Неврологические расстройства при основных клинических формах нарушения углеводного обмена

Актуальность.

Изменения нервной системы при заболеваниях, сопровождающихся нарушением углеводного обмена — сахарном диабете (СД) и органическом гиперинсулиниз-ме (ОГ), представляющими собой два противоположных полюса углеводно-метаболических расстройств, характеризуются чрезвычайным клиническим разнообразием [193, 220, 114, 328]. Как при СД — самом распространенном из эндокринных заболеваний [16], так и при ОГредкой патологии желез внутренней секреции [119, 147] особенности патогенеза, клинического течения и систематизации неврологических проявлений до настоящего времени окончательно не изучены [227, 443, 313].

Актуальность предпринятых исследований определялась широким распространением принявшего масштабы эпидемии СД [129, 15, 16, 98, 79, 72, 510, 330] и его неврологических осложнений, которые на определенном этапе заболевания имеет, каждый больной [80, 221, 234, 328, 397, 468]. Многообразные осложнения со стороны нервной системы, значительно увеличивая инвалидизацию и летальность огромной части населения, стали серьезной медико-социальной и экономической проблемой во всем мире [73].

В отличие от периферической центральная ДН — наименее освещенная и систематизированная область нейродиабетологии. Проблемы эпидемиологии, классификации, феноменологии и клиники диабетической энцефалопатии (ДЭ) в интерпретации немногих изучавших эту проблему авторов неоднозначны [193, 28]. Это отчасти связано с разными методологическими подходами и неоднородностью исследуемых популяций, а в большей степени, с нашей точки зрения, с отсутствием дифференцированного отношения к этой проблеме у больных ИЗСД и ИНЗСД, этиологически, клинически и патогенетически различных заболеваний [74] с неоднородными проявлениями, в том числе неврологическими [139].

Не решен вопрос о соотношении ДЭ и церебральной сосудистой недостаточности, в том числе — инсульта, диагностируемых у больных СД значительно чаще, чем в остальной популяции [175, 301, 271, 497, 408, 424, 348]. Не определено их место в классификации ДН.

Дальнейшего изучения требуют возникающие в последние годы в связи с тенденцией к интенсификации гипогликемизирующей терапии [9, 492, 495] чрезвычайно актуальные вопросы, касающиеся различных аспектов проблемы ятрогенных гипогликемий. В частности, до настоящего времени окончательно не решена проблема влияния повторных гипогликемии на формирование соматических и особенно — неврологических расстройств у больных СД [124, 460, 310, 346, 413, 418, 353, 396, 340, 387].

Опосредованная полиморфизмом и неспецифичностью клинико-лабораторных проявлений гипогликемического синдрома частота диагностических ошибок [200, 201, 295] диктует необходимость разработки дополнительных критериев его клинической диагностики.

Одной из наименее изученных проблем периферической ДН является автономная нейропатия (ДАН) [21]. Соотношение ДЭ и ДАН почти не имеет освещения в современной литературе [38].

Эти нерешенные проблемы неврологических проявлений ДН легли основу и определили актуальность предпринятых исследований. Цель исследования.

Разработать принципы патогенетически обоснованной дифференцированной терапии неврологических расстройств при сахарном диабете и органическом гипе-ринсулинизме на основе уточнения клинико-патогенетических аспектов поражения нервной системы при этих заболеваниях. Задачи исследования:

1. Изучить распространенность различных форм ДН в группах больных СД-1 и СД-2.

2. Исследовать особенности проявления различных форм периферической и центральной ДН при СД-1 и СД-2 и их взаимосвязь с качеством метаболического контроля и длительностью заболевания.

3. Изучить особенности клиники, патогенеза, нейроэлектрофизиологических и морфологических (по данным МРТ) проявлений ДЭ при СД-1 и СД-2.

4. Сформулировать патогенетически обоснованные принципы дифференцированной терапии энцефалопатии у больных СД-1 и СД-2.

5. Изучить (в том числе в качестве модели, демонстрирующей влияние хронической гипогликемии на развитие энцефалопатии) клинические, лабораторные, электрофизиологические и морфологические проявления метаболической (ги-погликемической) энцефалопатии у больных ОГ.

6. Исследовать влияние нарушений углеводного обмена, в том числе ятрогенных гипогликемий, на особенности клинических и электрофизиологических проявлений ДЭ при СД-1 и СД-2.

7. Оценить диагностическую значимость клинических, лабораторных и электрофизиологических методов исследования в выявлении скрытых повторяющихся ятрогенных гипогликемий у больных СД, на этой основе сформулировать критерии их диагностики.

Научная новизна.

Отмечены высокая частота поражения не только периферической, но и центральной нервной системы, патогенетическая и клиническая неоднородность неврологических расстройств у больных СД-1 и СД-2.

Обоснованы клиническая и патогенетическая неоднородность синдрома энцефалопатии при СД-1 и СД-2 и принцип дифференцированного подхода к их терапии. Показано, что ДЭ у больных СД-1 является преимущественно метаболической, развивающейся в связи с хронической неэффективностью метаболического контроля и острыми декомпенсациями метаболизма. У больных СД-2 ДЭ имеет черты ангио-чнцефалопатии и является сосудисто-метаболической с преобладанием дисгемиче-ских нарушений, развивающихся на фоне опосредованных инсулинорезистентно-стью артериальной гипертензии, дислипидемии, атеросклероза и коагулопатии.

Впервые предложено разделение ДЭ на 3 формы: метаболическую (МДЭ), дисциркуляторно-метаболическую (ДМДЭ) и ДМДЭ, осложненную инсультом и/или транзиторными ишемическими атаками. Представленная систематизация ДЭ отражает принципиально новый взгляд на проблему энцефалопатии у больных СД с позиций ее патогенеза, определяет место инсульта в классификации ДН.

Показано, что повторные гипогликемические состояния ятрогенной природы различной модальности оказывают негативное влияние на проявления МДЭ (прямое) и ДМДЭ (прямое и опосредованное через сосудистую декомпенсацию) и являются одним из значимых факторов, определяющих прогрессирование ДЭ.

Определена роль клинических (на основе неврологических проявлений), лабораторных и электрофизиологических критериев в диагностике скрытых ятрогенных гипогликемий.

Показано влияние ДЭ на формирование клинических проявлений ДАН и обоснован принцип их сочетанной терапии.

Практическая значимость.

Обоснована необходимость проведения при СД-2 перманентной профилактики инсульта на протяжении всего заболевания, независимо от наличия клинических признаков сосудистой патологии мозга, в связи со значительной распространенностью при этой форме СД сосудистой энцефалопатии, наличие которой сопряжено с высоким риском развития ОНМК.

С учетом выявленных различий патогенеза ДЭ при СД-1 и СД-2 сформулирована концепция дифференцированного подхода к ее терапии.

Показана целесообразность активного поиска скрытых гипогликемий у больных с прогрессирующим, нестабильным течением ДЭ.

Уточнены и систематизированы клинические, электрофизиологические и лабораторные критерии скрытых ятрогенных гипогликемий, по некоторым параметрам различающиеся при СД-1 и СД-2.

Обоснована необходимость обучения больных СД распознавать собственные индивидуальные признаки ГГС, смещенные в сферу неврологических и соматических проявлений.

Показана тесная взаимосвязь тяжести проявлений ДАН с ДЭ и обоснована необходимость их комбинированной терапии, с включением средств анксиолитиче-ского и психотропного действия. Положения, выносимые на защиту:

1. Неврологические расстройства при СД многофакторны: у больных СД-1 они являются осложнением основного заболевания и связаны преимущественно с неэффективным метаболическим контролем, у больных СД-2 выступают в качестве облигатной составляющей заболевания, метаболические факторы при этом играют роль декомпенсирующих.

2. ДЭ клинически и патогенетически неоднородна: у большинства больных СД-1 она метаболическая, поскольку ее развитие обусловлено преимущественно неэффективным МК, у больных СД-2 — дисциркуляторно-метаболическая, в связи с преобладающим патогенным влиянием дисгемических факторов.

3. ДМДЭ — фактор риска развития ОНМК.

4. Выявленные различия в этиологии, патогенезе и клинических проявлениях предопределяют дифференцированный подход к профилактике прогрессиро-вания и терапии различных форм ДЭ.

5. При ОГ гипогликемия — ведущий фактор формирования метаболической энцефалопатии. Это подтверждает роль гипогликемии в развитии энцефалопатии при заболеваниях, сопровождающихся нарушениями углеводного обмена.

6. Ятрогенные гипогликемии различной модальности у больных СД-1 и СД-2 являются одним из важных патогенетических факторов развития и прогрессиро-вания ДЭ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Проблема изменения нервной системы при нарушениях углеводного обмена давно привлекала внимание клиницистов и исследователей, интенсивное развитие получив в связи с выделением и внедрением в клиническую практику инсулина в 20-х — 30-х гг. прошедшего столетия [133, 134, 256, 127, 22, 48, 93, 210, 239, 121, 177, 178, 206, 161, 148, 110, 157, 155, 156, 56, 92, 142, 294, 328].

