Актуальность проблемы. Инфаркт миокарда (ИМ) является актуальнейшей проблемой современной кардиологии, острое нарушение коронарного кровообращения занимает ведущее место среди сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), смертность от которых в Российской Федерации составляет 56% в структуре общей смертности (В.П. Лупанов, 2005): порядка 700 случаев на 100 тыся населения. Уровень обращаемости за медицинской помощью в лечебные учреждения в нашей стране по поводу сердечно-сосудистой патологии среди взрослого населения составляет 21 841,6 на 1000 жителей. В России ИМ ежегодн заболевают 0,2−0,6% мужчин в возрасте от 40 до 59 лет из общей популяции у (Е.И. Чазов, 2002).
При этом одним из факторов, распространенность которого недооценивается, является развитие тревожно-депрессивных расстройств, определяющих течение и прогноз ИМ. Так, согласно результатам проводимой в 2003 году, Всероссийской программы КОМПАС по изучению распространенности и характера депрессии в практике врачей терапевтического профиля, было показано, что 45,9% пациентов общемедицинской сети имеют симптомы депрессии. В настоящее время разработан широкий арсенал антидепрессантов (в частности, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС)), назначать которые разрешено врачам общетерапевтического профиля. Таким образом, широкая распростраенность аффективной патологии, а также наличие антидепрессантов с минимальным числом побочных эффектов предопределили тот факт, что данная проблема вышла за рамки компетенции только специалистов-психиатров (Р.Г. Оганов, F.B. Погосова, С. А. Шальнова, 2005).
На настоящий момент, несмотря на уменьшение уровня госпитальной летальности, смертность пациентов в первый год ИМ остается высокой, что связано с частым развитием осложнений (Е. Braunwald, 1997).
Одним из предикторов неблагоприятного течения ишемической болезни сердца (ИБС) является развитие депрессии (Г.В. Погосова, 2002). Эпидемиологические исследования показывают, что депрессивные состояния разной степени выраженности встречаются у многих людей (N. Frasure-Smith et al., 1995). Это наиболее частая причина самоубийств. Основными факторами риска, приводящими к развитию депрессии, служат травмы головы и нарушения мозгового кровообращения различного генеза (R. Andra et al., 1993).
Униполярные депрессивные расстройства по показателю глобального бремени болезни занимают 4-е место среди всех заболеваний. В ряду психических расстройств, составляющих в структуре бремени болезни 30,8% от числа лет, потерянных в связи с инвалидностью, депрессии принадлежит также ведущее место: на долю этого расстройства в 1999 году приходилось более 12% от всех видов инвалидности (Т.В. Ustun et al., 1999). К 2020 году депрессия займет второе место после ишемической болезни сердца, составив 15% среди инвалидизи-рующих заболеваний (G.H. Brundtland, 2000).
Кроме того, высоко и экономическое бремя депрессии. Так, за 10 лет (с 1990 по 2000 годы) в США оно возросло на 7% (Р.Е. Greenberg et al., 2003).
Сочетание депрессий и сердечно-сосудистых заболеваний — хорошо известный в клинической практике и неоднократно подтверждавшийся специальными исследованиями факт. Согласно современным данным, у 17−27% пациентов с ишемической болезнью сердца, проходящих процедуру коронарной ангиографии, выявляются депрессии (R. М. Carney, К. Е. Freedland, 1988; S. G. Potts, С. М. Bass, 1995), а у больных в постинфарктном периоде депрессии обнаруживаются в 16−45% случаев (А. Б. Смулевич, 2001; F. Lesperance et al., 1996; P. A. Shapiro et al., 1997). Коморбидность депрессии и гипертонической болезни составляет 30% (J. М. Lyness et al., 1993).
Наличие депрессии у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями не только осложняет течение и терапию этих расстройств, но и сокращает продолжительность жизни больных. Так, депрессия, развивающаяся непосредственно после инфаркта миокарда, в 3,5 раза повышает риск смертельного исхода заболевания (А. Н. Classman, D. W. Pierce, 1998; R. Sharma, H. R. Markar- 1995).
Известно, что депрессиями страдает каждый 5-й больной (20,5%). Причем, в отличие от амбулаторного контингента в структуре сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) наиболее часто встречаются психогенные депрессии, доля которых составляет более половины всех депрессивных нарушений, будучи пред-ставленой преимущественно нозогенными депрессиями.
Согласно современным данным, депрессивное расстройство широко распространено у пациентов с ИМ. Проявления большого депрессивного эпизода имеют место у 15−20% пациентов с данной нозологической формой. Аналогичное соотношение характерно и для, так называемой, малой депрессии, симптомам которой подчас не уделяется должного внимания клиницистами (Н. Dalai, P. Evans, J.L. Campbell, 2004). В то же время, наличие симптомов депрессии даже при отсутствии постановки диагноза депрессивного расстройства ассоциируется с повышенным риском кардиальных событий (R. Andra et al., 1993). У 95% пациентов с инфарктом миокарда депрессивные расстройства сохраняются на протяжении 6 месяцев, а у 70% больных присутствуют в течение года, что ассоциируется с четырехкратным повышением кардиальной смертности. Причем, выраженность симптомов депрессии положительно коррелирует с риском развития кардиальных событий (L.A. Pratt et al., 1996).
