS Journals Ltd. 1999.
  78. Enforced dimcrization of BAX results in its translocation, mitochondrial dysfunction and apoptosis IA. Gross, J. Jockel, ML“. Wei. and SJ. Konmeyer it EMBO J .-1998. VoL 17. — P. 3878−3885,
  79. Enhanced peripheral T-cell apoptosis in chronic hepatitis С virus infection, association with liver disease severity / E. Ton hi, A. Kessel, L. Goldstein d al U I Hepatol, 2001 — Vol, 35. № - P.774−780,
  80. Expression of Fas ligand in human hepatoma cell lines: role of hepatitis-В virus X (HBX) in induction of Fas ligand t E C. Shin, J.S. Shin. J.H. РаЛ ct at. // Int. J. Cancer. 1999- - Vol. „2, № 4. — P.587−591.
  81. Biophys, Acta, 1996. — Vol. 1242 — P. 181−1*4. 112- Fas antigen expression in liver tissues of patients with chronic hepatitis В t K. MochtzukL, N. Hayashi, N. lliramatsu ct aL //J. Hepatol — 1996 — Vol. 24, Jfe!- P, 1−7,
  82. Fas ligand in human senim r1 M. Твпакв. Т. Suda, К. На/с et al, H Nat- Med. -1996, — Vol.2.-P.317−322,
  83. Fas-mcdiatcd apoptosis of peripheral blood mononuclear cells in patients with hepatitis С fN, Tayo. Y Torimoto, M. Shindo et al. И Br. i. Haematol, 2000, -Vol. 110- - P. 89−97,
  84. FciTBri, С. Ami viral Cclt-Mcdialed Immune Responses During Hepatitii D and Hepatitis С Virus Infections / C. Ferrari, A, Реши t! Recent Results in Cancer Research 1998.-Vol 154. — P. 330−336.
  85. Fettclson, M. A Hepatitis В x antigen and p53 in Ihc development of hepatocellular Сйгппова / M.A. Feitelson t! J. Hepatobiliary Pancrcal. Surg. -I99K Vol 5, Pt. 4. — P- 367−374.
  86. Finkel. T. Ageing^ a toon to long life /T. Fknkd // Nature. 2003, — Vol, 425. -P 132−133.
  87. FI.ICE. a novel FADD-homologous ICFJCED-3-ltke protease, is recruited ю the CD95 (FaVAPO-1) death-inducing signaling complex ! M, Muao. A.M. Chiimaiyan. F.C. Kischkel“ al. И Cell. 1996, — Vol. 85. — P. 817−827
  88. Green, D R. Apoptotic pathways: the roads lo rum ID.R. Green //Cell. 1998. -Vol.94,Sh6. -P.695−698,
  89. Green, D. R, Mitochondria and apoptosis i D, R, Green. J, C. Reed U Science (Wash. DQ, 1998. — Vol 281,P, 1309-I3J2.
  90. Gross. A, BCL-2 family members and the mitochondria in apoptosis I A. Gross. J.M. McDonnell, SJ. Korsmeyer H Genes and development. 1999. — Vol. 13, No. l5.-P 1899−1911.
  91. Hayashi N, Fas system and apoptosis in viral hepatitis i N, Hayashl. F- Mita И J. Gastroenterol, Hepatol, J 997.- Vol. 12.- P. 223−226.
  92. HCV corej’gClqR interaction anefls T cell cycle progression through stabilization of the cell cycle inhibitor p27Kjpl. / Z, Q. Yao, A. Eisen-Vandcrveido, S. Ray, Y S. llahn // Virology. 2003. — Vol, 314, № 1- - P. 271 282.
  93. HCV NS5A minuets with p53 ami inhibits p53-mcdjatcd apoptosis t КЛ. Lan, Mi. Sheu, SJ. Hwang ct al. ff Oncogene. 2002. — Vol. 21, № 31, — P48Q1−4811.