История изучения эндокринной функции поджелудочной железы (ПЖ) началась с 1869 года, когда ПЛангерганс описал особые клетки, образующие островки, получившие впоследствии его имя. Лишь спустя столетие, в 1955 году, когда был описан синдром Золингера — Эллисона, началась эра изучения эндокринологии желудочно-кишечного тракта [516]. С тех пор обнаружены 19 видов клеток, синтезирующих около 40 аминов, пептидов и гормонов [196, 107, 308]. Достигнуты значительные успехи в изучении вопросов физиологии углеводного обмена: описана мор-фофункциональная организация и гормонообразующая функция панкреатических островков, механизмы регуляции образования и секреции инсулина, его молекулярная структура и особенности физиологического действия, механизмы периферического усвоения глюкозы различными тканями [15, 16, 6, 139, 407, 264, 314, 374, 263].

Наименее исследованной областью остается проблема влияния инсулина на головной мозг. Обнаружено широкое распространение инсулинорецепторов в ЦНС, однако их физиологическая роль до сих пор окончательно не установлена. Нечувствительность мозгового метаболизма глюкозы к физиологическим колебаниям концентрации инсулина [307] дают основание предполагать особую роль внутрицереб-ральных инсулинорецепторов. В настоящее время обнаружено, что они опосредуют ростостимулирующие функции инсулиноподобного фактора роста (ИФР) и инсулина на процессы регенерации нервных клеток [51].

Исследуется взаимодействие инсулина с другими гормональными системами. С 60-х годов изучается роль в патофизиологии СД гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГГНО) [155]. Обнаружено, что кортикостероиды и АКТГ являются мощными контринсулярными факторами. Показано, что инсулин остро стимулирует секроторную деятельность ГГНО как на периферическом, так и на центральном уровнях, причем реакция центральных отделов этой гормональной оси в ответ на гипогликемию имеет первостепенное значение [395, 459, 352]. Повышенный выброс кортизола и нарушение обратной связи в ГГНО выявлены при ожирении, что может быть одним из механизмов формирования ИНЗСД у людей с избыточным весом [245]. P. Bjorntorp и соавт. (1999) обнаружили, что в отличие от здоровых лиц с ритмичной, высокопластичной секрецией кортизола, у больных СД кривая секреции кортизола монотонна, со слабым контролем обратной связи, что проявляется увеличенной секрецией, половых стероидов и гормона роста, инсулинорези-стентностью, брюшным типом ожирения, гипергликемией, дислипидемией и артериальной гипертензией с высокой частотой сердечных сокращений [286].

Изучается роль СТГ в патогенезе СД. Обнаружено, что при СД продукция этого гормона постоянно повышена вследствие уменьшения синтеза соматостатина гипоталамусом и резистентности к нему гипофиза. Показано также, что СТГ вовлечен в развитие постгипогликемической гипергпикемии, а его гиперсекреция является частью порочного круга, поддерживающего состояние хронической гипергликемии и инсулинорезистентности [51].

Изменения нервной системы, обусловленные патологией углеводного обмена, отличаются чрезвычайным клиническим разнообразием [193, 220, 139, 328], их патогенез до конца не изучен до сих пор [313, 469, 468]. Однако установлено, что энергетический метаболизм нервной ткани всецело зависит от глюкозы, поступление которой в клетки инсулином не регулируется [46, 407].

Сахарный диабет (СД) и органический гиперинсулинизм (ОГ), — состояния противоположные по своей сути, приводят к развитию разнообразных клинических форм поражения нервной системы, которые нередко становятся манифестными проявлениями и/или сопутствуют им на всем протяжении, нередко составляя ядро клинических проявлений.

Интерес к изучению этих проблем не истощается в течение многих десятилетий, особенно на современном этапе развития медицинской науки в связи с новыми методологическими возможностями и развитием знаний в сфере нейроиммунологии и нейроэндокринологии.

Поражение нервной системы при сахарном диабете.

Самое распространенное из эндокринных заболеваний — СД поражает 4−5% населения экономически развитых стран, удваивая численность больных каждые 1015 лет. По заключению экспертов ВОЗ по изучению диабета среди взрослого населения планеты инсулиннезависимый СД (ИНЗСД), составляющий среди прочих форм диабета 85−90%, принял масштабы эпидемии, связанной, вероятнее всего, с социально-экономическими факторами [15, 16, 72, 73, 129, 510]. Распространенность СД среди популяции европейского происхождения составляет 3−15% [72, 330], населения экономически развитых стран — не менее 6%, причем, в возрастной группе старше 60 лет — до 10%, а старше 65 лет — 16−20% [15, 98, 79]. Продолжительность жизни больных СД на 7−10 лет меньше, чем улиц без СД [224, 146].

По своему происхождению, патогенезу и клиническому течению ИЗСД (СД I типа) и ИНЗСД (СД II типа) — различные заболевания, несмотря на значительное сходство клинических и лабораторных проявлений [16, 74, 200].

При ИЗСД ведущая роль в повреждении эндокринной ткани ПЖ принадлежит аутоиммунным механизмам, развивающимся на фоне генетически детерминированных нарушений иммунитета. В геноме человека обнаружено 12 локусов предрасположенности к ИЗСД, расположенных на 9 различных хромосомах [482]. В 6-й хромосоме больных ИЗСД выявлены мутантные гены системы HLA (human leukocyte antigens system), с которыми связан иммунный ответ на различные антигены [124, 150, 4, 507].

Патогенетически ИЗСД неоднороден и подразделяется на два подтипа: 1а и 1^.

Первый связывают с дефектом противовирусного иммунитета. Второй встречается в 10 раз реже и имеет признаки аутоиммунного процесса, довольно часто сочетаясь с другими аутоиммунными заболеваниями [98, 31, 150, 224, 165, 282, 334].

В отличие от ИЗСД при котором отмечается корреляция с системой HLA, при ИНЗСД распределение антигенов не отличается от общей популяции [124], что является доказательством в пользу генетического различия природы этих заболеваний [35,398,503].

ИНЗСД, связан с нарушением чувствительности рецепторов периферических тканей к инсулину, в его основе лежит так называемая инсулинорезистентность (нарушение чувствительности тканевых рецепторов к инсулину), а торможение синтеза инсулина носит вторичный характер [100, 173, 245, 430, 433, 344]. Причем инсулинорезистентность предшествует дебюту ИНЗСД иногда за 15 лет и более, фактически являясь предиктором этого заболевания [18, 5]. Современные данные о патогенезе ИНЗСД свидетельствуют о том, что он иногда может развиваться и как инсулино-чувствительный вариант. В этом случае нарушается «узнавание» глюкозы на уровне Р-клеток при нормальной периферической тканевой чувствительности [5].

Наследственная предрасположенность в развитии ИНЗСД имеет важное значение. Об этом свидетельствуют исследования однояйцовых близнецов, конкор-дантность по ИНЗСД среди которых составляет 50−90% [72]. Одним из доказательств генетической гетерогенности ИНЗСД считается его сочетание с различными наследственными заболеваниями и синдромами. Компьютеризированная Лондонская база генетических данных содержит сведения о 58 наследственных синдромах, сочетающихся с СД [258]. Однако генетическая предрасположенность при этом заболевании существенный, но не единственно значимый фактор. Согласно общепринятому мнению ИНЗСД является гетерогенным заболеванием, развивающимся в результате комбинации врожденных и приобретенных факторов [139, 18, 503]. Важность последних неоспоримо доказана. У здоровых лиц чувствительность к инсулину определяется массой тела, количеством и распределением жира в организме и уровнем физической активности Последний показатель имеет наибольшее значение, и, что особенно важно, доступен коррекции, однако зачастую недооценивается [5].

С появлением средств эффективного контроля гликемии продолжительность жизни больных СД возрастает, увеличивая при этом численность больных с поздними осложнениями заболевания [49, 74, 254, 407, 328]. К тому же на одного больного ИНЗСД приходится 2−3 человека, не подозревающих о своей болезни, в 40% случаев, уже страдающих поздними осложнениями СД, в том числе нейропатией [74, 132, 139, 504] Установлено, что осложнения СД увеличивают общую летальность в популяции в 2−4 раза [16, 70, 117, 146, 511, 471, 476, 312, 424, 348, 408].

Диабетическая нейропатия (ДН) — не только наиболее часто развивающееся позднее осложнение СД, но, к сожалению, наиболее поздно выявляемое [80, 397] и недостаточно эффективно поддающееся терапии [221, 468] Сравнительно редко ДН наблюдается у детей, с возрастом диагностируется все чаще, а при длительности заболевания более 5 лет обнаруживается у 30 — 90% больных [15, 79, 234, 328, 397].

