Актуальность темы
.
В последнее десятилетие, как в России, так и за рубежом, сохраняется отчетливая тенденция к росту заболеваний органов пищеварения. По данным статистики, пятое место в структуре общей смертности населения Российской Федерации занимают заболевания желудочно-кишечного тракта [28]. Наиболее часто в ряду патологий органов пищеварения встречаются заболевания печени и желчевыводящих путей, показатели их распространенности колеблются от 26,6 до 45,5 человек на 1000 населения [60]. Такие болезни требуют очень тщательной и порой длительной медикаментозной коррекции [50].
Для большинства препаратов, принимаемых пациентами длительными курсами, перечень возможных побочных действий весьма обширен. При этом частота медикаментозных осложнений растет прямо пропорционально количеству принимаемых лекарственных средств, суммируя их побочные действия. Современная лекарственная терапия сопровождается осложнениями у 19−33% больных (Змушко Е.И., Белозеров Е. С., 2006).
Таким образом, данная ситуация диктует необходимость создания новых препаратов с поливалентным терапевтическим воздействием на основные звенья патологического процесса, в том числе и на сопряженные системы органов с минимальным побочным действием. Поставленная задача успешно решается применением многокомпонентных растительных композиций или сборов.
Лекарственные растительные сборы давно и прочно вошли в медицинскую практику, что объясняется эффективностью и мягкостью их действия, отсутствием, как правило, нежелательных побочных явлений при длительном применении (частота развития побочных эффектов при лечении лекарственными растениями не превышает 0,5−1% случаев), относительной простотой производства, низкой стоимостью при достаточно высоком уровне спроса [36].
Наряду с большим количеством положительных качеств, сборы обладают рядом недостатков, ограничивающих их применение. Это неполное истощение растительного сырья при приготовлении настоев, низкий уровень их стандартизации и стабильности, неточность дозирования, возможность нарушения технологии извлечений в домашних условиях [63].
Перспективным подходом для решения этой проблемы является перевод, зарегистрированных и разрешенных к применению на территории Российской Федерации, желчегонных сборов в аналогичные по составу суммарные экстракционные препараты, обеспечивающие максимальное извлечение биологически активных веществ (БАВ).
Это определяет актуальность и целесообразность разработки технологии получения экстракта густого, одного из официнальных сборов «Желчегонный сбор № 2» (ЖС-2) и создание на его основе рациональной твердой лекарственной формы.
Цель исследования: разработка технологии получения рациональной лекарственной формы желчегонного сбора № 2. Задачи исследования:
1. Разработать технологию получения экстракта ЖС-2 с учетом факторов, влияющих на процесс извлечения БАВ и технологических параметров сырья;
2. Обосновать оптимальный состав и технологию получения твердой лекарственной формы (таблетки) на основе экстракта ЖС-2 густого;
3. Разработать методики качественного и количественного определения основных действующих веществ ЖС-2, экстракта густого и таблеток на его основе, определить параметры их качества;
4. Провести сравнительные биофармацевтические исследования водного извлечения, полученного по стандартной технологии ГФ XI, экстракта густого и таблеток на основе ЖС-2;
5. Разработать лабораторный регламент и проект фармакопейной статьи предприятия (ФСП) на предлагаемое средство (таблетки на основе экстракта ЖС-2 густого).
Научная новизна работы.
Впервые разработан способ получения экстракта густого на основе ЖС-2, отличающийся повышенным извлечением БАВ из лекарственного растительного сырья по сравнению с настоем, изготовленным по методике ГФ XI.
Впервые предложены, теоретически и экспериментально обоснованы рациональный состав и оптимальная технология получения таблетированно-го лекарственного препарата ЖС-2. На основании изученных физико-химических и технологических характеристик субстанций, входящих в лекарственный препарат, определены режимы грануляции и таблетирования.
Научно обоснованы показатели качества, принцип сквозной стандартизации сбора, фитосубстанции и таблеток на основе ЖС-2 по содержанию гидроксикоричных кислот методом прямой спектрофотометрии.
Впервые проведены исследования по оценке желчегонной активности препаратов на основе ЖС-2 в опытах in vivo. Доказано преимущество предлагаемой лекарственной формы (таблетки) перед настоем, полученным по методике ГФ XI, по биофармацевтическим характеристикам.
Подана заявка на изобретение «Способ получения средства, обладающего желчегонным действием» (приоритетная справка № 2 011 126 855 от 29.06.2011.).
Практическая значимость работы.
Разработан способ экстракции ЖС-2, отличающийся повышенным извлечением БАВ из лекарственного растительного сырья по сравнению с настоем, изготовленным по методике ГФ XI.