  94. Hepatic Fas-antigen expression before and after interferon therapy in patients with chronic hepatitis С / M Okezaki, K. Hino. K. Fujii d al. // Dig. Dis. Sci. -1996 Vol. 41. — P.2453−2458,
  95. Hepatitis В virwHnduccd defect of monocyte-derived dendritic cells lead“ to impaired T heJpcr type 1 response in vitro: mechanisms for vfrtJ humne escape / S. Beckeboum, V.R. Cicmnati, X. Zhang ct al. К Immunology 2003. — Vol, 109. № 4, — P.487−495,
  96. Hcpoiftl* В vims Infection: epidemiology and vaccination I C.W. Shepwd. F.P. Simard. L Fmellt, ft Epidemiol, Rev 2006. — Vol. 28. — P 112−125.
  97. Hepatitis В virus X gene expression is activated by X protein but repressed by p53 tumor suppressor gene product in the transient expression system I S. Takada, N. Kaneniwa. N. Tswhkfa, K- Koike И Virology. 1996, — Vol. 216. КИ.-Р.80-Ю.
  98. Hepatitis В virus X protein (HBxHndueed apoptosis in HuH-7 cells: influence of HBV genotype and basal core promoter mutations IT. Kanda, O- Yokosuka. F. Ima/cki ct al. // Scand. J. Gaslroenterol 2004. — Vol- 39. № - P.478−485.
  99. Hepatitis В viral X protein overcomes inhibition of E2FI activity by pRb on the human Rb gene promoter J B, H, Choi, M. Choi. H.Y. Jeon, H.M. Rho It DNA Cell. Biol. 2001. — VoL 20, №. — P, 75−80.
  100. Hepatitis В virus X protein protects against anti-Fas-mediatcd apoptosis in human liver cells by inducing NF-кярра В / J. Pan, L.X. Duan. В S. Sun, M. A, Feitelson // J, Gen, Virol, 2001. — Vol- S2. Pi. 1. — P. 17 M 82.
  101. Hepatitis В virus-X protein upregvlaies the expression оГ p2lwafl/cipl and prolongs Gl—>S transition via a p53-indepcndcnt pathway in human hepatoma
  102. Hepatitis С vims core functions as a suppressor of eveI in-dependent kinase-aclivating kinase and impairs cell cycle progression У К. Ohkawa. H. lshida. F. Nakanishi ct aL//J. Biol. Chem. 2004. — Vol. 279, № 12.-P. 11 719−26.
  103. Hepatitis С virus core inhibits the Fas-medialed p38 mitogen activated kinase vignaimtt paihwjjy in hepatocytes t S.H. Yung. C, G, Lee, C. W, Lee ri al. H МЫ. Celts, 2002, — Vol. 13. № 3. — P.452−462
  104. Hepatitis С virus core protein expression m human B-ccU lines does not significantly modify main proliferative and apoptosis pathways / C. Gianmm, P Caini. F. Giannelli et al.//J, Gen. Virol. 2002- - Vol, 83, Pt 7, — P. 1665−1671.
  105. T4I. Hepatitis С virus core protein expression leads ю triphasic regulation of the p21 cdk inhibitor and modulation of hepatocyle cell cycle I H. Nguyen, M. Mudiyj, M. Guadalupe. S. Oandefcoi//Virology, — 2003, Vol.312, № 1 P. 245−253.
  106. Hepatitis С virus core protein inhibits apoptosis via enhanced Bel-xL expression IM Otsuka, N. Kalo. H. Taniguchi et al. it Virology. 2002. — Vol.296, № 1. -P.84−93.
  107. Hepatitis С vims core protein selectively inhibits synthesis and accumulation of p2l Wafl and certain nuclear proteins / К Oka. M. Nagano-Fujii, 1. Yoshida el al, II Microbiol. Immunol. 2003. — Vol. 47, № 6. — P. 429−438.
  108. Hepatitis С vims (HCV) specific immune responses in anti-HCV positive patient* without hepatitis С viraemia! MJ?- Cramp. P, Carueci. S. Rossol el al. // Gut. 1999. — Vol. 44. — P. 424−429.
  109. Hepatitis С vims in pelvic lymph nodes and female reproductive organs. I Sugiyama К, Kato N. Ikeda M. ct al. // Jpn. I Cancer. Res. 1997. — Vol. 88, Mt 10.-P, 925−927.