ДН является следствием распространенного прогрессирующего поражения нейронов и их отростков в центральной (ЦНС) и периферической (ПНС) нервной системе, часто необратимого, в силу нарушения при СД процессов регенерации [221, 469] При гистологическом исследовании биоптатов тканей больных СД обнаруживаются признаки поражения всех отделов ПНС Отмечется уменьшение числа аксонов в стволах периферических нервов (с преобладанием дефектов в дистальных отделах нейронов), количества клеток в спинномозговых ганглиях и передних рогах спинного мозга Появляются очаги сегментарной демиелинизации и ремиелинизации первичного и вторичного, обусловленного аксональной дегенерацией, характера Происходят дегенеративные изменения в клетках симпатических ганглиев и вегетативных нервов [200].

Характерны изменения сосудов, проявляющиеся истончением и удвоением базальной мембраны капилляров, пролиферацией и гипертрофией эндотелиальных клеток, увеличением числа запустевающих капилляров, количество которых коррелирует с тяжестью ДН. Уменьшается плотность эндоневрального капиллярного русла, в котором появляется множество агрегатов форменных элементов крови [230, 135, 117, 261].

Чрезвычайный клинический полиморфизм ДН дает основание предполагать существование как минимум нескольких патобиохимических механизмов ее формирования, между которыми очевидно существуют взаимосвязи, что подтверждается исследованиями последних лет [88, 19, 66, 501, 425, 469, 313].

Гипергликемия, — несомненно, важный фактор, способствующий развитию ДН через посредство многообразных обменных нарушений, которые она индуцирует. Однако убедительных доказательств ее непосредственной связи с ДН до сих пор не получено. Достижение стабильной нормогликемии не позволяет предотвратить прогрессирование ДН. Предполагают, что для развития ДН необходимым условием являются метаболические нарушения, а основой для их проявления служит генетическая предрасположенность Обнаружение клинических и субклинических форм ДН одновременно с дебютом ИНЗСД или на стадии «предиабета» ставит под сомнение причинно-следственную связь между гипергликемией и ДН. [220, 221, 200, 143, 313, 442, 407, 276].

Теории патогенеза поздних осложнений СД сводятся к двум основным направлениям: метаболическому и сосудистому [139, 469].

Одним из характерных проявлений современного течения СД стало развитие сосудистых поражений, не успевающих, как правило, сформироваться в «доинсули-новую эпоху». Выраженность и значимость изменений сосудистой системы, часто определяющих течение и прогноз болезни, в свое время дали основание говорить о генерализованной капилляропатии при СД, а само заболевание называть обменно-сосудистым [17, 19, 88, 208, 416, 421, 422] В основе сосудистых изменений лежит диабетическая микроангиопатия (ДМЛП) [11, 74, 135, 66, 261, 117, 469].

Значимость ишемической гипоксии нервов в патогенезе ДН, показана в ряде исследований. R.R.Tuck и соавт., (1984) обнаружили, что через 4 месяца от момента развития экспериментального СД эндоневральный кргяоток снижается более чем на 30% [488]. В патогенезе ДМАП большое значение придается накоплению в сосудистой стенке липопротеидов низкой плотности [95], активизации процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) с увеличением образования свободных радикалов [90, 244, 29], подавлению синтеза простациклина, обладающего антиагрегантным и сосудорасширяющим действием. Существенную роль отводится нарушению нейро-генной регуляции микроциркуляторного кровотока, приводящему к спазму прека-пилляров и сбросу крови по артериовенозным шунтам, минуя капиллярное кровообращение, что особенно актуально для развития диабетического поражения стоп [117, 343]. Морфологические изменения при этом сводятся к дистрофическому изменению эндотелиоцитов, повышению проницаемости микрососудов для белков плазмы, утолщению базальных мембран и геалинозу артериол [215, 207, 27, 11, 19, 254].

В последнее время большой интерес в формировании сосудистых расстройств при СД вызывает механизм нарушения межклеточных взаимодействий, регулируемый системой цитокинов, что приводит к повреждению привычных клеточных коопераций, необходимых для нормального функционирования органов и тканей [183]. Показано, что продукты гликозилирования, связываясь с рецепторами лейкоцитов, эндотелиальных и мезангиальных клеток индуцируют связывание со своими контррецепторами на других клетках, вызывая присоединение клеток друг к другу (патологическое межклеточное взаимодействие). Это способствует локальному накоплению клеток, развитию стаза и тромбоза в сосудах, которые в зависимости от своего калибра приводят к полиорганным нарушениям [144].

В настоящее время приоритет нарушений микроциркуляции в генезе ДН, неоспоримый долгие годы, подвергнут сомнению [15, 204, 477]. Б. Б. Салтыков и соавт. (1981, 1991) показали, что изменения подобные ДМАП встречаются не только у 8289% больных с СД, но и у 33−38% лиц без СД (при ожирении, нарушении толерантности к глюкозе, артериальной гипертензии и др.). До сих пор клиническая значимость диабетической ДМАП в поражении нервной системы окончательно не доказана [207, 208]. R.A.Malik и соавт. (1989) обнаружили, что изменения микрососудов коррелируют с тяжестью ДН, но не с длительностью или качеством компенсации СД [420]. Не существует данных, позволяющих полностью исключить вторичное нейро-генное поражение эндоневральных микрососудов. Исследования, проведенные R. Tilton показали повышенную проницаемость сосудистой стенки для белков при СД и артериальной гипертензии, в большей степени — при их сочетании. Подобные изменения наблюдалась в тканях глаза, аорты, почек (наиболее подверженных поздним осложнениям СД), однако микрососуды скелетных мышц, сердца и мозга при этом оставались интактны, очевидно, в силу каких-то тканевых особенностей, которые пока неизвестны [233]. Тем ни менее теория об эндоневральной ишемии как о важнейшей причине развития ДН — наиболее распространена.

С прогрессированием ДМАП связывают развитие дисгемической гипоксии, переключающей энергетический метаболизм нервной ткани на анаэробный гликолиз, эффективность которого существенно ниже (из 1 молекулы глюкозы образуется лишь 2 молекулы АТФ), в то время как в реакции аэробного гликолиза — 38. В результате в нейронах снижается концентрация фосфокреатина, возрастает содержание лактата, развивается кислородное и энергетическое голодание [139].

Снижению эндоневральной микроциркуляции и усугублению нарушений функции нервов способствует уменьшение синтеза и увеличение разрушения оксида азота (N0), обладающего вазодилятирующим действием, что может способствовать развитию артериального спазма — важного патогенетического механизма артериальной гипертензии [16, 19, 247, 251, 253].

Энергетический метаболизм периферических нервов отличается уникальностью. Показано, что потребность в кислороде нерва крысы в 10 раз меньше, чем мозговой ткани, в то время как количество энергетических запасов в них примерно одинаково [488]. При максимальной функциональной активности мозговых нейронов потребление энергоемких субстратов и кислорода в них увеличивается в несколько раз, при аналогичной активизации периферических нервов — вдвое меньше. Длительная сохранность и активность периферических нервов в условиях редуцированного кровотока и резистентность к ишемии обеспечивается к тому же строением эндонев-ральных капилляров, просвет которых, в отличие от других тканей, соответствует диаметру эритроцитов [477, 416].

Признавая важность нарушений эндоневрального кровотока в формировании ДН, следует подчеркнуть значимость метаболических расстройств [329, 313]. В настоящее время наряду с сосудистой существует несколько патогенетических концепций ДН.

Одна из основных — теория активизации полиолового шунта (ПШ). В условиях гипергликемии в инсулиннезависимых тканях, в том числе в шванновских клетках активизируется фермент альдозоредуктаза, которая лимитирует ферментативное окисление глюкозы, повышая его в 7−10 раз, с образованием осмотически активных веществ — сорбитола и фруктозы. Их накопление в клетках вызывает ряд побочных метаболических эффектов, приводящих к повреждению нервов [437]. Уменьшается синтез глутатиона (важнейшего антиоксиданта), способствуя развитию окислительного стресса. Снижается синтез N0, нарушая сосудистый тонус и соответственно эндоневральный кровоток [229], что в сочетании с повышением вязкости крови, присущей СД, предрасполагает к развитию окклюзирующих заболеваний сосудов [359]. Развивается внутриклеточная гиперосмолярность, приводящая к утолщению базальных мембран капилляров и нарушающая активный транспорт [152, 290].

Увеличение скорости проведения импульса по периферическим нервам при применении ингибиторов альдозоредуктазы (Zopolrestat, Zenarestat) доказывает роль ПШ в патогенезе ДН [139].

Теория снижения интранейронального транспорта миоипозитола (основного субстрата синтеза фосфолипидов мембран) занимает не менее важную позицию в патогенезе ДН. Сходство строения миоинозитола с глюкозой делает их конкурентами за глюкозо-6-фосфат и систему транспортеров в условиях гипергликемии. В результате происходит снижение активности тканевой Na+/K± АТФ-азы, и соответственно трансмембранного потенциала [16, 21, 313].

