Актуальность проблемы.
Врождённые пороки развития плода (ВПРП) во всём мире занимают ведущее место в структуре перинатальной детской смертности [27- 153]. В системе здравоохранения многих стран мира и Российской Федерации профилактика и прогнозирование этой патологии, базирующиеся на современных достижениях медицинской генетики, акушерства и перинатологии, стали занимать приоритетное направление [23- 30- 245]. Социально-экономический прогресс принципиально изменил репродуктивное поведение человека. В жизни женщины в течение репродуктивного периода только одна или две беременности завершаются родами [48]. Нередко беременность наступает после 30 лет и часто только при применении различных вспомогательных репродуктивных технологий (стимуляция овуляции, экстракорпоральное оплодотворение). Такая беременность сохраняется любой ценой, что создает условия для закрепления в популяции предрасположенности к наследственным и врождённым заболеваниям [56].
Возникновение ВПРП связывают с мутагенной нагрузкой окружающей среды на организм родителей, в первую очередь — матери [45]. Мутагенная нагрузка на жителей г. Кемерово и области имеет свои характерные особенности, связанные с качественным составом вредных факторов и неравномерным их распределением в отдельных районах и у разных социальных групп населения области. Однако особенности влияния этих факторов на формирование ВПРП не изучены. Для понимания механизмов индукции тератогенеза необходимо изучение зависимости структуры ВПРП от особенностей мутагенной нагрузки на организм родителей.
Существенную роль в тератогенезе играют инфекционная и соматическая патологии матери и отца [127- 189]. Brabin B.J. (1985) и Hviid T.V. (1999) показали, что для реализации тератогенного воздействия необходимо проникновение инфекционного и неинфекционного ксенобиотика к плоду. Иммунная недостаточность на границе мать-плод может быть одними из факторов повышенной проницаемости плаценты для тератогенов. С позиции детерминирования иммунной компетентности микроокружения плода ведущее значение имеют гены HLA и интерлейкинов. В тоже время патогенетическая значимость ассоциации этих аллелей и генотипов с ВПРП практически не изучена.
По мнению Сичиновой Л. Г. (2004) и Гузова И. И. (2005) диагностические возможности используемых в настоящее время методов пренатальной диагностики ограничены и не позволяют однозначно оценить действие реальных тератогенных факторов. Отсутствуют методы прогнозирования ВПРП на этапе планирования беременности. Хотя возможность предупреждения ВПРП на этапе прегравидарной подготовки не отрицается. Кандидатами на методы ранней диагностики и прогнозирования иммунных причин ВПРП могут быть «смешанная культура лимфоцитов» супругов (CKJI) и определение блокирующей активности женской сыворотки (БАС) в CKJI. Ранее показано, что СКЛ и БАС характеризуют иммунные нарушения в системе мать-плод [68]. Однако ценность этих исследований для диагностики и прогнозирования ВПРП мало изучена.
Отсутствие однозначной оценки этиологического и патогенетического значения факторов, влияющих на формирование ВПРП, и эффективности клинико-прогностических критериев возникновения ВПРП определило цель и задачи настоящей работы.
Цель исследования.
Повышение эффективности ранней диагностики и прогнозирования ВПРП на основании оценки этиологической и патогенетической значимости факторов внешней среды и иммунной компетентности матери и плода.
Задачи исследования.
1. Изучить структуру и динамику выявляемых пренатально врожденных пороков развития плода в Кемеровской области.
2. Оценить роль социально-бытовых факторов в формировании врожденных пороков развития плода.
3. Изучить роль наследственных факторов в формировании врожденных пороков развития плода.
4. Оценить роль трансплацентарных инфекций в формировании врожденных пороков развития плода.
5. Оценить патогенетическую роль иммунных нарушений в формировании врожденных пороков развития плода и диагностическую и прогностическую значимость иммуногенетических маркеров врожденных пороков развития плода.
Положения, выносимые на защиту.
1. Врожденные пороки развития плода являются одной из ведущих репродуктивных патологий в Кемеровской области. Формирование врожденных пороков развития плода предопределяется полиморфизмом генов половых хромосом.
2. Формированию врожденных пороков развития способствуют бытовые факторы и производственные условия, такие как никотиновая интоксикация мужчин, работа на предприятиях углеперерабатывающей промышленности. Негативное влияние социальных факторов на эмбрио-фетогенез связано с низким уровнем образования супругов и гражданским браком. Риск формирования ВПРП выше при наследственной отягощенности по материнской линии аутоиммунными, онкологическими заболеваниями, а также врожденными пороками развития плода и ребенка.
3. Формирование врожденных пороков развития плода ассоциировано с острыми инфекциями у матери, вызванными хламидией трахоматис, вирусами простого герпеса и цитомегалии, отсутствием при текущей беременности сероконверсии на корь, паротит и ветряную оспу.
4. Одним из ведущих патогенетических факторов в формировании врожденных пороков развития плода является парциальный иммунодефицит к инфекционным антигенам на границе мать-плацента-плод, который детерминирован генами иммунного ответа и регуляции матери и плода.
Научная новизна.
Впервые дана количественная и качественная характеристики врожденных пороков развития плода в Кемеровской области. Первые три места в структуре, постнатально выявленных, врожденных пороков развития новорожденного занимают врожденные пороки сердца, гипоспадия и множественные врожденные пороки, причем плоды мужского пола поражаются достоверно чаще, чем женского. Выявлена тенденция к росту врожденных пороков развития плода.