  110. Hsu, Y. T CytosoJ-to-membrane redistribution of Sax and Bcl-X (L) during opoptwi* / YT Hsu. K G. Walter. RJ Youle II Proc. Nail. Acad. Sci 1997. -Vol. 94. P. 3668−3672.
  111. Human hepatitis В virus X protein promotes cell proliferation and inhibits cell apoptosis through interacting with a serine protease Hepsin I J. L, Zhang. W O. Zhao, K. L Wu et al. If Arch Virol. 2005. — Vol. 150. — P, 721 -741.
  112. Intmunohislochcmical study of the expression of BCL-2, PCNA and P53 proteins in the patients with hepatitis B. The pilot study t JJr. Ehrmann, V. Jczdinslca, J. Ehrmann et al. tf Acta Univ. Pulaski Olomuc. Fac. Med. 1996. -Vol, 140. — P.83−85.
  113. Immuitopathogencsn of hepatitis С virus infection IAJ. Freeman, G. Marinas. R. A French, A.R. Lloyd // Immunol, Cell. Biol. 2001. — Vol. 79, — P. 515 536,
  114. Impaired clearance of vjrus-rnfected hcpalocyles in transgenic mice expressing the hepatitis С virus poly-prate in / O. Disscm, t). Hnouw. S. Oesagbcx ci al. // Gastroenterology. 2004. — Vol. 126, № 3. — P.859−872
  115. Induction of apoptosis after switch-on of the hepatitis В virus X gene mediated by ihe Сге/loxP recombination system I Y, Shinlani. H Yotsuyanagi, K. Moriya et al. ИI. Gen. Virol. 1999 — Vol. 80. — P. 3257−3265.
  116. Induction of apoplotic program in cell-free extracts requirement for dATP and cytochrome с I X. Liu, C.N. Ktm, J. Yang et al. fl Cell. 1996. — Vol. S6. — P. 147−157.
  117. Infection of peripheral mononuclear blood cells by hepatitis С / A. L Zignego, D. Masshia, M. Monli et al. II J. Hepatol. 1992.-Vol. 15.-P. 3K2−3S6.
  118. Inhibitory eSYeet of J5el-2 on p53-mediaied transacuvaiion following genotaxic stress IQ. Zhan, U. Kontny, M tglesias et al, II Oncogene- 1999 — Vol, IS. -P. 297−304.
  119. Interaction of the Arabkhpsis receptor protein kinase WARI with a glycinc-rieh protein, AtGRP-3 Г AR Park. S.K. Cho. UJ. Yun /I I. Biol. Chero, 2001 -Vol. 276. — P 26Ш-26 693
  120. Interaction of the hepaiitii I) virus X protein (HBx) with heat shock ptoiein 60 enhances Hflx-medialed apoptosis / Y Талакл. Г Knnai. T Kawakann et at. П Biochem. Siophys, Res Coromun. 2004 — Vol. 3t8. № 2 — P.461 -469.
  121. Involvement of MACH, a novd MORTl/FADD-interacting protease, in FavAPO-1 and TNT receptor-induced cell death I M.p. Botdin, T.M. Goncharov, Y.V. Goltsev. D. Wallaeh//Cell-- 1996. — Vot. S5 — P, 803−815,
  122. Involvement of the CD95 (APO-I/FAS) receptor/ligand system in drug-induced apoptosis in leukemia cells f C. Fricwii, 1, Heir, P. H, Krammcr, K.M. Dcbatin H Nol Med. -1996. Vol, 2. — p. 574-S77.
  123. Ji, W- Apoptosis of peripheral blood lymphocytes of patient* with chronic hepatitis В and clinical significance / W Ji, H Wang. С Feng II Zhonghua Gan Zang Bing Za ZhL 1999. — Vol, 7″ .Nt2. — P.77−79.
  124. Keren, Z Antigen reccptor signaling contpctcncc and ihe determination of В cell faic in It-lymphopoiesis / Z. Keren. D. Mclamcd ft HistoJ Histopaihol. 2005. -Vol. 20--P. 187−196.