Большое значение в патогенезе ДН придается гликозилироваиию белков. Глюкоза, соединяясь с тканевыми белками, образует устойчивые соединения с нарушенной функцией. Так гликозилированный гемоглобин — НЬА]^ обладает низким сродством к кислороду, вследствие чего нарушается его функция переноса кислорода (при СД его концентрация увеличена в 2−3 раза) [62, 320, 313, 469]. Включение глюкозы в белки клеточных мембран, липопротеидов, коллагена приводит к нарушению функциональной активности клеток и образованию аутоантител к белкам сосудистых стенок (существенный фактор патогенеза микроангиопатии) [88, 135, 261]. В нервной системе нарушается структура и функция миелина [139, 200]. Гликозили-рование альдозоредуктазы повышает ее активность, стимулируя ГШ1 [313]. Этот ряд может быть продолжен.

Одним из наиболее значимых факторов развития поздних осложнений СД, в том числе ДН, считается окислительный стресс (ОС). При гипергликемии нарушается соотношение прои антиоксидантов, что приводит к значительному повышению концентрации свободных радикалов, активизирующих ПОЛ клеточных мембран, ДНК и белков [153, 244]. Одновременно ферменты антиоксидантной защиты дезактивируются в процессе гликозилирования, увеличивая воздействие ОС [244]. Усиление процессов ПОЛ способствует нарушению проницаемости мембран, пространственной ориентации и каталитической активности ферментных ансамблей, подавлению синтеза проинсулина, а также гибели Р-клеток [130]. Активизация ПШ является фактором, поддерживающим ОС [498]. К тому же ОС — важная причина повышенного разрушения N0, усиления процессов пероксидации липидов и изменения качественных характеристик липопротеидов с их накоплением в пенистых клетках, являющихся основой атеросклеротического поражения крупных сосудов, а также способствующих развитию ДМАП [152, 29].

Существенное значение в патогенезе ДН придается пейротрофинам (НТ) -пептидам, регулирующим процессы роста и метаболизма нервной ткани. Семейство НТ включает ростовой фактор нейронов (NGF), мозгоспецифический НТ (BDNF), НТ-3 (NT-3), НТ-4/5 (NT-4/5), воздействующих на метаболизм нейронов посредством связывания со специфическими trk рецепторами. У больных СД выявлено значительное снижение концентрации NGF и рецепторов к нему, в том числе в периферических нервах [515, 265, 484, 485].

Обнаружена важная роль в патогенезе СД и его осложнений инсулипоподоб-ного фактора роста (ИФР-I), который продуцируется тканями в ответ на уровень СТГ, опосредуя его ростостимулирующее действие на процессы регенерации нервных клеток. Не смотря на повышенную секрецию СТГ, уровень ИФР-I при СД снижен [51].

В последние годы активно обсуждается иммунологическая теория патогенеза ДН. Она основывается на обнаружении у больных СД антител к различным структурам нервной ткани, однако не исключается возможность их образования вследствие повреждения нейронов при ДН [21, 313]. Роль макроангиопатии в патогенезе ДН.

Если ДМАП — имеет значение в развитии периферических форм ДН, то в развитии синдромов поражения ЦНС большее значение придается поражению крупных сосудов [55, 88, 16, 247, 139]. Установлено, что инсульт, инфаркт миокарда и окклю-зирующие поражения сосудов конечностей, обусловленные атеросклерозом, являются наиболее значимыми инвалидизирующими, а порой витальными осложнениями у больных ИНЗСД. СД увеличивает риск ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда — в 2 раза, артериальной гипертензии — более чем в 3 раза, патологии почек — в 17 раз, гангрены нижних конечностей — в 20−30 раз [49, 58, 88, 74, 477]. Изучение факторов риска кардиоваскулярных заболеваний (программа MRFIT) в США включало 350 тысяч человек, из них около 5.000 были больные СД. В результате проведенного исследования обнаружено, что риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний в группе больных СД в 3 раза превышает аналогичный показатель в остальной популяции [471]. Многочисленные исследования, проведенные в больших популяциях в разных странах мира, показывают, что СД является для инсульта таким же сильным и независимым фактором риска, как гиперхолестеринемия, артериальная гипертензия и курение сигарет [471, 476, 312, 424, 348, 408]. Аналогичные данные получены в Московской области [175].

В основе этих тяжелых осложнений лежит поражение крупных сосудов, патогенез которых сложен и не до конца ясен. Известно, как минимум несколько его составляющих: прогрессирующие изменения, связанные с атеросклерозом и артериальной гипертензией, микроангиопатия vasa vasorum, автономная нейропатия [78, 88, 409].

Дислипидемия и атеросклероз. Установлено, что у больных СД отмечается раннее (на 10−15 лет раньше, чем у лиц, не страдающих СД) массивное развитие атеросклероза [7, 216, 50]. В формировании атеросклеротических бляшек, поражающих магистральные сосуды, особая роль принадлежит холестерину ЛНП, концентрация которого при СД значительно повышена [214, 380, 118]. Установлено, что ЛНП обладают более выраженным атерогенным эффектом у больных СД, чем у прочих людей [50, 369, 281]. При дефиците инсулина или инсулинорезистентности повреждаются ключевые ферменты метаболизма липидов [88, 5]. Гиперлипидемия у больных СД и больных без нарушения толерантности к глюкозе отличается тем, что у первых обнаруживаются гипертриглицеридемия (20−50% больных ИНЗСД) и снижение уровня холестерина ЛВП. Атерогенные механизмы избытка триглицеридов включают: общее воздействие на обмен веществ, влияние на метаболизм ЛНП и ЛВП, изменение характера «послеобеденной» липемии, повышение коагуляционных свойств крови и угнетение фибринолиза [404, 487, 478].

Роль атеросклеротической ангиопатии магистральных артерий головы в развитии ангиоэнцефалопатин и инсульта у больных СД в современной литературе освещены недостаточно. Авторы наиболее известных в нашей стране монографий по проблеме диабетической ангиопатии указывают, что стенозирующий атеросклероз сосудов мозга у перенесших инсульт больных СД развивается раньше и выражен в большей степени, чем у больных без СД [55, 88]. В исследованиях Mendes I. и соавт., (1999), основанных на данных транскраниальной доплерографии, показано, что стенозирующий атеросклероз внутримозговых сосудов значительно преобладает и является сильным и независимым фактором риска ишемического инсульта среди больных СД по сравнению с больными без СД [426]. По данным Uson-Martin М. и соавт. атеросклеротический стеноз артерий вертебрально-базиллярного бассейна в качестве причины инсульта диагностирован у 24% обследованных больных СД [497]. Дан В. И. и соавт. (2002) сообщают, что среди 209 больных, подвергшихся оперативному вмешательству по поводу атеросклеротического стеноза внутренней сонной артерии в институте А. В. Вишневского, 20,6% составили больные СД Они отметили, что среди этой группы чаще имели место интраоперационные затруднения, связанные с осложненным атеросклерозом (изъязвление бляшек, пристеночные или облитерирую-щие тромбы, кровоизлияния в бляшку) и кальциноз сонных артерий. При микроскопическом исследовании в этих случаях отмечались более грубые изменения субэн-дотелиальной базальной мембраны [69].

Артериальная гипертепзия (АГ). Существенное значение в патогенезе поздних осложнений, в частности — инсульта, у больных СД имеет АГ, встречающаяся у них в 2 раза чаще, чем среди лиц того же возраста, не страдающих СД. Чрезвычайно важная роль АГ в развитии цереброваскулярной патологии у больных ИНЗСД доказана многочисленными исследованиями [247, 251, 253, 222, 226, 243, 5, 471, 476, 312, 424, 348, 408]. В США лица с АГ в популяции больных ИНЗСД составляют 63−70%. Нередко оба эти заболевания диагностируются одновременно. Скорее всего, общие патогенетические механизмы интолерантности к глюкозе и гипертензии генетически детерминированы [99, 100, 139, 200, 13, 293]. У больных ИЗСД гипертензия чаще возникает вследствие прогрессирования диабетической нефропатии, приводящей к задержке натрия и воды. С другой стороны гемодинами-ческие факторы, и в первую очередь АГ, способствуют развитию диабетической нефропатии в большей степени, чем метаболические расстройства [209, 249, 123]. Маркером развития диабетической нефропатии является микроальбуминурия, позволяющая диагностировать ее на ранней, сравнительно обратимой стадии [248, 254]. Guerrero-Romero F. и соавт. (1999) показали, что протеинурия является независимым фактором риска для ишемического инсульта у больных ИНЗСД, что подчеркивает патогенетическую общность нефропатии и АГ при СД [367]. Развитию АГ способствует гиперинсулинемия (один из важнейших факторов формирования АГ при инсулинорезистентности) путем активации симпатоадреналовой нервной системы, опосредующей увеличение сердечного выброса, спазм сосудов и повышение периферического сосудистого сопротивления (ПСС), увеличения реабсорбцию натрия в проксимальных канальцах почек, приводящего к гиперволемии, и стимуляции факторов клеточного роста, обусловливающей пролиферацию гладкомышечных клеток в стенках сосудов с повышением общего ПСС [247, 253, 432]. Определенное значение придается ослаблению вагусного влияния на сердце и постоянной тахикардии вследствие развивающейся автономной полинейропатии [91, 506, 379, 341], снижению концентрации N0 [16, 29]. В то же время вопрос о механизмах развития АГ при СД-2 остается открытым и требует дальнейших исследований [251].

