Клиническое значение функциональных и структурных изменений кишечника при хроническом холецистите

Актуальность проблемы.

Хронический холецистит является важной медицинской и социально-экономической проблемой современного общества [Григорьев П.Я., Яковенко А. В., 2001; Ильченко А. А., 2005]. По данным различных авторов, воспалительные изменения в желчном пузыре и желчнокаменную болезнь обнаруживают у 10−20% населения европейских стран. Эта патология имеет неуклонную тенденцию к росту [Bellows C.F. et al., 2005]. Актуальность изучения этиопатогенетических и диагностических аспектов хронического холецистита определяется не только его распространенностью, но и клинической значимостью, в частности, развитием тяжелых осложнений, наличием атипичных форм болезни и трудностью ранней диагностики [Лазебник Л.Б., Ильченко А. А., 2005].

Конец ХХ-началоХХ1 веков характеризуются значительными успехами в изучении механизмов воспаления и камнеобразования в желчном пузыре, однако выявление начальных стадий холелитиаза, на которых возможно проведение консервативного лечения, остается недостаточно эффективным. Изменения состава желчи, регистрируемые при биохимическом исследовании, появляются при выраженных метаболических нарушениях и не могут служить информативными критериями ранней диагностики воспалительного и калькулезного процессов в билиарной системе [Мараховский Ю.Х., 2003].

По современным представлениям, холестериновый холелитиаз возникает на фоне снижения энзиматической конверсии холестерина в печени, изменения состава и пула желчных кислот, секреции дефектных везикул из-за недостаточного включения в них фосфолипидов, способности желчи к нуклеации, моторно-эвакуаторных нарушений желчного пузыря [Ивашкин В.Т., 2001; Bellows C. F, 2005]. Очевидно, что каждая из теорий отражает только одну сторону многогранного процесса камнеобразования.

Известно, что в литогенезе, наряду с метаболическими нарушениями в гепатоцитах, важное место занимают внепеченочные факторы и, в первую очередь, функциональные и структурные изменения кишечника. Изменения в билиарной системе, в свою очередь, усугубляют и поддерживают кишечную дисфункцию [Van ErpecumK.J., van Berge Henegouwen G.P., 2003].

Функциональные и структурные нарушения как желчевыводящих путей, так и кишечника, возникают в результате дискоординации нейрогуморальных механизмов регуляции [Ильченко А.А., 2002]. В многочисленных клинических и экспериментальных исследованиях показано, что значительную роль в регуляции функций желчевыделительной системы играют гормоны и медиаторы диффузной нейроэндокринной системы пищеварительного тракта. При этом ведущая роль принадлежит холецистокинину-панкреозимину, гастрину, секретину, глюкагону [Яковенко Э.П., Григорьев П. Я., 2001; Fujisawa Т., Ogihara Т., 2005]. В последние годы внимание гастроэнтерологов привлекают мотилин и субстанция Р как регуляторы моторики и тонуса гладкой мускулатуры, трофики тканей, медиатора воспалительного ответа [Holzer P., Holzer-Petsche U., 2001]. Данные о количественной характеристике клеток кишечника, продуцирующих мотилин и субстанцию Р при хроническом холецистите, об их связи с метаболическими изменениями в желчевыводящей системе отсутствуют.

В литературе широко дискутируется вопрос о состоянии гепатобилиарной системы и сопряженных с ней органов после холецистэктомийвысказываются точки зрения как о негативном, так и положительном влиянии оперативного вмешательства на структуру и функции кишечника [Крумс JI.M., 2002; Богдарин Ю. А. и соавт., 2003]. Это определяет необходимость и целесообразность дальнейшего анализа состояния кишечника после холецистэктомии.

Всестороннее исследование клинических, биохимических, функциональных показателей микробиологических особенностей кишечника с учетом морфометрических характеристик энтероцитов, продуцирующих субстанцию Р и мотилин, весьма актуально, так как может способствовать созданию новых представлений о возникновении и прогрессировании некалькулезного холецистита и, холецистолитиаза, а также существенно улучшить качество ранней диагностики и профилактики этой патологии.

Цель исследования.