  125. Kerr, J. f Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics / J, F. Kerr It Brit. J. Cancer. 1972. — Vol. 26. -P.239−2SI.
  126. Kim. K.H. Pro*apopMic function of HBV X protein is mediated by interaction with c-PLIP and enhancement оГ death-inducing signal / K.H. Kim, B, L. Scong// ШВО J. -2003. Vol. 22. № 9. — P-2I04−2I16,
  127. Koyamn, A. H Induction of apoptotic DNA fragmentation by the infection of vesicular stomatitis virus / A. H, Koyama It Virus Research 1995. — Vol, 371. P. 285−290,
  128. Krocmcr, G. Mitochondrial control of apoptosis / G. Kroemer, N, Zomzami, S A. Sunn //Immunol, Today. 1997. — Vol. IS, — P, 44−51.
  129. К won, J A, Transcriptional repression of the human p53 gene by hepatitis В viral core protein (HBc) in human liver cells IJ A. Kwon. H.M. Rho II Biol. Chcm. -2003- Vol. 384, № 2. — P203−212.
  130. Lane. D P p53. guardian of the genome I D. P .jnc // Nature. 1992- - VoL 358,-P. 15−16,
  131. Lee H, Liver-specific enhancer H is the target for the p53-mediated inhibition of hepatitis в viral gene expression IH, Lee. H.T. Kim. V- Vun H J. Biol Chem. -1998.-Vol-273. № 31 -P 19 786−19 791.
  132. Lee, S, G, Transcriptional repression of the human p53 gene by hepatitis В viral X protein / S-G. Lee, H. M Rho ft Oncogene, 2000. Vol 19. Jft3, — P.468−471,
  133. Liver cell apoptosis in chronic hepatitis С correlates with histological but not biochemical activity or serum HCV-RNA levels / F. Calahrcse, P. Pontisso. E. PeMenazzo et at. tt Hepatology. 2000, — Vol-31. № 5-- P. 1153−1159,
  134. Livctey, K-W, Hepatitis В viius-lrannfected Hep G2 celkf demonstrate genetic alterations and de novo viral integration in cells replicating HBV f K.W. Livezey, D. N ego rev, D. Simon fl MutaJ. Res 2000. — Vol. 452, № 2, — P. 163−78.
  135. Lonnc/J. L. The determination of the viral markers of the hepatitis В virus and protein p53 in liver biopsy samples f L. Lorinczi. E. Szekely i) Bacteriol. Virusol Parazitol. EpidcmioL- 1998 Vol. 43, № 3. — P. 161−166.
  136. Loano, G MDM2 function t G. Lomhw, R. Montes de Oca Luna ft Biochim. Biophys, Acta, 1998. — Vol, 1377. — P. 55−59.
  137. Luo, К. Fas expression and DNA impairment of hcpatocyte in chronic hepatitis В tK. Luo, K. He. Y. ZluittZbonghuaNet KeZaZhi. 1996. — VoL 35.№l I, -P.750−752.
  138. Magnitude of activity in chronic hepatitis С is influenced by apoptosis of T cells responsible for hepatitis С virus / K. Emi, K. Nakamura, K. Yuh ct al. tt J. Gastroenterol. Hepatol, 1999. -Vol. 14, № 10. — P.1018−1024.
  139. Mathur, A. Evaluation of fluorescent dyes for Ihc detection of mitochondrial membrane potential changcs in cultured cardюmyocytes / A. Mathur, Y. Hong, B.K. Kemp tt У Cardiovascular Res. 2000. — Vol. 46. — P. 126−138.
  140. Moliba, B, The C095 system and the death of a lymphocyte / B. Matiba, S .M. Mariani. PH. Krammer И Semin Immunol. 1997 — Vol. 9. — P. 59−68.
  141. Matloubian, M. CD4+ T cells arc required to sustain CDS* cytotoxic T cell responses during chronic viral infection t M Matloubian, R I Conception. R. Ahmed // J. ViroL 1994. — Vol. 68. — P. 8056−8061.
  142. Mc Con key DJ. Apoptosis molecular ttiechaniMn* and biomedical implications i DJ. McConkey, B- Zhivotovsky, S. Orrcnius // Molec. Aspects Med, — 19%, ¦ Vol. 17.-P I-110.
