Азаиндолизины. 
Синтез, химические свойства, биологическая активность

АКТУАЛЬНОСТЬ РАБОТЫ. Способность широкого ряда конденсированных азолоа-зинов имитировать биогенные пурины в метаболических процессах обусловлена структурным сходством этих гетероциклических систем. Включение антиметаболитов природных пуринов в биохимические процессы приводит к нарушению ряда важнейших биохимических процессов и — прежде всего — синтеза нуклеиновых кислот. Поэтому важнейшим направлением использования пуриновых антиметаболитов является избирательная дезорганизация биосинтеза ДНК и РНК в опухолевых и вирусзараженных клетках. Наиболее значимые успехи современной химиотерапии в вирусологии и онкологии обусловлены применением изостеров нуклеиновых оснований и аномальных нуклеози-дов (6-меркаптопурин, видарабин, азидотимидин, ацикловир, фамцикловир и т. п.). О азаиндолизин N

N JNH, НО I N N АсО 10) ацикловир Г^ видарабин iAc фаМцИКловир

Таким образом, актуальность синтеза структурных аналогов пуринов в рядах аза-индолизинов: азоло[1,5-а]пиримидинов, азоло[5,1-с]-1,2,4-триазинов и т. п. очевидна и определяется потребностью современной медицины в эффективных противоопухолевых и противовирусных средствах. Среди азаиндолизинов — 1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазинов, имидазо[2,1-<1]-1,2,3,4-тетразинов, имидазо[1,2-а]пиразинов и ряда других азолоазинов найдены соединения с высокой противоопухолевой и противовирусной активностью.

Не менее важно было также получить данные о химическом поведении азолоазинов, содержащих мостиковый атом азота. В литературе отсутствуют систематические исследования реакционной способности индолизиновых структур. Изучение химических превращений позволяет также получить разнообразные функциональные производные и выявить молекулярные фрагменты, определяющие биологическую активность этих соединений. Кроме того, знание свойств азаиндолизинов дает возможность судить о возможных путях превращений лекарственных средств в организме.

Наконец, самостоятельный интерес представляет способность конденсированных молекул с мостиковым атомом азота к раскрытию под действием нуклеофилов и оснований. Традиционно реакции расщепления циклических структур считаются негативными процессами, проявления которых следует избегать. Такая точка зрения препятствует развитию способов рационального использования этого фундаментального свойства гетероциклов в тонком органическом синтезе. Реакции раскрытия азаиндолизинов привоях дят к редкому в современном органическом синтезе приему построения новых гетеро-циклов путем деструкции конденсированных молекул. Такой подход, названный в работе реконструктивной методологией построения гетероциклов, позволяет построить азаиндолизины на основе азолов или азинов и затем разрушить циклический фрагмент, ставший ненужным. Плодотворность такого подхода продемонстрирована на примерах синтеза тетразоло[1,5-а] пиримидинов, тетразоло[5,1-с]-1,2,4-триазинов и их деструкции до пиримидинов и 1,2,4-триазинов.

ЦЕЛИ РАБОТЫ. Разработка методов получения, исследование реакций азоло[5,1-с]-1,2,4-триазинов и [1,5-а]пиримидинов и создание способов синтеза аномальных нуклео-зидов на основе этих гетероциклов для испытания их противовирусного действия.

Исследование реакций раскрытия азаиндолизинов и использование найденных закономерностей для создания нового синтетического направления гетероциклической химии — реконструктивной методологии построения гетероциклов. Применение таких методов для создания лекарственных препаратов, содержащих пиримидиновый и 1,2,4-триазиновый циклы. НАУЧНАЯ НОВИЗНА

— Найдены новые методы построения азаиндолизинов — изостеров пуринов — и использованы для синтеза азоло[5,1 -с]-1,2,4-триазинов, содержащих в азиновом фрагменте ароматические, я-избыточные гетероцикличекие группы.

— Разработан новый способ синтеза 1,2,4-триазоло[5,1 -d]-l, 2,4-триазинов.