Определить клиническое, диагностическое и прогностическое значение функциональных и структурных особенностей кишечника в развитии и прогрессировании различных клинико-морфологических форм хронического холецистита и наметить возможные пути коррекции выявленных изменений.

Задачи исследования.

У пациентов с хроническим бескаменным и калькулезным холециститом:

1) изучить клинические, эндоскопические, морфологические особенности кишечника;

2) изучить морфометрические показатели энтероцитов подвздошной кишки, иммунопозитивных к мотилину и субстанции Р;

3) изучить биоценоз толстой кишки;

4) оценить взаимосвязи между билиарной моторикой, химизмом желчи, структурными особенностями слизистой оболочки и показателями микробиоценоза кишечника, морфофункциональной характеристикой энтероцитов, иммунопозитивных к мотилину и субстанции Р;

5) проанализировать динамику клинико-эндоскопических, микробиологических и иммуногистохимических показателей состояния кишечника после холецистэктомии по поводу хронического калькулезного холецистита;

6) оценить эффективность применения препарата урсодеоксихолевой кислоты урсосана для коррекции кишечной дисфункции после холецистэктомии;

7) на основе математического анализа полученных результатов определить взаимосвязи и взаимовлияния клинической формы патологии билиарной системы и структурно-функционального состояния кишечника, выделив на основе полученных результатов новые диагностически значимые критерии, — позволяющие своевременно выявлять и прогнозировать развитие разных вариантов патологии желчного пузыря.

Научная новизна исследования.

Впервые у пациентов с различными клиническими формами хронического холецистита проведен анализ частоты встречаемости и клинических особенностей симптомов кишечной дисфункции, осуществлена морфологическая и микробиологическая диагностика состояния кишечника.

Впервые определено клинико-диагностическое и прогностическое значение изменений количественной плотности энтероцитов подвздошной кишки, иммунопозитивных к мотилину и субстанции Р, а также показателей кишечного микробиоценоза для развития бескаменного холецистита и желчно-каменной болезни.

При этом установлено, что воспалительно-атрофические изменения слизистой оболочки толстой кишки, гипоплазия энтероцитов подвздошной кишки, продуцирующих субстанцию Р и мотилин, и дисбиоз толстой кишки являются значимыми факторами риска развития холецистолитиаза.

Впервые у пациентов, перенесших холецистэктомию по поводу хронического калькулезного холецистита, проведен анализ клинических признаков кишечной дисфункции, структурных и морфофункциональных особенностей кишечника. Определено прогностическое значение нарушений количественной плотности энтероцитов подвздошной кишки, иммунопозитивных к субстанции Р, и кишечного дисбиоза в формировании атрофических изменений слизистой оболочки толстой кишки и дисплазии кишечного эпителия.

Впервые дана оценка эффективности терапии кишечных нарушений препаратом урсодеоксихолевой кислоты (урсосаном) у лиц, перенесших, холецистэктомию.

Практическая значимость работы.

Впервые для практического использования предложены новые факторы риска воспаления в желчном пузыре и холецистолитиаза на основе анализа воспалительно-атрофических изменений слизистой оболочки и микробиоценоза толстой кишки количественной плотности энтероцитов подвздошной кишки, иммунопозитивных к мотилину и субстанции Р. Разработан новый алгоритм обследования пациентов с хроническим холециститом для прогнозирования камнеобразования в желчном пузыре.

Обоснована эффективность применения урсосана в лечении патологии кишечника у пациентов, перенесших холецистэктомию по поводу хронического калькулезного холецистита.

Динамическая характеристика биохимических, микробиологических и морфофункциональных критериев состояния кишечника при хроническом холецистите может быть использована для ранней диагностики камнеобразования в желчном пузыре и> положена в основу экспертных систем для оценки дальнейшего течения заболевания, а также для совершенствования тактики патогенетической терапии.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Хронический холецистит сопровождается кишечной дисфункцией, которая имеет различный морфологический субстрат, связанный с клинико-морфологическим вариантом поражения желчного пузыря: хронический бескаменный холецистит ассоциирован у 25,8% пациентов с синдромом раздраженного кишечникау 30,6% больных — с хроническим неязвенным колитомхронический калькулезный холецистит в 91,1% случаев ассоциирован с хроническим неязвенным колитом.