У пациентов при наличии тревожно-депрессивного расстройства отмечается недостаточность как центральных, так и периферических катехоламиновых систем, с наибольшим угнетением при наличии астено-депрессивного варианта (Т.Б. Дмитриева, 2003). При этом, к настоящему времени еще не достаточно ясны механизмы включения апоптотических процессов в мозге в патогенез депрессии при ИМ.
Все это обусловило постановку цели работы: улучшить прогноз ИМ, осложненного тревожно-депрессивными расстройствами, путем оптимизации диагностики, изучения механизмов их развития и обоснования патогенетических путей коррекции.
Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:
1. Оценить клиническое состояние и психологический статус больных ИМ в реальной клинической практике кардиологических отделений.
2. Оценить состояние медиаторного баланса, каспазной активности и уровень нитритов и нитратов в плазме крови у больных ИМ.
3. Оценить медиаторный баланс, каспазную активность, уровень нитритов и нитратов структурах мозга и крови крыс с пассивным типом поведения на модели ИМ.
4. Оценить влияние ингибитора индуцибельной NO-синтазы на патоморфоз в сердечной мышце при моделировании ИМ у крыс с пассивным типом поведения.
5. Оценить влияние ингибитора индуцибельной NO-синтазы на медиаторный баланс, каспазную активность, уровень нитритов и нитратов в структурах мозга и плазме крови крыс с пассивным типом поведения на модели ИМ.
Положения, выносимые на защиту.
1. У больных в острейший и острый периоды инфаркта миокарда в структуре сопутствующей тревожно-депрессивной симптоматики наблюдалось преобладание тревожного компонента, тогда как в подострый период и период рубцевания начинала преобладать депрессивная составляющая.
2. В острейший и острый периоды инфаркта миокарда у пациентов с тревогой и депрессией наблюдалось более выраженное увеличение уровней нитритов и нитратов, коррелировавших с изменениями каспазной активности и нарушениями медиторного метаболизма.
3. У крыс с пассивным типом поведения в острый период ИМ происходило накопление норадреналина, дофамина, серотонина на фоне повышения активности каспазы-3 и возрастания уровней нитритов и нитратов. В подострый период инфаркта миокарда и период рубцевания не фоне истощения моноаминер-гических систем у крыс с пассивным типом поведения наблюдалось снижение каспазной активности и уровней нитритов и нитратов.
4. Ингибитор индуцибельной синтазы оксида азота AR-R17477 в условиях экспериментального инфаркта миокарда препятствовал развитию тромбоза сосудов, агрегации эритроцитов в сосудах, лейкоцитарной инфильтрации, появлению зоны гибернирующего миокарда, способствовал формированию рубца из грубых коллагеновых волокон.
5. Предварительное введение AR-R17477 в условиях экспериментального инфаркта миокарда способствовало снижению влияния нарушения коронарного кровообращения на медиаторный баланс, каспазную активность в мозге и крови и содержание нитритов и нитратов у подопытных животных с пассивных типом поведения.
Научная новизна работы.
В результате проведенной работы впервые было показано, что сопутствующие инфаркту миокарда медиаторные сдвиги характеризуются гиперактивацией моноаминергических систем, что сопровождается усилением каспазной активности и гиперпродукцией метаболитов оксида азота, которые обуславливают развитие тревожно-депрессивных расстройств.
На основании экспериментальной части работы впервые было выявлено, что изменения моноаминергических-систем и каспазной активности у подопытных животных с пассивным типом поведения при инфаркте миокарда наиболее выражены в стволовых структурах головного мозга. Эти изменения также взаимосвязаны с уровнями нитритов и нитратов в плазме крови.
Впервые в модели экспериментального инфаркта миокарда у подопытных животных с пассивным типом поведения было показано позитивное влияние селективного ингибитора индуцибельной NO-синтазы AR-R17477 на выраженность медиаторных сдвигов, активность каспазы-3 как на уровне структур головного мозга, так и в периферической крови, а также на уровни нитритов и нитратов в плазме крови, что свидетельствует о наличии протективного действия AR-R17477 в ответ на острое нарушение коронарного кровообращения.
Практическая значимость работы.
В план диагностических мероприятий при инфаркте миокарда должны быть включены опросники для выявления тревожно-депрессивной симптоматики, что позволит в ранние сроки выявлять такие аффективные расстройства, определяющие как краткосрочный, так и долгосрочный прогноз, как тревога и депрессия.
