Давно хорошо известны наследственные дефекты свертываемости крови, являющиеся причиной длительных, угрожающих жизни кровотечений: гемофилия, болезнь Виллебранда. Однако нарушения тромбообразования, осложняющиеся развитиемтромбозов и тромбоэмболий, привлекли внимание исследователей лишь несколько десятилетий назад. Эта тенденция к развитию тромбоэмболии и тромбоза, названная тогда «склонностью к тромбообразованию», в настоящее время имеет конкретное молекулярное обоснование, в 1995 году на XV международном конгрессе по тромбозам и гемостазу (Иерусалим) и на XIII собрании европейского и африканского отделений международного общества гематологов (Стамбул) была обозначена как тромбофилия.
Тромбофилия это наследственное или приобретенное нарушение гемостаза, которое характеризуется повышенной наклонностью к развитию тромбозов кровеносных сосудов разного калибра и локализации (Баркаган 3. С., 1996; Шутов А. А. и др. 1996; Папаян Л. Г1. и др. 1998).
За время изучения этой проблемы частота прижизненной обтурации артерий и вен кровяными сгустками, а также их внезапная закупорка катастрофически выросла. По данным зарубежных И’отечественных авторов, суммарная частота тромбоза вен и его осложнений в течение года составляет 1 на 1000 и в настоящее время является основной причиной смерти и инвалидизации в различных группах человеческой популяции (Баркаган 3. С., 1996; Зубаиров Д. М., 1996; Папаян Л. П. и др. 1998; Rosendaal F. R. е.а., 1997).
Артериальныетромбозы являются. причиной 95% крупноочаговых инфарктов миокарда (Q инфаркты),. 85% инсультов (ишемические инсульты), гангрен конечностей, а также инфарктов других органов — почек, кишечника (Бокарев И. Н. и др., 2002).
По данным ВОЗ (1997), эта патология уносит жизни ежегодно около 14. млн. людей, — а согласно В. Dohlback (1995), от тромбоэмболии легочной артерии ежегодно погибает 1 из 1000 жителейпланеты. Тромбоз реже встречается у молодых и становится, все более частым в пожилом возрасте, хотя в последнее время отмечается «омоложение» этой патологии (Баркаган 3. С., 2003):
Предрасполагающими факторами тромбоза являются дефект сосудистой стенки, нарушение кровотока, самостоятельная патология системы свертывания крови и фибринолиза, а также различные их сочетания (Кузник Б. И., 1988; Шутов А. А. и др,' 1998;: Баркаган 3. С. и др., 2002). Естественно, они могут носить наследственный, генетически обусловленный характер, а могут бытьпреобретенными в силу каких-либо причин.
В настоящее время известно несколько • десятков наследственно ассоциированных тромбофилий и приобретенных состояний, которые объясняют развитие тромбоза в большинстве случаев его регистрацииРезистентность FV к активированному протеину С (РАПС или APC-R), аномалия в гене протромбина (G20210A), мутация в гене метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГР С677Т) одни* из самых распространенных групп генетических аномалийприводящих к: дефектам в механизмах образования, регуляции и растворения внутрисосудистых кровяных сгустков, которые сочетаются с повышенным тромбообразованием.
•¦¦'-. 9 Однако не: в полной мере изучена эпидемиология, расовая принадлежность данной патологии. В стадии усовершенствевания находятся' методы диагностики, схемы, терапии и принципы профилактики данного заболевания, что дает основание для исследования этой проблемы:
Не менее важный вопрос — проблема инсульта, как одного из ведущих причинзаболеваемости смертности и инвалидизации в мире и в Российской Федерации в частности (Гусев В. И., 2003).
Наибольшее значение для профилактики и патогенетически обоснованного лечения ишемического инсульта имеет концепция факторов риска сосудистых заболеваний головного мозга с рассмотрением наиболее ранних патологических. процессов, которые в дальнейшем, могут привести к цереброваскулярной катастрофе: (Суслина 3. А., 2005). Наиболее распространенными не хорошо изученными факторами риска: ОНМК по ишемическому типу являются артериальная гипертония, патология сердца и магистральных: артерий головы, курение, нарушение липидного обмена, сахарный диабет, гиподинамия, ожирение, пол, возраст (Суслина 3. А., Верещагин. Н. В. и др. 2003, 2005). В последнее десятилетие интенсивно изучаются и генетические предрасположенности к, ишемическому инсульту, однако полученные данные о вкладе разных аллелей генов в развитие ишемического НМК остаются противоречивыми (Зорилова И. В, Иллариошкин С. Н. и, др., 2006). Перспективной группой генов-кандидатов, которые потенциально могут быть связаны с формированием риска инфаркта мозга, являются гены системы гемостаза и обмена гомоцистеина, сравнительное исследование которых в разных популяциях мира признается весьма актуальной.
— ¦¦. ¦ 10 задачей ангионеврологии (Суслина 3. А., 2005, Haywood S. е.а., 2005; Pezzini А., еа., 2003).
Цель исследования.