  143. Mchmet. H. Caspases find u new place to hide / H. Mehmct tt Nature. 2000. -Vol. 403.-P 29−30.
  144. Mcnghini G. One-second needle biopsy of the liver) G. Menghim // Gastroenterology 1958 — Vol. 35. — P. 190−199.
  145. Mice lacking p2ICIPl WAF1 undergo normal development. but are defective in Gl checkpoint control t C. Deng, P. Zhang, J.W. Harper et al. // Cell. 1995, -Vol. 82,-P. 675−684.
  146. Mita. E. Apoptosis in human diseases: role of Fas system in liver celt injury by visa) hepatitis > E, Mita, N. Hayashi t! Rinsho Byori. 1997. — Vol.45. № 5. -P.477−482.
  147. Miioehomdriol release of caspase-2 and -9 during the apoptotrc process I S. A Stain, H. K, Lorenzo, N, Zamzami ct al. H l. Exp Med. 1999. — Vol. 189, — P 381−394 (•)
  148. Miyashita, T Tumor Suppressor p53 is a direct transcriptional activator of the human bat gene t T. Miyashita. J.C. Reed И Cell. 1995. — Vol. SO. — P. 293 299,
  149. Molecular characterization of mitochondrial apoptanU-inducmg factor / SA. Susin. H. K Lorenzo, N. Zamzami et aL I) Nature. 1999. — Vol, 397 — P44I-446(b),
  150. Nagata S Apoptosis by death factor! S. Nagala St Cell. 1997. ¦ Vol 88. — P355.365.
  151. Nakamoto, Y Monocytc-dcpcndent cell death of T lymphocyte subsets in chronic hepatitis С t Y, Nakamoto, S. Kancko, К Kobayashi tt Immunol- 1-di -2001 -Vol.78. № 3, P. I69-I74.
  152. Nasir A. Apoptosis and pathogenesis of viral hepatitis С tin update t A- Nasir, H. S Arora, HJL Kaiser tt In Vivo. — 2000. — Vol. 14. № I. — P, 297−3O0,
  153. Negative correlation between intrahepatic expression of hepatitis С antigens and apoptosis despite high-level expression of Fas ond HLA antigens t S. Сагоша,
  154. MJ. McGirVcy, ILD. Goldin, GJL Foster // J. Viral. Hepal. 2004. — VoL I I, № 6.- 511−518,
  155. Ofcamolo. К A role of cyclin G in the process of apoptosis / К Okamoio. С.
  156. Pan G. The receptor for the cytotoxic ligaind TRAIL ! G. Pan, К. СУНоигке, A.M. Oiiimaiyan et al. // Science. 1997. — Vol. 276. — P. 111−113.
  157. P53 and its 14 kDa C'-Jcrmimtl domatn recognize primary DNA damage in the form of insertion/deletion mismatches i S. Lee. B. F.lenbaos. A, Levine. I. Griffith//Cell. -1995. Vol. 81. — P. 1013−1020.
  158. P53 binds and represses the HBV enhancer an adjacent enhancer element can reverse the iranscriptwn effect of p53 / A, Ori, A. Zauberman. G. Doitsh el al. // EMBO J, l"8 -Vol. 17, № 2. — P. 544−553.
  159. P53 binds single-stranded DNA ends and catalyzes DNA rcnaturation and strand transfer / G Bafcalkin, T. Yakovleva. G. Selivanova et al. // Proc. Natl- Acad. Sci. USA. 1994, — Vol. 91.-Р, 413−417,
  160. P53 binds single-stranded DNA ends through the C. termtnal domain and internal DNA segments via the middle domain t G. Bakalkin, G. Selivanova. T. Yakovleva ct aJ. // Nucleic Acids Res 1995. — Vol. 23- - P- 362−360
  161. P53-independeiit apeptotic effects of the hepatitis В virus HBx protein in vivo and in vitro t О Terradillos, T Pollicino, H. Lecocur ct al. // Oncogene 1998. -Vol. I7, jftl6 -PJZ115−2123.