Прогнозирование развития тревожно-депрессивных расстройств у больных инфарктом миокарда возможно путем оценки динамики моноаминов, каспазнои активности и уровней нитритов и нитратов.
Внедрение результатов работы в практику.
Основные результаты работы были внедрены в учебный процесс в виде методических разработок для проведения практических и семинарских занятий на кафедре внутренних болезней № 4 с курсом гериатрии ФПК и ППС РостГМУ Росздрава, кафедре анатомии и физиологии человека РГПУ Федерального агентства по образованию.
На базе кардиологического и терапевтического отделений Клинической больницы № 1 Южного окружного медицинского центра РосздраваI, II и III кардиологических отделений МУЗ ГБСМП № 2 были внедрены опросники по оценке тревожно-депрессивных расстройств у больных инфарктом миокарда.
Апробация работы. Основные результаты работы доложены на Российском национальном конгрессе кардиологов 18−20 октября 2005 г., г. МоскваIV съезде кардиологов Южного федерального округа, 2005 г., г. СочиV съезде съезде кардиологов Южного федерального округа, 2005 г., г. СочиV съезде кардиологов Южного федерального округа 25−27 мая 2006 г., г. КисловодскVIII Международном конгрессе по адаптационной медицине 21−24 июня 2006 г., г. Москва.
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 5 научных работ: 1 — в международной, 2 — в центральной печати, 2 — в местной печати.
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 228 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы (глава I), описания материалов и методов (глава П), изложения результатов собственных исследований (главы III, IV, V, VI), заключения, выводов и практических рекомендаций.
Список литературы
включает 218 источников, из них 74 — отечественных и 144 иностранных авторов. Работа содержит 48 таблиц и 53 рисунка.
205 ВЫВОДЫ.
1. В реальной клинической практике кардиологических отделений при высокой распространенности признаков аффективных расстройств при остром коронарном синдроме имеет место их гиподиагностика и неадекватная терапия.
2. У больных в острейший и острый периоды инфаркта миокарда в структуре сопутствующей тревожно-депрессивной симптоматики наблюдалось преобладание тревожного компонента, тогда как в подострый период и период рубцевания начинала преобладать депрессивная составляющая.
3. В острейший период инфаркта миокарда у пациентов с депрессией наблюдалось большее увеличение содержания норадреналина и дофамина, по сравнению с группой лиц без тревожно-депрессивных симптомов, тогда как уже в острый период начинал проявлять себя дефицит индоламиновых систем. В подострый период ИМ наблюдалось снижение моноаминергической активности, более выраженное у пациентов с сопутствующим депрессивным расстройством, с последующим развитием истощения исследуемых медиаторов в период рубцевания у лиц с депрессией. Медиаторные сдвиги коррелировали с изменением каспазной активности плазмы крови больных.
4. У больных инфарктом миокарда в острейшем и остром периодах при сопутствующих симптомах тревоги и депрессии каспазная активность в плазме крови возрастала в большей степени при параллельном более выраженном увеличении уровней нитритов и нитратов, более значительных медиаторных сдвигах, чем при инфаркте миокарда без аффективных расстройств.
5. У крыс с пассивным типом поведения в острый период инфаркта миокарда происходило накопление норадреналина, дофамина, серотонина на фоне повышения активности каспазы-3 и возрастания уровней нитритов и нитратов.
6. В подострый и в период рубцевания инфаркта миокарда на фоне истощения моноаминергических систем у крыс с пассивным типом поведения наблюдалось снижение каспазной активности и уровней нитритов и нитратов.
7. Ингибитор индуцибельной синтазы оксида азота AR-R17447 в условиях экспериментального инфаркта миокарда препятствовал развитию тромбоза и агрегации эритроцитов в сосудах, лейкоцитарной инфильтрации, формированию зоны гибернирующего миокарда, но способствовал развитию постинфарктного рубца из грубых коллагеновых волокон.
8. Предварительное введение AR-R17447 в условиях экспериментального инфаркта миокарда способствовало снижению влияния нарушения коронарного кровообращения на медиаторный баланс, каспазную активность и содержание нитритов и нитратов в мозге и крови у подопытных животных с пассивных типом поведения, что указывает на уменьшение апоптоза и гиперпродукции оксида азота, с которыми связано, в определенной степени, развитие тревожно-депрессивных нарушений при инфаркте миокарда.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
1. Внедрение опросников, направленных на выявление ТДС, в план диагностических мероприятий у всех больных ИМ позволит в ранние сроки выявлять такие, определяющие как краткосрочный, так и долгосрочный прогноз, аффективные расстройства, как тревога и депрессия, у данной группы больных.
2. Определение динамики биохимических параметров, характеризующих баланс моноаминов, каспазную активность и уровни нитритов и нитратов, позволит у больных ИМ на раннем этапе лечения предвидеть вероятность развития тревожно-депрессивных расстройств в более поздние сроки, а, соответственно, проводить их профилактику и адекватное лечение.