Важную роль в развитии как периферической, так и центральной ДН играют нарушения гемокоагуляции, закономерно сопутствующие СД и патогенетически с ним связанные [189, 410, 474]. Многие авторы расценивают их как хроническое дис-семинированное внутрисосудистое свертывание, развивающееся параллельно ДМАГ [228, 43, 88, 86, 135]. Показано, что изменения реологических свойств крови при СД способны существенно повлиять на системную гемодинамику посредством изменения тканевой перфузии [59, 410, 474].

До недавнего времени артериальная гипертензия (АГ), атеросклероз и ИНЗСД считались независимыми нозологическими формами. Однако частое сочетание у одних и тех же больных всех трех заболеваний позволило J. Camus (1966) впервые сделать предположение о наличии единых патогенетических факторов, лимитирующих их развитие, что в последние годы было убедительно подтверждено многочисленными исследованиями [298]. В результате эта патология была обозначена термином «метаболический синдром X» (МС) [451], под которым понимают каскад метаболических нарушений, включающий ИНЗСД (в том числе нарушение толерантности к глюкозе), АГ, атеросклероз, ожирение и дислипидемию, а сама проблема оценивается как проявление биологического старения и изменения образа жизни (гиподинамия, переедание, стресс) [5, 428, 430]. Эпидемиологические исследования показали, что ведущими факторами патогенеза всех составляющих МС являются инсулиноре-зистентность (ИР) и связанная с ней гиперинсулинемия [74, 99, 173, 245, 18, 430, 433, 344]. Природа ИР по современным представлениям связана с патологией эндотелия. Однако до настоящего времени не получено достаточных данных в пользу первичной или вторичной роли эндотелиопатии в генезе ИР. В то же время неоспоримым является факт, что эндотелиальная дисфункция является первым звеном в развитии атеросклероза, связанного с синдромом ИР [250].

В литературе МС рассматривают как ведущий фактор риска сердечнососудистых заболеваний [100, 152, 405], однако практически отсутствуют упоминания о роли МС в развитии сосудисто-мозговой патологии, хотя большинство исследователей указывают на высокую роль в развитии инсульта каждой из его составляющих [137, 424, 348, 408].

Соотношение микрои макроангиопатии в генезе центральной нейропа-тии при СД до настоящего времени неизвестно. Вклад той и другой наряду с метаболическими расстройствами в ее формирование еще предстоит выяснить. Попытки проводить аналогии между д-мбетической ангиоретинопатией и ангиоэнцефалопа-тией пока не получили надлежащего практического подтверждения, более того появились исследования, позволяющие предполагать при СД избирательность поражения микроциркуляторного русла некоторых тканей, к которым, в отличие от сетчатки и почек, мозговая ткань не относится [233].

Наиболее драматичным проявлением центральной нейропатии является инсульт, взаимосвязь которого с основными патогенетическими механизмами СД очевидна. Тем ни менее, сочетанная патология двух систем — нервной и эндокринной в клинической практике до сих пор рассматривается как эксквизитное совпадение двух различных заболеваний.

СД и ИР многими исследователями признается значимыми, независимыми факторами риска развития инсульта, наряду с артериальной гипертензией, табакокурением, гиперхолестеринемией [301, 271, 497, 408, 367, 424, 348].

Распространенность СД в популяции лиц, перенесших инсульт, в соответствии с различными исследованиями находится в пределах 20−40% [288, 271, 497]. По данным исследований, проведенных в Московской области, это число составляет 37%, в то время как в популяции лиц того же возраста без цереброваскулярной патологии СД выявлялся в 9% [175]. Таким образом, частота выявления СД у больных инсультом далеко выходит за рамки случайного совпадения двух различных заболеваний [139].

Течение инсульта, как в остром, так и в восстановительном периодах, его последствия у больных СД отличаются большей тяжестью, чем у лиц без СД. Гипергликемия у больных инсультом предрасполагает к уменьш' кгю мозгового кровотока, отеку мозга, развитию лактатацидоза и гибели нервных клеток [53, 200, 143, 324, 509]. Наличие СД или даже транзиторной гипергликемии у больных с инсультом сочетается большим по величине очагом поражения мозга и худшим исходом, чем у лиц без нарушения метаболизма глюкозы [319, 466].

Инсульт оказывает огромное значение на смертность больных СД, которая значительно превышает смертность в целом у больных инсультом [175]. Так по данным Государственного регистра больных СД (1999;2000) в России от инсульта умирает 18% больных СД-1 и 17% больных СД-И, что в 6 и 1,4 раза соответственно выше мировых показателей [254] и свидетельствует о недостаточном внимания к этой проблеме и дефиците профилактических мер.

По данным UKRDS (Британское проспективное исследование СД 2 типа, проходившее в течение 21 года (1976;1997) и включившее 5102 наблюдения со средней продолжительностью 10 лет) убедительно показало, что тактика строгого контроля АД снижает риск развития любых осложнений СД на 24% (инсульта — на 44%) и является в 2 раза более эффективной по сравнению с тактикой жесткого контроля гликемии [9, 492, 495]. Следовательно, проблема профилактики инсульта у больных СД при соответствующем к ней отношении могла бы достаточно эффективно решаться на уровне амбулаторного звена.

Следует отметить, что, не смотря на чрезвычайную актуальность, церебральные проявления ДН остаются одной из наименее освещенных проблем в современной литературе и до сих пор существуют за рамками нейродиабетологии [138, 139, 140, 114, 118, 200].

Клиническая классификации диабетической нейропатии.

Одна из первых классификаций поражения нервной системы при СД предложена Е. Leyden (1893). Он описал гиперестетическую, паралитическую и атактиче-скую формы нейропатии [477], применив синдромологический подход и отметив поражения как центрального, так и периферического отделов нервной системы при СД.

W.R.Jordan (1936), основываясь на собственных клинических наблюдениях, выделил три типа ДН: «гипергликемический», хронический «циркуляторно-дегенеративный» и «невритический». Классификация страдала существенными недостатками, в первую очередь отсутствием группировки по нозологическому, син-дромологическому или анатомическому критериям [390].

Анатомическую классификацию в 1964 году предложил S. Locke, разделив диабетические поражения нервной системы на радикулопатию, нейропатию, множественную мононейропатию и полинейропатию [414].

P.J.Dyck и соавт. (1987) предложили классификацию, ставшую итогом анализа всех предыдущих попыток обобщения многообразных неврологических нарушений у больных СД, в том числе предпринятых G.W.Bruyn и H. Garland (1970) [328, 294]. Авторы выделили:

7. симметричную дистальную полинейропатию с сенсорными, вегетативными и двигательными нарушениями;

8. симметричную проксимальную нейропатию;

9. асимметричную нейропатию, включающую поражение черепно-мозговых и спинномозговых нервов, сплетений конечностей и ишемическую нейропатию;

10. асимметричную нейропатию, сочетающуюся с симметричной дистальной по-линейропатией;

В представленных выше классификациях основное внимание уделено поражениям ПНС у больных СД, которые наиболее легко диагностируются. В то же время изменения головного и спинного мозга в ней явно недооценены. Это сформировало определенное отношение к проблеме в клинической практике, где стало общепринятым относить симптомы поражения ЦНС на счет одновременно протекающего сосудистого процесса, проявлений физиологического старения [191, 139].

Наиболее полную классификацию ДН, охватывающую острые и хронические нарушения, возникающие в центральных и периферических отделах нервной системы, предложил В. М. Прихожан (1981) [193]: А. Центральная нейропатия.

1. Острые нервно-психические нарушения при гипогликемических, кетоацидо-тических, гиперосмолярных и лактатацидотических состояниях, острые нарушения мозгового кровообращения;

2. Неврозоподобные и психопатоподобные состояния- 3 Энцефалопатия и миелопатия.

Б. Периферическая нейропатия.

1. Полинейропатия черепных нервов;

2. Полинейропатия спинномозговых нервов: дистальная полинейропатиянейро-миалгия (при декомпенсации диабета) — проксимальная амиотрофия.

3. Висцеральная полинейропатия (нарушение иннервации органов кровообращения, пищеварения, и других внутренних органов).

Эта классификация, ясно определившая взаимосвязь изменений центрального и периферического отделов нервной системы при СД имеет ряд положений, позитивно отличающих ее от предыдущих. В ней определено место нарушений при острой декомпенсации метаболизма, ьередко расцениваемых ранее лишь как транзи-торные расстройства, не приводящие к сколько-нибудь значимому поражению мозга. И, наконец, трудно согласиться с выделением в отдельную графу неврозоподобных и психопатоподобных нарушений, входящих в структуру любой энцефалопатии. К тому же, учитывая разнообразие поражений ПНС при СД, предложенное деление периферической нейропатии кажется недостаточно полным.