  162. Р53 inhibits hypoxia-inducible factor-stimulated transcription / MV Blagoskloimy, W.G. An, L.Y. Romanova el al. И J. Biol. Chem. 1998. — Vol. 273, — P, 11 995−11 998.
  163. Р53 represses Spl DNA binding and HIV-l.TK directed transcription I 1. Bargonetti. A. Chios, D White, C. PrivcsI/Cell- Mol. Biol. 1997. — VoL 43. — P. 935−949.
  164. PasquetW. V. Intracellular hepatitis В vims miclencapsitU survive cytotoxic T-lymphocyte-induced apoptosis / V. Pasquetto, S. Wjeland, F-V, Chisari II J. Virol. 2000. — Vol 74. Л20. — P.9792−9796,
  165. Phagocyte recognition of cells undergoing apoptosis 11. Savill, V. Fadok, P. Hernon. С, Haslett И Immunol. Today. 1993, — Vol, 14 — P 131−136.
  166. Porh, A. Chronic hepatitis C: viro logic and immunologic aspects and questions of therapy / A. Porh // Orv. Hetil. 1997. — Vol. 338.-P. 1465−1476,
  167. Potential role ofbcl-2 and bax mRNA and protein expression in chronic hepatitis type В and C:. a clinicopathologie study/ AC. Tsamamias. K. Tbomopaulos, V. Zolota elol. tiMod, Pathol. 2003. — Vol. 16. Xsl2. — P. I273-I2B8.
  168. Programmed ceil death and AIDS: significance of T-cell opoptosis in pathogenic and non-patogenk primate lentiviral infections / J. Estaquier, T. Idziorek, F. Dc Be? s el al, it Procl. Natl. Acad. Scl. USA. 1994, — Vol, 91, № 20. — P. 94 319 435.
  169. Regulation of apoptottc protease activating factor-1 oligomerization and apoptosis by the WD-40 repeat Tegion t C. Adraih. EA, Slee, M. T Harte, S J, Martin И), Biol. Chem. 1999. — Vol. 274. — p. 20 855−20 860,
  170. Rote of cysteine residues in regulation of p53 function I R Rainwater, D, Parks, M.E. Anderson et al, H Mol. Cell Biol 1995. — Vol. 15, — P. 3892−3903.
  171. Role of the specific T-cel l response for clearance and control of hepatitis С vinis i G.R. Papc. Ti. Gcrlach, H.M. Diepolder et al, H J, Viral Hcpal, 1999. — Vol. 6, Suppl I.-P. 36−40
  172. Role of tumor necrosis factor receptor I and Fas antigen in hepatocellular apoptosis of viral hepatitis В patient* / Qin 0. Zhang „. Mo Y“ Ren H. tt Zbonghua Gun Zai» fling Za Zhi. 2001. — Vol. 9. № 6. — Р.337−339.
  173. Ruggieri, A. Induction of FAS ligand expression in a human hepatoblastoma cell line by HCV core prole in I A. Ruggieri. M- Murdolo, M. Rapicetti tt Virus Res 2003, — Vol, 97, № 2. — P. 103-H0.
  174. Scrum concentration of sFas and sFasL in healthy IfflsAg earners, chronic viral hepatitis В and С patterns / T.W. Lapinski, О Kowalczuk, D. Prokopowicz. I,. Chyc/evwki tt World J, Gastroenterol 2004, — VoL 10, № 24. — P J650−3653.
  175. Several hydrophobic даию acids m the p53 ammo-terminal domain arc required for transcriptional activation, binding to mdm-2 and the adenovirus 5 El В 55-kD protein /J. Lin. J. Chen, B. Elenbaas, A J, Levine tt Genes Dev. 1994, — Vol, 8, -P, 1235−1246,
  176. Shaulsky, G. Subcellular distribution of the p53 prolein during the cell cycle of Ва1Ыс 3T3 cells IQ, Shaulsky. Л. BeD-Zetev, V. Rotter tt Oncogene, 19W, -Vol. 5 — P 1707−1711
  177. Smith, C.A. The TNF receptor supcrfamily of cellular and vital proteins- activation, cosUmulajion, and death / C.A. Smith, I. Fsurah. R.G. Goodwin tt Cell. 1994. — Vol. 76. — P, 959−962.