На основании комплексных биофармацевтических исследований и технологических разработок предложены состав и технология таблеток на основе ЖС-2, отвечающих требованиям ГФ XI и обладающих выраженной желчегонной активностью.
Разработаны технология получения таблеток на основе экстракта ЖС-2 густого, лабораторные регламенты на получение экстракта ЖС-2 густого и таблеток на его основе, составлены проекты нормативной документации (ФСП) на экстракт ЖС-2 густой и препарат (таблетки) на его основе.
Материалы диссертации апробированы в ГУ «Центр контроля качества и сертификации лекарственных средств Республики Саха (Якутия)», ОГУЗ «Центр по сертификации и контролю качества лекарственных средств Томской области» (стандартизация препарата) и ООО «Биолит» г. Томск (технология производства) и внедрены в учебный процесс кафедр: фармакогнозии с курсами ботаники и экологии, фармацевтической технологии ГБОУ ВПО Сибирского Государственного Медицинского Университета и ГБОУ ВПО Кемеровской Государственной Медицинской Академии.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Обоснование целесообразности разработки твердой лекарственной формы (таблетки) на основе экстракта ЖС-2 густого.
2. Разработка технологии получения экстрактов жидкого и густого на основе ЖС-2;
3. Результаты теоретических и экспериментальных исследований по обоснованию состава вспомогательных веществ и рациональной технологии получения таблеток на основе экстракта ЖС-2 густого, показатели их качества;
4. Результаты экспериментальных исследований по разработке методики контроля сырья ЖС-2, фитосубстанции на его основе, стандартизации препарата, результаты аттестационных испытаний предложенной методики;
5. Результаты экспериментальных исследований желчегонной активности предлагаемого препарата;
6. Проекты нормативной документации на экстракт ЖС-2 густой и таблетки ЖС-2.
Апробация и публикации.
Материалы настоящего исследования докладывались и обсуждались на 18ой научно-практической конференции «Достижения современной гастроэнтерологии» (г. Томск, 2010 г.), Всероссийской научно-практической Интернет-конференции «Современные аспекты разработки и совершенствования состава и технологии лекарственных форм» (г. Курск, 2011 г.), Межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Проблемы развития фармацевтической науки и образования», посвященной 70-летию фармацевтического факультета Сибирского государственного медицинского университета (г. Томск, 2011 г.). По теме диссертации опубликовано 6 работ, в том числе 3 в журналах, входящих в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов, рекомендованный ВАК. Подана заявка на получение патента на изобретение «Способ получения средства, обладающего желчегонной активностью» (приоритетная справка № 2 011 126 855 от 29.06.2011 г.).
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук.
Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований кафедры фармацевтической технологии ГБОУ ВПО СибГМУ Минздравсоцразвития России в рамках комплексной темы «Изучение природных источников биологически активных веществ и получение на их основе новых лекарственных средств» (№ Государственной регистрации 0120.0 602 076) и планом подготовки целевых аспирантов Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, Министерства здравоохранения Республики Саха (Якутия).
Объем и структура работы.
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, глав, отражающих результаты собственных исследований, обсуждения результатов и выводов, списка использованной литературы и приложений. Работа изложена на 162 страницах, иллюстрирована 39 таблицами и 24 рисунками. Библиографические ссылки включают 216 источников, из них 42 в иностранных изданиях.
147 ВЫВОДЫ.
1. Разработан способ получения экстракта густого на основе желчегонного сбора № 2, отличающийся повышенным извлечением биологически активных веществ (в 1,6 раз по экстрактивным веществам, в 2 раза по гидро-ксикоричным кислотам) из лекарственного растительного сырья, по сравнению с настоем, изготовленным по стандартной методике ГФ XI.
2. Экспериментально обоснован оптимальный состав и разработана технология получения таблеток экстракта желчегонного сбора № 2 густого, отвечающих требованиям ГФ XI и обладающих стабильностью при хранении в течение исследуемого периода.
3. Разработана методика количественного определения гидроксикорич-ных кислот в желчегонном сборе № 2, экстракте густом и таблетках на его основе методом прямой спектрофотометрии. Установлено, что данная методика отличается удовлетворительными метрологическими характеристиками, является воспроизводимой, правильной и линейной в исследуемом аналитическом диапазоне.
4. Действующие вещества (экстрактивные вещества и гидроксикорич-ные кислоты) из таблеток «in vivo» высвобождаются достаточно полно и проявляют высокую желчегонную активность, не уступающую, а по ряду показателей превосходящую, эффективность настоя, изготовленного по стандартной методике ГФ XI.
5. Разработаны лабораторные регламенты на получение экстракта густого и таблеток на основе желчегонного сбора № 2, составлены проекты нормативной документации (Фармакопейная статья предприятия) на экстракт желчегонного сбора № 2 густой и препарат (таблетки) на его основе.