2. Нарушения моторно-эвакуаторной функции желчного пузыря во многом определяются измененной количественной плотностью энтероцитов, иммунопозитивных к мотилину и субстанции Р.

3. Развитие воспалительных и моторно-тонических нарушений в желчном пузыре, повышение литогенности желчи и развитие холецистолитиаза при хроническом холецистите связаны с воспалительно-атрофическими изменениями слизистой оболочки кишечника, прогрессированием кишечного дисбиоза, уменьшением числа энтероцитов, продуцирующих мотилин и субстанцию Рдинамическое изучение этих показателей позволяет осуществлять раннюю диагностику камнеобразования в желчном пузыре.

4. Холецистэктомия по поводу хронического калькулезного холецистита, проведенная на фоне на фоне глубоких нарушений кишечного микробиоценоза и гипоплазии энтероцитов, продуцирующих субстанцию Р, нередко усугубляет воспалительно-атрофические изменения слизистой оболочки кишечника, инициирует формирование полипов толстой кишки с дисплазией кишечного эпителия.

5. Препарат урсосан в дозе 10 мг/кг, назначенный пациентам, имеющим после холецистэктомии симптомы кишечной диспепсии, на срок не менее 6 месяцев, достоверно улучшает клинико-функциональное и структурное состояние кишечника, уменьшает выраженность воспалительных и атрофических изменений его слизистой оболочки, обладая, таким образом, не только колопротективными свойствами, но и нивелируя «вклад» кишечника в риск рецидива камнеобразования в билиарной системе.

Внедрение результатов исследования в практику.

Материалы исследования опубликованы в методических рекомендациях для терапевтов и гастроэнтерологов «Алгоритмы диагностики и лечения болезней органов пищеварения», утвержденные МЗ и CP РФ (Саратов: Изд-во СГМУ, 2005).

Методы и результаты исследования внедрены в лечебную практику терапевтического и гастроэнтерологического отделений городской больницы № 5, гастроэнтерологического и терапевтического отделений Клинической больницы № 3 Саратовского государственного медицинского университета, гастроэнтерологического отделения клиники терапии Саратовского военно-медицинского института. Результаты исследований используются при чтении лекций и проведении практических занятий на кафедре терапии педиатрического и стоматологического факультетов, факультетской терапии лечебного факультета Саратовского государственного медицинского университета.

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на III Российской конференции «Проблемы морфологии (теоретические и клинические аспекты» (Кисловодск, 2004) — научно-практических конференциях молодых специалистов и студентов Саратовского государственного медицинского университета (Саратов, 2004, 2005,2006) — V съезде научного общества гастроэнтерологов России (Москва,.

2005) — 11-й Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2005) — 10-й Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2005) — VI съезде научного общества гастроэнтерологов России (Москва, 2006) — 8-м международном СлавяноБалтийском научном форуме «Санкт-Петербург — Гастро-2006» (Санкт-Петербург,.

2006) — 12-й Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2006) — на межкафедральной конференции кафедр терапии педиатрического и стоматологического факультетов, факультетской терапии лечебного факультета, госпитальной терапии Саратовского государственного медицинского университета, терапии усовершенствования врачей Саратовского военно-медицинского института, НИИ сельской гигиены (Саратов, 2006). По теме диссертации опубликованы 14 работ.

Структура и объем работы.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной описанию материалов и методов исследования, трех глав собственных данных, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 152 страницах машинописного текста, иллюстрирована 34 таблицами и 13 рисунками.

Список литературы

содержит 298 источников, из них 114 отечественных и 184 — иностранных авторов.

ВЫВОДЫ.

1. Хронический холецистит протекает с функциональными и структурными изменениями слизистой оболочки кишечника: при хроническом бескаменном холецистите клинико-морфологическая картина у 25,8% пациентов соответствует синдрому раздраженного кишечника, у 30,6% больных — хроническому неязвенному колиту, при хроническом калькулезном холецистите в 91,1% случаев диагностируется хронический неязвенный колит.