  178. Subcellular localization of the bcl-2 prolein in malignant and normal lymphoid cells t D, de Jong. F. A- Prins. D.Y. Mason et al, tt Cancer Res, 1994, — Vol. S4. -P. 256−260.
  179. Subversion of cell signaling pathways by hepatitis С virus nonstructural 5Л protein via interaction with Grb2 and PS5 phosphatidylinositol 3-kinasc t Y. He, H. N’akao, SX- Tan et al. t) I. Virol. 2002. — Vol. 76, № 18. — P.9207−9217.
  180. Su, F. Role оГ NF-kB and Мус Proteins in Apoptosis Induced by Hepatitis В Vine HBx Prolein t F. Su. C.N. Tbeodcds, RJ. Schneider // J, Virol. 2001. -Vol. 75.-P.215−225.
  181. Suppression of ceramide-uiduced cell death by hepatitis С virus core protein I J.S. Kim. J. Ryu, S. B, Hwang ct aL It J. Biochcm. Mol. Biol. 2004. — Vol- 37. № 2. — P-192−198,
  182. Tag* H. Human «id viral inlerteukin-10 in acuie Bpstein-Barr virus-induced infectious mononucleosis />1. Toga. K. Taga, F. Wang// J. Infect Dig, 1995 -Vol 171. St$ Pi 347−1350,
  183. Takaawa, T Induction of programmed cell dcaih (apoptosis) by infuen/a virus infection in tissue culture cells / T. Taka/awa Hi, Gen Virol- 1993, — Vol, 74 -P. 2347−2353.
  184. T-cell response to hepatitis С virus m dilTercnt clinical courses of infection I P Botardli. SI R. Bruneno, M A Minutello ct al. II Gastroenterology 1993- -Vol- IM. — P- 5ЯО-5Я7
  185. The caspasc-3 precursor has a cytosolk and mitochondrial distribution- implications for apoptotk signaling f M, Mancini, D, W. Nicholson, S, Roy et al, //J.Cell. Biol.- 1998.-Vol, MO.-P, 14Й5−1495.
  186. The death receptor pathway is not involved in atlore active T-cell induced mitochondrial membrane permeability / C, Gnillich, S. McGoldriek. R. Zeiier, J-Finke //Leak. Lymphoma, 20"5. — VoL 48. — P. 1207−1216.
  187. The HCV owe protein acts as a positive regulator of Fas-mediated apoptosis in a human lymphoblastoid T cell Ike / C.S. Hahn. Y.Q. Cho, B S, Rang ct al. H Virotogy 2000. -Vol. 276. № I. — P. 127−137.
  188. The hepatitis В virus-X protein activates a phosphatidylinositol 3-kinase-dependem survival signaling cascade. / 1л* YJ» Kang-Parl? K, Do S.L. Lee Y, l-//J. Biol. Chem.-2001, — VoL 276, № 20. P. 16 969−16 977.
  189. The hepatitis С virus NS2 protein Is an inhibitor of ClDE-U-tnduced apoptosis / L- Erdrniann. N. Franck. H, Lerat ct al. U J. Bio, Chem 2003 — VoL 278. № 20. -P 18 256−18 264
  190. The Hepatitis С virus NS5A prolcin activates a phosphoinositide 3-kinase-dependent survival ikgnaliog cascade / A. Street, A. Mncdonald, К Crowder. M Harris H1. BJoL Chein. 2004. — Vol, 279. Ж 3, — P. 12 232−12 241.
  191. I lie localization of HCV and the expression of Fas antigen in the fiver of HCV-relntcd chronic liver disease 1 M, Ohishi, S. Sakisara, 'Г. Koji et al. // Acta Hlstochcm. Cytochem. 1995. — Vol- 28 — P. 341−438
  192. The p2l inhibitor of eyclin-depcndefll kinases controls DNA replication by interaction with PCNA IS. Waga, G J. Наш ion. D. Beach. B. Stillman i) Nature 1994. — Vol. 369. — P. 574−578,
  193. The polyproline region of p53 is required to activate apoptosis but not growth arrest i P. Sabamuro, P. Sabbatini, E, While. G. C Prendergast U Oncogene -1997.-VoL 15.-P. 887−898.