Исследовать частоту прокоагулянтных аллельных вариантов R506Q (FVL), FH (G20210A), МТГФР (С677Т) и оценить их клинико-прогностическое значение среди лиц, не имеющих острых или обострения хронических заболеваний. на момент исследования и больных ишемическим инсультом разных этнических групп города Улан-Удэ.
Задачи исследования:
1. Выявить и оценить частоту встречаемости, экспрессивность и пенетрантность аномалии Лейден, мутаций в гене протромбина (G20210A), в гене МТГФР (С677Т) среди' относительно здоровых резидентов, больных острой церебральной ишемией и тромбозом синусов твердой мозговой оболочки жителей города Улан-Удэ.
2. Сравнить эпидемиологические показатели по наличию аномалии Лейден, мутаций в гене протромбина (G20210А), в геле МТГФР (С677Т) у больных с инфарктом мозга разных этнических групп.
3. Изучить клинические особенности течения. ишемического инсульта?- у выявленных носителей^ протромботических аллельных вариантов, а также оценить развитие острого периода ишемического инсультаприсоединение осложнений ¦, летальность у носителей аномалии Лейден, мутаций в гене протромбина (G20210А), в гене МТГФР (С677Т).
4. Выявить, и сравнить изменения коагуляционного гемостаза между относительно здоровыми и больными ишемическим инсультомносителями аномалии Лейден, мутаций в гене протромбина (G20210А), в гене МТГФР (С677Т) и относительно здоровыми и больными ишемическим нарушением мозгового кровообращения без мутаций в разные сроки острого периода заболевания.
5. Оценить изменение коагуляционного гемостаза у больных ОНМК по? ишемическому типу вследствие воздействия корригируемых (заболевания-маркеры) и не корригируемых (пол, возраст, этническая принадлежность): факторовриска, а также объема сформировавшегося очага инфаркта.
6. Установить степень риска формирования ишемического инсульта и тромбоза синусов1 твердоймозговой: оболочки у лиц носителей аллельных вариантов R506Q (FVL), FII (G20210A), МТГФР (С677Т) среди жителей города Улан-Удэ.
Научная новизна.
Впервые у жителей города Улан-Удэ среди лиц, не имеющих острых или обострения хронических заболеваний, больных ишемическим НМК и тромбозом синусов ТМО выявлены протромботические мутации в генах системы гемостаза и обмена гомоцистеина (R506Q (FVL), FII (G20210A), МТГФР (С677Т)) и получены данные о пенетрантности и экспрессивности отдельных мажорных аллелей, отмечены этнические особенности носительствааномалий. Обнаружено, что высокая экспрессивность изучаемых прокоагулянтных аномалий выявляется в максимальной форме у носителей FVL и мягкой у носителей МТГФР (С677Т).. Впервые определена взаимосвязь носительства изучаемых мутаций и ишемических НМК у пациентов г. Улан-Удэ, в том числе и у больных моложе 50 лет с оценкой степени риска развития заболевания.
Установленочто носительство неблагоприятных аллелей влияет на формирование очага7 инфаркта приишемическом инсульте, а также на течение и присоединение тромботических и инфекционно-воспалительных осложнений заболевания.
•¦¦¦. 12 Практическая значимость.
Полученные в результате исследования данные дают информацию о распространенности различных прокоагулянтных аллельных вариантов в городе Улан-Удэ, а также об их влиянии на возникновение и развитие ОНМК ишемического характера в этой популяции, что является основой для разработки новых подходов к оценке риска, профилактике, ранней диагностике и лечению цереброваскулярной патологии в регионе.
Основные положениявыносимые на защиту:
1. Частота прокоагулянтных аллельных вариантов R506Q (FVL), FII (G20210A), МТГФР (С677Т) у жителей города Улан-Удэ. среди относительно здоровых резидентов зависит от пола и этнической принадлежности. Высокая экспрессивность и пенетрантность прокоагулянтных аллельных вариантов среди лиц, не имеющих острых или обострения8 хронических заболеваний, выявляется в максимальной форме у носителей FVL и мягкой у носителей МТГФР (С677Т).
2. Больные ишемическим инсультом и тромбозом синусов твердой мозговой оболочки в* возрасте до 50 лет и моложе являются носителями исследуемых прокоагулянтных аномалий чаще, чем в контрольной группе. У больных мужчин преобладает носительство мутацийособенно МТГФР (С677Т) по сравнению с условно здоровыми лицами. У бурят превалирует аллельный вариант FVL, а у европейцев — МТГФР (С677Т). Комбинация неблагоприятных аномалий чаще выявляетсяв монголоидной группе больных ОНМК.
3. Носительство неблагоприятных аллелей влияет на формирование очага инфаркта при ишемическом инсульте, а также на течение и присоединение тромботических и инфекционно-воспалительных осложнений заболевания, но не влияет на исход ОНМК к концу острого периода заболевания (2 Г сутки).