— Обнаружено гидроксидезаминирование 7-аминоазоло[5,1 -с]-1,2,4-триазинов. Метод использован для получения азоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-онов.

— Обнаружена и исследована изомеризация N-адамантил-1,2,4-триазоло[5,1-е]-1,2,4-триазинов третичными алкилами. С использованием 1,2,4-триазоло [1,5-а] пиримидинов и [5,1-с]-1,2,4-триазинов, содержащих изотоп 15N в положении 1, показан межмолекулярный вариант катионотропной перегруппировки.

— Получен новый класс аномальных ациклических нуклеозидов на основе 1,2,4-триазоло[ 1,5-а]пиримидин-7-онов и 1,2,4-триазоло[5,1 -с]-1,2,4-триазин-7-онов.

— Найдены новые реакции раскрытия 1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-онов и 1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-онов и под действием нуклеофилов. Обнаружено ре-гиоспецифичное нуклеофильное расщепление алкил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а] пиримидин-7-онов действием N-нуклеофилов, направление которой определяется строением аминов и гетероциклической молекулы. Реакция является способом для синтеза N-замещенных 1,2,4-триазолов и 2-аминопиримидинов. Предложенный механизм реакции объясняет причины региоспецифичности процессов.

— На основе установленных закономерностей раскрытия азаиндолизинов и анализа литературных сведений сформулировано представление о реконструктивной методологии построения гетероциклов разрушением азаиндолизиновых структур. Разработанный метод использован для создания нового способа синтеза 6-арил-3,5-диамино-1,2,4-триазинов и 5-арил-2,4-диаминопиримидинов деструкцией тетразолотриазинов и тетразолопиримидинов.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. Разработаны имеющие общий характер методы синтеза азоло[5,1 -с]-1,2,4-триазинов и азоло[1,5-а]пиримидинов и их солей, позволяющие с высоким выходом получать соединения, содержащие как в азольном так и в ази-новом циклах широкий спектр функциональных групп, ароматические и гетероциклические фрагменты.

Синтезированные аммониевые, диалкиламмониевые и триалкиламмониевые соли азаиндолизинов, проявили высокую антивирусную, а также нейропсихотропную активность при низкой токсичности. Полученные аномальные нуклеозиды на основе 1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинонов и 1,2,4-триазоло[5,1 -с]-1,2,4-триазинонов также проявили высокую противовирусную активность.

С использованием методологии реконструктивной методологии построения гетероциклов разработаны новые способы получения 6-арил (или гетерил)-3,5-диамино-1,2,4-триазинов, включая противоэпилептический препарат «ламотриджин» (3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазин), а также 5-арил-2,4-диаминопирими-дины — аналоги препарата «супратриджин». Работа выполнялась при поддержке грантами РФФИ 99−332 823,01−03−96 443,01−03−965 530,02−03−32 653, гранта CDRF «Перспективные материалы» (REC 005).

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные результаты работы докладывались на Всесоюзной конференции «Ароматическое нуклеофильное замещение» (Новосибирск, 1989), V-ой Всесоюзной конференции по химии азотсодержащих гетероциклических соединений (Черноголовка, 1991), I Всесоюзной конференции по теоретической органической химии (Волгоград, 1991), 17-th International Congress on Heterocyclic Chemistry (Antverp, 1993), симпозиуме по органической химии (Санкт-Петербург, 1995), 11 -th International Conference on Organic Synthesis (Amsterdam, 1996), 17-th International Colloquium on Heterocyclyc Chemistry (Regensburg, 1996), XIII-ой Уральской конференции по спектроскопии (Заречный, 1997), 16-th International Congress of Heterocyclyc Chemistry (Bozeman, 1997), International Memorial I. Postovsky Conference (Екатеринбург, 1998), 12-th International Conference on Organic Synthesis (Venezia, 1998), International Conference on natural products and physiologically active substances (Новосибирск, 1998), XVIIIth European Colloquium on Heterocyclic Chemistry (Rouen, 1998), 13th International Conference on Organic Synthesis (Warsaw, 2000), 1 -ой Всероссийской конференции по химии гетеро-циклов памяти А. Н. Коста (Суздаль 2000).