  194. The release of cytochrome с from mitochondria: a pranary site for Bel-2 regulation of apoptosis / R, M. Kluck, E, Bossy-Wefctel, D.R. Green, DD, Newroeyer// Science. 1997. — Vol. 275, — P. U 32−1136.
  195. The role of hepatitis С virus specific CD4+ T lymphocytes in acute and chronic hepatitis С / ИМ Diepoldcr. R, Zaehoval, R M Hoffmann et aL II I. Mof, Med -1996.- VoL 74,-P. 583−588.
  196. The transmembrane domain of hepatitis С virus 1−1 glycoprotein induces cell death I A, R. Ciccaglione, C. Marcantonio. E. Tritarelli et а. II Vims Res. 2004. -Vol- 104, № 1, — P. 1−9.
  197. The use of flow cytometry to measure neutrophil function > S. F. Eedcn, M. F,. KJut. В- A. M. Walker et al ИI of Immun. Meth. 1999. — Vol, 232. — P, 2343.
  198. Thomberry, S’A Caspases: enemies within II N. A Thombeny. V. Lazebnik II Science. 1998 — Vol. 281 — P. 1312−1316.
  199. Rep 1988- - VoL 8 — P. 3−26. 255 Transfcction and expression of hepatitis В virus к gene and its effect on apoptosis in HL-7702 cells t HY. Choi. N. H Tang, XJ- Li et at. tt World. J. Gastroenterol. — 2004. — Vol. 10, № 7. — P.959−964.
  200. Tsujimoto. J. Bcl-2 family, life-or-death switch I J. Tsujimoto. S. Shimizu tt FEBS Lett. 2000. — Vol. 466. — p. 6−10.
  201. Tumor suppressor p53 is a negative regulator in thyroid hormone reccptor signaling pnfltways I M. K, Bhat, C. Ytl, K. Yap et al. t! J, Biol. Chcm, 1997. -Vol.272.-P. 28 989−28 993,
  202. Twostage celt shrinkage and the OER for radiation-induced apoptosis of rat thymocytes I N. V, Klwsen, P. R, Walker. CK- Ross, I, Cygler. B. Lach tt Int. J. Radial. Biol- 1993- Vol 64. — P. 571−581.
  203. Uchara T. Apoptotie cell death of primed CD4JRO+T lymphocyte in Epstein-Barr virus-induced infectious mononucleosis f T. Udura. T Miynwaki, К Ohta I) Blood 1992. — Vol. 80. >fe2- - P452−458,
  204. Vaux. D. L, Bcl-2 gene promotes haemopoietic cell survival and cooperates with c-Myc to immortalise pre-H cells t D.L. Vaux, S Cory, J-M, Adams It Nature. ¦ 1988, Vol. 335. — P. 440−442.
  205. Vaux. D. L, Celt death in development f D. LVaux, SJ. Korsmeyer it Cell. -1999- Vol, 96, — P. 245−254.
  206. Viral proteins targeting mitochofldria: controlling cell death t P. B">ya, A J". Pauleau. D, Poncet et al. tt Biochim, Biophys, Acta, 2004. — Vol. 1659. ЛИ-3.- P. 178−189.
  207. Wild-type human p53 and a temperature-sensitise mutant induce Fas/APO-1 expression / L B. Owen-Schaub, W. Zhang. 1С. Cusack et al. it Mol. Cell, Biol.- 1995. VoL IS. — P. 3032−3040.
  208. Wiid-type p53 con down-modulate the activity of various promoters / D. Ginsberg, F, Mcchta. M. Yaniv. M, 0"n It hoc. Noll. Acad. Sei, USA. 1991. — Vot, Ml- - P. 9979−9983.
  209. Williams IX Viral hepatitis transmission in ambulatory health care settings / I.T. Williams. I f. Perc, B P Bell ПСЫ Infect, Dis.-2004. Vol, 38 — P, 592−598.
Заполнить форму текущей работой

Пора сдавать?