4. Изменения коагуляционного гемостаза у носителей мутаций R506Q (FVL), FII (G20210A), МТГФР (С677Т) в течение острого периода ишемического инсульта неспецифичны и сопоставимы с таковыми у лиц без исследуемых аномалий, больных ИНМК.
Апробация и практическая реализация работы.
Материалы диссертации доложены и обсуждены на заседаниях республиканского общества неврологов (г. Улан-Удэ, 2006,2007) — на II научно-практической конференции «Итоги и перспиктивы экстренной и неотложной медицины Бурятии» (Улан-Удэ, 3 июля 2003) — на Сибирской научно-практической конференции неврологов «Актуальные вопросы цереброваскулярной. патологии» (Иркутск, 2005) — на конференции, посвященной 85-летию здравоохранения г. Улан-Удэ (Улан-Удэ, 2006) — на межрегиональной научно-практической конференции «Преждевременная и предотвратимая смертность в Республике Бурятия» (Улан-Удэ- 2006) — на научно-практической конференции, посвященной 70-летию В. В. Тармаева.
Региональное здравоохранение на рубеже тысячелетий: от истории к. th развитию" (Улан-Удэ, 2007) — на 19 International Congress on Thrombosis.
Pathophysiology of Haemostasis and Thrombosis" (Tel-Aviv, Israel, May 14.
18, 2006) — на заседании Читинского отделения физиологического общества имени И. В. Павлова (Чита, 2007).
ВЫВОДЫ.
1. Частота прокоагулянтных аллельных вариантов R506Q (FVL), FII (G20210A), МТГФР (С677Т) среди жителей города Улан-Удэ у лиц, не имеющих острых или обострения хронических заболеваний, составляет 4%, 1% и 12% соответственно и имеет половые и этнические особенности. Частота встречаемости FVL относительно выше среди бурят, а МТГФР (С677Т) — среди русских. Генетические аномалии чаще выявляются среди женщин обеих этнически групп. Высокая экспрессивность изучаемых прокоагулянтных аномалий у резидентов г. Улан-Удэ выявляется в максимальной форме у носителей FVL и мягкойу носителей МТГФР (С677Т).
2. Больные ишемическим инсультом являются носителями исследуемых прокоагулянтных аномалий чаще, чем в популяции со слабой степенью сопряженности. У мужчин, больных ОНМК преобладает носительство мутаций по сравнению с условно здоровыми мужчинами. У бурят превалирует аллельный вариант FVL, а у русских — МТГФР (С677Т). Комбинация неблагоприятных аномалий чаще выявляется в монголоидной группе больных ОНМК.
3. У лиц, больных ОНМК моложе 50 лет общая пенетрантность генетических мутаций составляет R=0,65, а в группе до 40 лет — 0,74 и проявляет сильную степень сопряженности, особенно для аллеля G20210A.
4. Носительство неблагоприятных аллелей влияет на формирование очага инфаркта при ишемическом инсульте, а также на течение и присоединение тромботических и инфекционно-воспалительных осложнений заболевания.
5. Наличие или отсутствие прокоагулянтной аномалии (R506Q (FVL), FII (G20210A), МТГФР (С677Т)) у больных ишемическим инсультом и тромбозом синусов ТМО к концу острого периода заболевания не влияет на исход ИНМК и функциональное состояние выживших.
6. Изменение коагуляционного гемостаза в разные сроки острого периода ишемического инсульта неспецифичны и сопоставимы с таковыми у лиц без исследуемых аномалий. Характер изменений показателей коагуляционного гемостаза у больных ишемическим НМК-носителей первичных и вторичных тромбофилий однотипен и носит признаки гиперкоагуляционного синдрома. На выраженность нарушений свертывания крови оказывают влияние пол, возраст, размеры очага инфаркта мозга, фоновая и сопутствующая патология.
7. У жителей г. Улан-Удэ среди носителей генетических аномалий риск развития ишемического инсульта составляет от 1,25 до 2,5, а в возрастной группе до 50 лет включительно риск повышается от 1,7 до 3,75, в зависимости от вида прокоагулянтной мутации (минимальный — для FVL, максимальный — для протромбина G2021 OA). Вероятность выявления R506Q (FVL), МТГФР (С677Т), FIT (G20210A) у больных ишемическим инсультом находится в пределах 1,5 — 3,0, а в группе пациентов в возрасте до 50 лет — 3,2 — 10,0. Максимальная вероятность обнаружения мутации относится к FIT (G2021 OA).
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
1. С целью улучшения качества лечения исследование мутаций в генах тромбофилических факторов необходимо включать в алгоритм исследования больных ишемическим НМК молодого возраста и пациентам с тромбозом синусов ТМО независимо от возраста.
2. С целью выявления признаков первичной или вторичной тромбофилии изучать тромбофилический анамнез у всех больных ишемическим инсультом, ТИА и синус-тромбозом.
3. Осуществлять медико-генетическое консультирование лиц из группы риска в отягощенной сердечно-сосудистыми эпизодами семье, а также проводить первичную и вторичную профилактику нарушений мозгового кровообращения по ишемическому типу.