И.А.Строков и соавт. (1998) [220] приводят современную классификацию ДН, впервые выделяя бессимптомное ее течение, что является особенно ценным, учитывая важность проблемы профилактики:

1.Субклиническая (бессимптомная) нейропатия, для выявления которой используют: электродиагностическое тестирование нерватестирование чувствительностивегетативные тесты.

П. Клиническая (симптомная) нейропатия: диффузная нейропатиясимметричная дистальная сенсомоторная нейропатияавтономная нейропатия;

Ш. Локальные нейропатии: мононейропатиимножественные мононейро-патииплексопатиирадикулопатии.

Наряду с несомненными достоинствами классификации, она имеет и некоторые недостатки. В частности, невозможно четко сформулировать критерии диагноза субклинической нейропатии, поскольку появление новых методов диагностики снижает «порог» ее распознавания, к тому же, за рамками классификации осталась патология головного и спинного мозга, и, наконец, в ней отсутствуют указания на неврологические нарушения при острых расстройствах метаболизма.

Наиболее полная, с нашей точки зрения, учитывающая достоинства и недочеты всех предыдущих, классификация предложена Котовым С В. и соавт. (2000) [139]:

Периферическая нейропатия:

1. симметричная, преимущественно сенсорная и дистальная полинейропатия;

2. асимметричная, преимущественно моторная и чаще всего проксимальная нейропатия;

3. радикулопатия;

4. мононейропатия, в том числе — множественная;

5. автономная (висцеральная) нейропатия.

Центральная нейропатия.

1. диабетическая энцефалопатия, энцефаломиелопатия;

2. острые нервно-психические расстройства на фоне декомпенсации метаболизма (кетоацидотическое, гиперосмолярное, лактацидемическое, гипогликемиче-ское состояние);

3. острое нарушение мозгового кровообращения (преходящее, инсульт).

Наибольшие противоречия в нейродиабетологии возникают в области, освещающей вопросы поражения ЦНС, в частности — диабетической энцефалопатии, что, безусловно, находит свое отражение в существующих классификациях. Отдельные исследования подвергают сомнению непосредственную роль гипергликемии в нарушении церебрального метаболизма. Используя позитронно-эмисионную томографию (ПЭТ) C.G.Fanelli и соавт. (1998) показали, что гипергликемия не нарушает перенос и метаболизм глюкозы в ЦНС [342].

Особую проблему в области ДН представляет проблема соотношения ДН и инсульта. Зачастую инсульт не относят к проявлениям ДН, а расценивают как тран-зиторное расстройство, осложняющее течение СД и его место в нейродиабетологии окончательно не определено.

Вопросы, касающиеся различных аспектов ДН, продолжают активно изучаться, представляя огромный интерес не только с медико-социальной, но и экономической точек зрения. В России прямые затраты на 1 больного СД I — II типа в год составляют соответственно 1.066 — 653 $ США, с появлением инсульта они возрастают до 20.373 — 6.940 $, что практически не отличается от показателей развитых стран мира [73, 225].

В заключение следует отметить, что наименее раскрытые области проблемы ДН касаются поражения центральных отделов нервной системы. Изучению церебральных проявлений СД в СНГ посвящены единичные работы [28]. Недостаточно разработаны вопросы патогенеза, патофизиологии, систематизации и феноменологии некоторых, часто встречающихся в клинической нейродиабетологии, синдромов: энцефалопатии, инсульта, болевых синдромов, острой декомпенсации метаболизма. Изменения нервной системы при органическом гиперинсулинизме.

Органический гиперинсулинизм (ОГ) представляет собой клинико-лабораторный симптомокомплекс, связанный с гиперпродукцией эндогенного инсулина и его биологическими эффектами. [111, 113, 142, 119]. О. В. Николаев (1958) образно назвал его «гипогликемической болезнью» [177].

Многочисленными исследованиями показано, что в абсолютном большинстве случаев развитие ОГ связано с инсулиномой — редкой нейроэндокринной опухолью ПЖ (НЭО ПЖ), которая диагностируется в общей популяции с частотой 0,5−1,25 случаев на 1 млн. населения в год, среди прочих НЭО ПЖ составляя 50% [110, 136, 109, 111, 116, 246, 196, 105, 201, 316, 299]. Реже ОГ сопутствует гиперплазиям ткани.

ПЖ — микроаденоматозу, незидиобластозу [273, 480, 302], иногда с образованием аденоматозных узлов, принимаемых за инсулиному [308], или развивается в рамках синдрома множественной эндокринной неоплазии 1 типа (МЭН-1), при этом протекая более злокачественно [196, 105, 65, 317, 514]. В редких случаях ОГ обнаруживается при аутоиммунном инсулиновом синдроме, обусловленном обратимым связыванием инсулина с циркулирующими антителами [168, 296]. Гипогликемический синдром, клинически неотличимый от ОГ, генез которого до конца не ясен, может развиваться при крупных опухолях (обычно мезенхимального ряда) различной локализации [109, 116].

Патофизиологическая картина ОГ связана с углеводным голоданием тканей особенно головного мозга — органа, наиболее чувствительного к недостатку глюкозы, которая является его основным энергетическим и пластическим субстратом. Важнейшим условием поддержания жизнедеятельности нейрона является постоянное, бесперебойное снабжение кислородом и глюкозой, поскольку уровень метаболизма нервной ткани весьма высок, а запасы кислорода и глюкозы в клетке незначительны [46, 119].

В отличие от других клеток организма основной функцией нейронов является ритмическое продуцирование потенциалов действия. Этот процесс обеспечивается формированием электрического заряда в -70 — -80 МВД на внутренней поверхности мембраны нейрона посредством активного функционирования калий-натриевого насоса, для которого требуется бесперебойное снабжение высокоэнергетическими фосфатами — АТФ [331].

Недостаток глюкозы, так же как и кислорода, ведет в первую очередь к прекращению функционирования ионного насоса, утрате мембранами нейронов ионного гомеостаза, нарушению проницаемости клеточных оболочек, перемещению ионов: калия — во внеклеточное пространство, натрия и кальция — в клетку, и в дальнейшем — к изменению функции и гибели нейронов. Вероятно, этот механизм является физиологической основой патоморфологических изменений в ЦНС при гипогликемии и ведет к формированию энцефалопатии [92, 142, 201, 202].

Воздействие гипогликемии на мозг до сих пор является предметом изучения. Факт значительного снижения усвоения головным мозгом кислорода при инсулино-вой гипогликемии и усугубления метаболических нарушений при ее сочетании с гипоксией подтвержден в эксперименте неоднократно. A. Laptook и соавт. (1994) продемонстрировали, что в момент и после ишемии головного мозга гипогликемия препятствует восстановлению метаболизма, расширяя зону инфаркта. Увеличение при этом уровня неорганического фосфора в ткани мозга указывало на резкое снижение количества АТФ [406].

Повреждающее действие внеклеточного кальция и его потоков при экспериментальной гипогликемии подтверждено T. Kristian и соавт. (1994), показавшими, что у крыс в состоянии гипогликемии снижение уровня внеклеточного кальция в ответ на ишемию мозга наступает через 5 сек после ее начала и составляет 90% от нормы, при нормогликемии аналогичные изменения происходят значительно медленнее [399]. G. Gido и соавт. (1994) обнаружили, что гипогликемия усиливает нарушение кальциевых токов и увеличивает зону ишемической полутени [358]. Негативное влияние гипогликемии на восстановление кровотока в зоне ишемической полутени подчеркивают авторы руководств, посвященных инсульту [53, 67].

До сих пор остается открытым вопрос о непосредственном влиянии инсулина на головной мозг. Попытки связать симптомы гипогликемии с его токсическим влиянием на мозговую ткань [167, 157, 56], рефлекторным воздействием через рецепторы сосудов [22, 166] не получили подтверждения.

Гипогликемический синдром настолько тесно связан с разнообразной неврологической симптоматикой, что именно она является маркером и практически единственным клиническим проявлением заболеваний, которые лежат в основе развития ОГ [142, 201].

Ошибки диагностики ОГ являются скорее правилом, чем исключением и обусловлены чрезвычайным полиморфизмом и неспецифичностью неврологических проявлений, благодаря которым гипогликемическая болезнь протекает под масками разнообразных неврологических заболеваний: сосудистых, травматических, вегетативных, психических. При этом наиболее часто диагностируется эпилепсия. Большая часть больных имеют несколько последовательно выставляемых ошибочных диагнозов, они нередко становятся пациентами психиатрических больниц и вытрезвителей. Продолжительность заболевания от момента дебюта до начала адекватной терапии составляет в среднем 3−5 лет, иногда более. Все это приводит к несвоевременной диагностике и формированию выраженной энцефалопатии у больных ОГ. [198, 92, 108, 52, 201, 333].