Впервые дана комплексная оценка этиологической и патогенетической значимости факторов формирования врожденных пороков развития плода. Показано, что неблагоприятные производственные факторы (работа на предприятиях углеперерабатывающей промышленности), бытовые факторы (никотиновая интоксикация) и социальные факторы (низкий уровень образования супругов и гражданский брак) являются условиями способствующими формированию врожденных пороков развития плода. Доказано, что наследственная отягощенность по материнской линии аутоиммунными и онкологическими заболеваниями ассоциирована с врожденными пороками развития плода. Установлено, что в патогенезе врожденных пороков развития плода решающую роль имеет нарушение иммунной регуляции в системе мать-плод, вследствие которого появляется парциальный иммунодефицит к трасплацентарным инфекциям и повышается проницаемость плаценты для инфекционных тератогенов. Показано, что формирование иммунодефицита генетически детерминировано через сочетание генотипов супругов: женского генотипа HLADRB 1* 13,13/4R, 4RAR-ILl/3R, 3RIL-4 и мужского.
HLADRB 1*01,07/4R, 4RAR-ILl/2R, 3RIL-4. Установлен эффект усиления влияния на чувствительность и устойчивость к развитию репродуктивной патологии межаллельных и межгенных взаимодействий в рамках генома одного или обоих супругов. Выделены прогностически значимые для ВПРП генетические ассоциации: сочетание в семейной паре HLADRB 1*11 (женщина) и HLADRB1*11 (мужчина) или HLADRB 1*12 (женщина) и HLADRB 1*12 (мужчина).
Практическая значимость.
На основе полученных результатов разработана система прогнозирования и ранней диагностики врожденных пороков развития плода, позволяющая выявить и оценить факторы риска еще на этапе планирования семьи. Показано, что определение иммунного распознавания в смешанной культуре лимфоцитов супругов, и супрессорной активности женской сыворотки на CKJ1 супругов, семейного генотипа HLADRB 1* 13,13/4R, 4RAR-ILl/3R, 3RIL-4 (женский) + HLADRB 1*01,07/ 4R, 4RAR-ILl/2R, 3RIL-4 (мужской) — существенно повышают качество диагностики и прогнозирования формирования ВПРП. Однако в следствии высокой стоимости и технической сложности эти исследования не всегда выполнимы в условиях стандартного лечебно-профилактического учреждения (ЛПУ). Показано, что для скрининговых исследований в широкой сети ЛПУ достаточно адекватными диагностическими и прогностическими критериями являются: наследственная отягощенность по материнской линии аутоиммунными, онкологическими заболеваниями и врожденными пороками развития плода и ребенкасеронегативность женщины к герпетическим вирусам.
Внедрение результатов исследования.
Разработанная система прогнозирования врожденных пороков развития плода внедрена в практическую работу областного центра охраны репродуктивного здоровья г. Кемерово. Бальная система ранней диагностики врожденных пороков развития ЦНС внедрена в работу областного перинатального центра г. Кемерово (акт внедрения № 54 от 24.12. 2006 г.). Кроме того, результаты исследований включены в методические рекомендации «Иммуногенетические методы в прогнозировании иммунопатологии раннего онтогенеза», утвержденные Департаментом охраны здоровья населения Администрации Кемеровской области 17 декабря 2003 г. и учебный процесс на кафедрах патологической физиологии и акушерства-гинекологии № 2 ГОУ ВПО КемГМА Росздрава.
выводы.
1. Первые три места в структуре постнатально выявляемых врожденных пороков развития плода и новорожденного ребенка занимают врожденные пороки сердца (6,3%), гипоспадия (2,4%) и множественные врожденные пороки плода (1,6%). Плоды мужского пола достоверно чаще, чем женского, имеют врожденные пороки развития. С 1995 по 2005 год в Кемеровской области отмечается неуклонная тенденция к росту количества врожденных пороков развития плода.
2. Неблагоприятные производственные факторы (работа на предприятиях углеперерабатывающей промышленности), бытовые факторы (никотиновая интоксикация) и социальные факторы (низкий уровень образования супругов и гражданский брак) являются условиями способствующими формированию врожденных пороков развития плода.
3. Наследственная отягощенность женщин по аутоиммунной, онкологической и врожденной патологии, а также отсутствие иммунитета к тератогенно опасным инфекциям (корь, краснуха, ветряная оспа) увеличивает риск возникновения врожденных пороков развития плода.
4. Наличие парциального иммунодефицита к трасплацентарным инфекциям на границе мать-плод, проявляющейся отсутствием антител (IgG) к вирусам герпеса, цитомегалии, хламидиям трахоматис, является одним из факторов формирования врожденных пороков развития плода.
5. Генетически детерминированные дефекты иммунной системы женщин в большей степени, чем мужчин, приводят к нарушениям иммунной регуляции в системе мать-плод и являются одним из патогенетических факторов формирования врожденных пороков развития плода. Семейный генотип HLA DRB1*13,13/4R, 4R AR-IL1 /3R, 3R IL-4 (женский) + HLADRB 1*01,07/4R, 4R AR-IL½R, 3R IL-4 (мужской) является иммуногенетическим маркером формирования врожденных пороков развития ЦНС у плода.
6. Типирование семейных пар по генам HLA, AR-IL1, IL-4, оценка иммуносупрессорной активности женской сыворотки и иммунитета против трансплацентарных инфекций повышают эффективность прогнозирования и диагностики врожденных пороков развития плода.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ: ПРИМЕНЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ И ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ВПРП.
Комплексная оценка генетических и иммунных показателей в группе сравнения и при ВПРП ЦНС, как наиболее тяжелой репродуктивной патологии, позволила создать систему прогнозирования и диагностики этой репродуктивной патологии. В основе этой диагностики лежит оценка суммарных баллов по генетическим, иммунным и инфекционным показателям (табл. 24).