ПУБЛИКАЦИИ. Содержание работы отражено в 23 статьях, 8 авторских свидетельствах и патентах, 19 тезисах докладов.

ОБЪЕМ И СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ. Диссертация изложена на 338 страницах машинописного текста, включая введение, 7 глав, выводы, список литературы на 256 наименований, 57 таблиц, 21 рисунков.

ОСНОВНЫЕ ВЫВОДЫ

1. Разработан метод синтеза нового класса азоло[5,1 -с]-1,2,4-триазинов, содержащих в азиновом цикле алифатические, ароматические и гетероциклические фрагменты. Предложен новый способ активации нереакционноспособных азосоставляющих, не содержащих электроноакцепторные группы, легкоуходящими ацильными и этокси-карбонильными остатками.

2. На основе реакции гидроксидезаминирования разработан новый способ синтеза азо-ло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-онов и азоло[1,5-а]пиримидин-7-онов исходя из 7-аминоазоло[5,1 -с]-1,2,4-триазинов, 7-аминоазоло[1,5-а] пиримидинов и предложен механизм реакции.

3. Разработан новый метод синтеза 1,2,4-триазоло[5,1-с1]-1,2,4-триазин-7-онов исходя из 6-арил-1,2,4-триазин-3-онов и арилгидразидов.

4. Восстановлением нитрогруппы в 6-нитроазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-онах и азо-ло[1,5-а]пиримидин-7-онах получены соответствующие аминогетероциклы — продукты первичных метаболических превращений нитроазолоазинов.

5. Разработаны способы получения литиевых, серебряных солей азоло[1,5-а]пиримидин-7-онов азоло[5,1 -с]-1,2,4-триазин-7-онов, а также аммониевых солей на основе алифатических, ароматических, гетероциклических и полимерных аминов.

6. Предложен способ установления строения 1,2,4-триазоло[ 1,5-а] пиримидин-7-онов и 1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-онов с использованием изотопной метки, 5N.

7. При исследовании адамантилирования 1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-онов обнаружена обратимость реакции, и с использованием изотопмеченых гетероциклов установлен межмолекулярный характер переноса адамантильного карбокатиона.

8. Разработаны методы синтеза аномальных и ациклических нуклеозидов на основе 1,2,4-триазоло[ 1,5-а]пиримидин-7-онов и 1,2,4-триазоло[5,1 -с]-1,2,4-триазин-7-онов взаимодействием гетероциклов и синтонов, моделирующих углеводный фрагмент. Разработаны способы удаления ацильной защиты.

9. Разработаны методы получения 1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-онов, содержащих в азиновом цикле азот-, кислороди серусодержащие функциональнее группы, путем нуклеофильного замещения нитрогруппы. Предложен механизм реакции.

10. Исследована деструкция циклов в 1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-онах и 1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-онах под действием нуклеофилов и оснований. Установлено влияние строения 1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-онов и нуклеофила на направление реакции. Реакцией 1,2,4-триазоло[ 1,5-а]пиримидин-7-онов с первичными и вторичными аминами получены 3-Ы-алкиламино-1,2,4-триазолы, 2-N-алкиламинопиримидины и 2-гуанидилпиримидины.

11. Сформулирован новый синтетический подход к получению азотистых гетероциклов — реконструктивная синтетическая методология — включающий синтез конденсированных гетероциклических молекул и последующее разрушение ненужной циклической структуры. На основе концепции реконструктивной методологии создан принципиально новый способ синтеза потивоэпилептического препарата «ламиктал» и его аналогов — 3,5-диамино-1,2,4-триазинов.

12. Исследовано биологическое действие полученных соединений. Выявлены новые эффективные противовирусные средства, обладающие активностью в отношении вирусов гриппа типа, А и В, гриппа птиц, SARS, клещевого энцефалита и проч.