Диагностика инсулином затруднена сложностями их топической диагностики, информативность основных методов верификации (УЗИ, КТ, МРТ, целиакогра-фия) не превышает 25% [8, 84, 201, 291, 321, 411, 472]. До недавнего времени наиболее информативным считался метод интраоперационного УЗИ, в настоящее время надежды возлагаются на метод суперселективной кальций-стимулированной ангиографии, позволяющий обнаружить инсулиному в 90% случаев [84].

Однако до сих пор в широкой практике абсолютных критериев диагностики инсулиномы не существует, диагноз часто основывается на выявлении синдрома ОГ, при этом первостепенное значение имеют обнаружение характерных признаков ней-рогликопении в сочетании с гипогликемией. Наиболее надежным тестом является проба с 72-часовым голоданием, во время которой фиксируется прогрессивное снижение уровня глюкозы в крови и/или развивается нейрогликопенический приступ [142, 119, 201]. Таким образом, проблема диагностики ОГ остается проблемой адекватной интерпретации неврологических расстройств и дальнейшего целенаправленного поиска гипогликемии ее причины [57, 201]. Многие исследователи указывают, что критический уровень гликемии — величина индивидуальная, обусловленная не столько абсолютной величиной, сколько скоростью снижения уровня глюкозы в крови [157, 108, 111, 142, 272]. Иногда клинические проявления ОГ выражены при относительно нормальных показателях гликемии, а в некоторых случаях критические цифры глюкозы крови обнаруживаются случайно на фоне нормального самочувствия [119, 371] В литературе описаны случаи сочетания инсулиномы с СД, проявляющиеся постепенной сменой гипергликемии на приступы гипогликемии [56, 363, 366].

Перечисляя характерные проявления ОГ, авторы наиболее часто указывают на сочетание различных нер^:о-психических симптомов: изменения сознания, приступы агрессивности, дезориентации, судорожные припадки, галлюцинации и др [182, 198, 178, 92,32, 52, 112, 114, 199, 200,333,429,308].

Морфологические изменения мозга при ОГ практически не изучены, данные противоречивы. Авторы описывают отдельные наблюдения, основанные преимущественно на аутопсии больных сахарным диабетом и алкоголизмом, погибших от ги-погликемической комы, отмечая наличие грубых структурных изменений: очагов некроза, множественных кровоизлияний, и расценивая их как проявления дисмета-болической энцефалопатии [56, 384]. Данные МРТ-исследований указывают на формирование атрофии мозга и нормотензивной гидроцефалии на фоне повторяющихся тяжелых гипогликемий [201, 383]. В. И. Кузнецова (1962) изучая мозг кошек, подвергнутых многократным гипогликемическим шокам, обнаружила дистрофические изменения и гибель нейронов коры при сохранности структур таламуса и мозгового ствола [148].

В работах последних лет подчеркивается преимущественное поражение срединных структур мозга под воздействием гипогликемии, что проявляется не только в особенностях клинической симптоматики [92, 201], но и получает нейрофизиологическое подтверждение, в частности в изменениях, обнаруживаемых на ЭЭГ и при исследовании ССВП [112, 172, 201, 486].

П.К. Телушкин и П. П. Потапов (1994) в эксперименте на крысах показали, что повторяющиеся тяжелые гипогликемии приводят к снижению гликогенолиза и активности ACT в структурах мозгового ствола, в то время как процессы окисления глюкозы в больших полушариях мозга более устойчивы к многократным гипоглике-миям [227]. Y. Ugawa и I. Kanazawa (1993) наблюдали при гипогликемической энцефалопатии миоклонии, тремор и другие непроизвольные движения, сочетающиеся с медленноволновой активностью на ЭЭГ [491]. M. Ochi и соавт. (1994) обнаружили, что гипогликемия, как и гипоксия, приводит к снижению высвобождения дофамина клетками стриатума [443]. Ichord R.N. и соавт. (1994) отметили значительное увеличение мозгового кровотока в период экспериментальной инсулиновой гипогликемии в мозжечке, переднем мозге и сером веществе больших полушарий, при этом кровоток не увеличился в веществе ствола мозга, подкорковых ганглиев и гиппокампа [382]. Авторы считают, что в реализации эффекта вазодилятации играют роль NO, а сама вазодилятация является важным механизмом адаптации мозга к гипогликемии.

В дебюте клинических проявлений ОГ чаще всего максимально выражены симптомы вегетативной дисфункции в виде изолированных вегетативных приступов или в структуре приступов другого характера, которые, очевидно, связаны с проявлениями стрессорного гиперкортизолизма [56, 112, 32, 36]. В дальнейшем, по мере увеличения частоты и продолжительности гипогликемических приступов вегетативные проявления сглаживаются или исчезают, тем самым, изменяя типичную клинику гипогликемии [193, 373, 309].

Клиническая синдромология гипогликемических состояний при ОГ во многом сходна с проявлениями гипогликемических состояний при других заболеваниях: СД, экзогенной гиперинсулинемии, лекарственной гипогликемии [56, 168, 151, 306, 413].

Однако при СД процент гипердиагностики превышает число нераспознанных гипогликемических состояний [193, 15, 272], тогда как диагностические затруднения при ОГ — печальная закономерность [119, 201]. Причины этого явления, вероятно, связаны со многими моментами: наличием анамнеза СД, особенностями физиологического действия хронической гипогликемии, особенностями действия очень высоких — «шоковых» доз импульсивно выделяющегося эндогенного инсулина при ОГ.

Исторически традиционные представления об инсулиновой гипогликемии связаны с понятием о «гипогликемическом цикле» [256, 157], во время которого клинические проявления нарастают постепенно от вегетативных симптомов, обусловленных стрессорным выбросом глюкокортикоидов до развития гипогликемиче-ской комы. Различные отклонения от этой схемы определяются как «атипичные проявления гипогликемии» или «нарушение клинических проявлений гипогликемии». Появление «атипичных синдромов» у больных диабетом В. М. Прихожан (1981) связывает с изменениями в глкжорегуляторных областях гипоталамуса под воздействием многократных гипогликемий [193]. У больных с ОГ наряду с типичными проявлениями высока частота внезапного развития различных «атипичных» проявлений: комы, судорог, психомоторного возбуждения, сомноленции, галлюцинаций, что затрудняет адекватную диагностику. [201].

Продолжительные повторные гипогликемии при ОГ неизбежно приводят к формированию энцефалопатии, иногда с развитием «псевдодементного синдрома» или тяжелыми витальными нарушениями [178, 92, 32, 52, 115, 333, 429, 496, 308].

Единственно эффективным способом лечения ОГ является энуклеация инсу-линомы или резекция части железы при ее гиперплазии [177, 111, 303, 147]. Гипогликемия в клинике сахарного диабета.

Гипогликемические состояния в клинике СД — не редкость, они довольно часто возникают при ИЗСД, реже — ИНЗСД, особенно при жестком контроле гликемии, который с одной стороны способствует профилактике развития поздних осложнений СД, в том числе — АГ, а, следовательно, и инсультов [9, 73], с другой вызывает ряд негативных последствий, утяжеляя течение СД и его осложнений [36, 124, 74, 396, 340, 377]. По данным UKRDS (1998) частота эпизодов гипогликемии среди больных, получающих адекватную инсулинотерапию, составляет 30%, случаев тяжелой гипогликемии — 3% [9].

Введение

избыточных доз инсулина в течение длительного времени приводит к развитию характерного симптомокомплекса, известного в литературе как синдром Самоджи или синдром хронической передозировки инсулина [124, 74, 505], который характеризуется тяжелым, лабильным течением СД с плохим самочувствием, выра.

— —.

32 женными астеническими расстройствами, физическим недомоганием, снижением работоспособности. При этом показатели углеводного и липидного обмена свидетельствуют о декомпенсации заболевания, что приводит к новому повышению доз инсулина, а типичная клиническая картина гипогликемии обнаруживается лишь у 1/3 больных [36, 37, 76, 124].

Многочисленные исследования последних лет свидетельствуют о том, что повторные гипогликемии у больных СД негативно влияют на работоспособность, когнитивные функции, таят в себе опасность развития тяжелых гипогликемических состояний в связи с нарушением субъективного ощущения гипогликемий по мере их повторения [193, 252, 418, 412, 396, 340, 377, 464, 351].

Нераспознанные гипогликемии могут протекать под маской хронической ишемии головного мозга и ишемического инсульта, эта проблема особо актуальна для пожилых больных СД II типа [53, 280, 267, 387]. В то же время гипогликемия индуцирует недостаточную перфузию мозговой ткани [394, 418] и может вызывать формирование очагов пониженной плотности (в том числе — субклинических) в различных областях мозга [354]. Вопросы гипогликемических расстройств в клинике СД и связанных с ними проблем является предметом внимания многих авторов, и требуют дальнейшего изучения [373, 309, 460, 346, 505, 413, 353, 396, 340, 387].

Влияние на функциональное состояние головного мозга, формирование и течение энцефалопатии, качество жизни больного СД гипогликемии, не сопровождающейся витальными расстройствами, — проблема, которую еще предстоит решать.