2. Изменения количественной плотности энтероцитов, иммунопозитивных к мотилину и субстанции Р, определяют моторные нарушения желчного пузыря. Хронический бескаменный холецистит с гипермоторной дискинезией ассоциирован с гиперплазией энтероцитов, продуцирующих мотилин и субстанцию Рхронический бескаменный холецистит с гипомоторной дискинезией и хронический калькулезный холецистит возникают на фоне гипоплазии указанных энтероцитов. Между литогенностью пузырной желчи и количественной плотностью энтероцитов, продуцирующих мотилин, существует обратная корреляция.

3. Хронический холецистит возникает и прогрессирует на фоне дисбиоза кишечника: максимальные дисбиотические сдвиги наблюдаются у 88,9% больных хроническим калькулезным холециститомменее значительные нарушения биоценоза выявляются у 64,5% больных хроническим бескаменным холециститомтяжесть нарушений кишечного биоценоза коррелирует с повышением уровня холестерина и понижением концентрации желчных кислот пузырной желчи.

4. В развитии хронического калькулезного холецистита важное значение имеют воспалительно-атрофические изменения слизистой оболочки толстой кишки.

5. После холецистэктомии по поводу хронического калькулезного холецистита, выполненной на фоне глубоких нарушений кишечного микробиоценоза и гипоплазии клеток подвздошной кишки, продуцирующих субстанцию Р, возникают или усугубляются воспалительно-атрофические изменения слизистой оболочки кишечника, часто формируются полипы толстой кишки с дисплазией кишечного эпителия.

6. Применение урсодезоксихолевоц кислоты у пациентов, перенесших холецистэктомию по поводу хронического калькулезного холецистита и имеющих кишечную дисфункцию, способствует регрессии симптомов кишечной диспепсии, уменьшению воспалительных и диспластических изменений в слизистой оболочке кишечника, восстановлению количественной плотности клеток подвздошной кишки, продуцирующих субстанцию Р.

7. Для оценки течения хронического холецистита и ранней диагностики камнеобразования в желчном пузыре необходимо комплексное клиническое, микробиологическое и морфологическое и обследование пациентов. Алгоритм обследования, помимо традиционных инструментальных и лабораторных методов, должен включать в себя эндоскопическое исследование толстой кишки с морфометрическим анализом клеток, продуцирующих мотилин и субстанцию Р, оценку кишечного биоценоза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. В комплекс обследования больных хроническим холециститом и выделения группы риска по камнеобразованию в желчном пузыре необходимо включать эндоскопическое исследование кишечника с прицельной биопсией с последующим иммуногистохимическим и морфометрическим исследованиями энтероцитов, продуцирующих субстанцию Р и мотилин, и изучение кишечного микробиоцепоза. Дополнительными факторами риска развития хронического калькулезного холецистита служат воспалительно-атрофические изменения слизистой оболочки толстой кишки на фоне кишечного дисбиоза II-III степени тяжести и понижения количественной плотности вышеуказанных клеток.

2. В связи с частым развитием или прогрессированием воспалительно-атрофических и полипозных изменений слизистой оболочки толстой кишки у пациентов после холецистэктомии в комплексный план предоперационного обследования пациента с хроническим калькулезнымхолециститом необходимо включать эндоскопическое, морфологические и микробиологичес-кое исследования кишечника с целью ранней верификации и своевременного лечения выявленной патологии.

3. Для реабилитации пациентов, перенесших холецистэктомию по поводу хронического калькулезного холецистита, профилактики и лечения патологии кишечника целесообразно назначение урсодеоксихолевой кислоты, обеспечивающее регрессию воспалительных и диспластических изменений в слизистой оболочке толстой кишки и восстановление нейроэндокринного гомеостаза кишечника.

4. Математическая модель, основанная на клинических, морфометрических и микробиологических критериях функционально-морфологического состояния кишечника, может быть использована для дифференциальной диагностики хронического бескаменного и хронического калькулезного холецистита, ранней диагностики холецистолитиаза, а также для совершенствования тактики ведения конкретного пациента.