Заключение

.

Таким образом, влияние заболеваний, сопровождающихся нарушением углеводного обмена, в частности — СД и ОГ, на формирование неврологических расстройств составляет значительную проблему, как медицинскую, так и социальную. Одной их наименее освещенных ее разделов до сих пор остается область церебральных проявлений углеводно-метаболических расстройств. Вопросы патогенеза, систематизации и феноменологии, диагностики и подходов к терапии центральной ней-ропатии у больных СД чрезвычайно актуальны и требуют дальнейшей разработки.

Окончательно не решены вопросы о соотношении диабетической энцефалопатии и прогрессирующей церебральной сосудистой недостаточности у больных ИНЗСД, не определено место инсульта в систематизации ДН. Дальнейшего изучения требуют вопросы, касающиеся различных аспектов проблемы влияния повторных гипогликемий на формирование и проявления энцефалопатии у больных СД и ОГ, а так же разработки критериев их клинической диагностики и адекватной коррекции.

Уточнение клинических и патогенетических особенностей поражения нервной системы у больных СД, соотношение различных форм периферической и центральной ДН, их единство и неоднородность, дифференцированные подходы к терапии различных форм ДН у больных ИЗСД и ИНЗСД — проблемы, дальнейшее изучение которых легло в основу предпринятых исследований.

ВЫВОДЫ.

При обследовании 440 пациентов сахарным диабетом диабетическая нейропатия (ДН) диагностирована у половины больных СД-1 и более чем у ¾ — СД-2. Поражение периферической нервной системы выявлено у больных СД-1 в 49% наблюдений (из них дистальная полинейропатия — в 44%, мононейропатия — в 34%, автономная нейропатия — в 36,8%), у больных СД-2 — в 79% наблюдений (из них дистальная полинейропатия — в 76%, мононейропатия в 25,6% автономная нейропатия — в 19,5%). Поражение центральной нервной системы обнаружено у больных СД-1 в 35%, при СД-2 — в 83% наблюдений. Факторами риска поражения нервной системы при инсулинозависимом сахарном диабете являлись неэффективный метаболический контроль, частые декомпенсации метаболизма и длительность заболевания, что позволяет расценивать ДН при СД-1 как осложнение заболевания. В отличие от этого при СД-2 неврологические расстройства были облигатной составляющей заболевания, возникая одновременно с клиь ическим дебютом или, предшествуя ему (в 57%), и имели четко очерченную тенденцию прогрессирования. Расстройства углеводного метаболизма играли роль декомпенсирующего фактора, однако, полностью не определяли развитие ДН.

На основе сопоставления клинических, лабораторных, электрофизиологических, нейрорадиологических данных и результатов оценки нейро-соматических соотношений отмечена патогенетическая неоднородность ДЭ и выделено 3 ее формы: метаболическая (МДЭ), дисциркуляторно-метаболическая (ДМДЭ) и ДМДЭ, осложненная инсультом и/или ТИА. МДЭ диагностирована только у больных СД-1 (28,2%). Эта форма ДЭ проявлялась астеническими жалобами (100%), умеренно выраженными когнитивной (100%>), пирамидной (60,8%) и мозжечковой (56,5%) недостаточностью, невротическими расстройствами непсихотического уровня (70%). Появление структурных нарушений вещества мозга при МДЭ (по данным МРТ) в форме диффузного атрофического процесса или локальных изменений (30,4%) было сопряжено с тяжелыми декомпенсациями метаболизма. Изменения ЭЭГ свидетельствовали о наличии функциональной дезорганизации БЭАМ преимущественно в области срединных структур мозга. Выраженность проявлений МДЭ зависит от качества компенсации СД в различные периоды заболевания и не связана с длительностью заболевания.

5. ДМДЭ диагностирована у 83% больных СД-2 и 6,7% - СД-1 на основании клинических и МРТ-признаков ангиоэнцефалопатии (диффузная корково-подкорковая атрофия (76,7%), единичные и множественные очаги пониженной плотности (41,1%), кисты и лакуны (26%), лейкоареоз (35,6%)), связанной с артериальной гипертензией, атеросклерозом, коагулопатией и церебральной макроангиопатией. ДМДЭ осложнилась инсультом и/или ТИА у больных СД-2 в 19,7%), СД-1 в 1,2% наблюдений. В связи с прогрессирующим течением выделено 3 стадии ДМДЭ, отражающие тяжесть поражения головного мозга (1-начальных проявлений, 2-умеренных расстройств и 3-выраженных расстройств).

6. Прогрессирование ДМДЭ является весомым фактором риска развития ОНМК, о чем свидетельствует прогредиентное увеличение числа ишемических признаков поражения структуры головного мозга (с 60,8% в момент диагностики СД до 90% через 10 лет) и проявлений церебральной макроангиопатии (признаки диффузного атеросклероза, единичные и множественные атеросклеро-тические бляшки, гемодинамически значимые стенозы, тандемные стенозы магистральных артерий головы, патологическая извитость сосудов, чаще всего (более 2/3 наблюдений) — сочетанные изменения), которые обнаружены у 48% больных ДМДЭ и 75%) — ДМДЭ, осложненной инсультом и/или ТИА.

7. Основополагающими в терапии ДЭ при СД-1 являются оптимизация метаболического онтроля заболевания и применение нейрометаболических средств. При СД-2 наряду с метаболическим контролем основополагающими в лечении должны быть — строгий контроль АД, коррекция дислипидемии, коагулопатии и профилактика инсульта. Базовые средства лечения ДЭ — гипотензивные, ан-тиагрегантные и антиатерогенные препараты. Учитывая высокий риск развития ОНМК, обоснована профилактика инсульта на протяжении всего заболевания с момента диагностики СД-2.

8. При обследовании больных органическим гиперинсулинизмом выявлены неврологические расстройства в форме эпизодов острых нервно-психических нарушений во время гипогликемических приступов (100%) и гипогликемической энцефалопатии (90%), проявляющейся модально неспецифическими расстройствами кратковременной памяти и произвольного внимания (90%), очаговым неврологическим дефицитом подкорково-стволово-мозжечкового происхождения (20%), появлением умеренного диффузного атрофического процесса в головном мозге в связи с тяжелыми повторными гипогликемическими комами. Клинически выраженные проявления периферической нейропатии отмечены лишь в позднем послеоперационном периоде в связи с развитием СД (у 30% заболевших). Основу терапии неврологических расстройств при ОГ составляет прекращение гипогликемических приступов (своевременная диагностика и оперативное лечение заболеваний, определяющих развитие органического ги-перинсулинизма).

9. Ятрогенные гипогликемии (в том числе скрытые) при СД, наряду с различными формами метаболической декомпенсации, — важный фактор прогрессирова-ния ДЭ, воздействие которого осуществляется посредством дестабилизации метаболизма, у больных СД-2 в сочетании с декомпенсацией исходно нарушенной гемодинамики.

10. Дополнительными признаками скрытых ГГС могут служить: 1) изменения ЭЭГ в форме появления на фоне дезорганизованной основной активности высокоамплитудного периодического, ритмического, генерализованного замедления 0 и б-диапазона- 2) повышение (в 1,5−2 раза и более) суточной экскреции катехоламинов с мочой.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. В связи со значительной распространенностью ДМДЭ среди больных СД-2 и высоким риском развития инсульта при этой форме ДЭ необходимо проведение перманентной профилактики инсульта, включающей гипотензивную, ан-тиагрегантную и антиатерогенную терапию с момента выявления СД-2.

2. Основополагающими в лечении больных ДЭ при СД-2 должны быть гипотензивные и сосудистые средства (препараты выбора — ингибиторы АПФ и анти-агрегантыприменение трентала допустимо до момента обнаружения препро-лиферативной ретинопатии). При необходимости терапия может быть дополнена препаратами метаболического, нейропротективного и ноотропного действия.

3. Для лечения МДЭ при СД-1, прежде всего, необходима оптимизация гипогли-кемизирующей терапии, подразумевающая контроль не только гипергликемии, но и гипогликемии, вероятность обнаружения которой значительно возрастает при мониторинге в течение суток, особенно в ночные и предутренние часы. Медикаментозная терапия базируется на средствах с метаболической ак тивностью (препараты выбора — а-липоевая кислота и витамины группы В) и дополняется вазоактивными и нейропротективными средствами.

4. Целесообразно у каждого больного СД с прогрессирующим нестабильным течением ДЭ, появлением пароксизмальных нервно-психических расстройств заподозрить наличие повторных гипогликемических состояний. Диагностические критерии ГТС представленные в табл.8 приложения.

5. В программу «Школы больных СД» целесообразно включить занятия по обучению распознавания собственных индивидуальных признаков гипогликемии, смещенных в сферу неврологических и соматических проявлений.

6. В комплексную терапию ДАН необходимо включение анксиолитических средств в связи с их позитивным эффектом в отношении автономных расстройств и опосредованным органо-сберегающим действием, основанном на снижении функциональной напряженности соматических систем.