Модификация углеводной части противоопухолевых антибиотиков антрациклиновой группы

выводы.

1. Разработан новый способ препаративного получения карминомицина исходя из даунорубицина с общим выходом ~25−28%, который позволяет получать карминомицин с чистотой более 90% (по данным ВЭЖХ) без использования хроматографии на каждой из стадий синтеза, и может быть реализован в промышленном масштабе.

2. Получены новые производные — амиды даунорубицина, доксорубицина и карминомицина с квадратной кислотой, симметричные диамиды квадратной кислоты с антрациклиновыми антибиотиками и симметричные диамиды квадратной кислоты с антрациклиновыми антибиотиками, в которых остатки антибиотиков разделены гексаметиленовым спейсером. Среди синтезированных соединений наибольшей антипролиферативной активностью обладали диамиды антрациклиновых антибиотиков с квадратной кислотой.

3. Разработан новый метод введения в молекулу антрациклинового антибиотика остатков монои дисахаридов реакцией восстановительного алкилирования З'-аминогруппы остатка даунозамина.

4. Впервые осуществлен синтез производных, содержащих по 3-аминогруппе остатка даунозамина гидрофильный полигидроксилированный фрагмент (остаток глицеринового альдегида или моносахарида), а также получены новые конъюгаты доксорубицина и 14-гидроксикарминомицина с D-галактозой, в которых остаток D-галактозы присоединен через гидрофильный или гидрофобный ароматический спейсер.

5. Показано, что карминомицин и его производные активны в отношении резистентных опухолевых клеток линий MCF-7/Dox и K562i/S9. Установлено, что некоторые из синтезированных соединений — 3'-М-(-а-0-галактопиранозил-(1—>6)-0−1-D-дезоксиглюцит-!-ил) доксорубицин (31) и 3 -N-(1 -D-дезоксигалактит-1 -ил)-14гидроксикарминомицин (30) обладают преимуществами перед исходными антибиотиками в опытах на мышах с лейкозом Р388.

6. Разработан метод и получены новые депо-формы доксорубицина — конъюгаты с высокомолекулярным полисахаридом галактоманнаном, отличающиеся нагрузкой антибиотика, а также способом его присоединения к галактоманнану. Показано, что полученные водорастворимые конъюгаты сохраняют антипролиферативную активность в отношении трех линий опухолевых клеток.

1. Химиотерапия злокачественных опухолей.// Блохин Н.Н.-М.: Медицина.-1977.

2. Arcamone F., Doxorubicin anticancer antibiotics.// Academic Press.-1981.

3. Anthracycline antibiotics.// Khadem El H.S.- Academic Press.-1982.

4. Новые цитостатики в лечении злокачественных опухолей.// Горбунова В.А.-М.-1998.

5. Gewirtz D. A critical evaluation of the mechanisms of action proposed for the antitumor effects of the anthracycline antibiotics adriamycin and daunorubicin.// Biochem. Pharmac.-1999.-V. 57.-P. 727−741.

6. Silverman R. Organic chemistry of drug design and drug action.// San Diego: Elsevier Academic Press.-2004.

7. Denny W. Emerging DNA topoisomerase inhibitors as anticancer drugs.// Expert Opinion Emerg. Drugs.-2004.-V. 9.-P. 105−133.

8. Guano F., Pourquier P., Tinelli S., Binaschi M., Bigioni M., Animati F., Manzini S., Zunino F., Kohlhagen G., Pommier Y., Capranico G. Topoisomerase poisoning activity of novel disaccharide anthracyclines.// Mol. Pharmacol.-1999.-V. 56.-P. 77−84.

9. Monneret C. Recent developments in the field of antitumor anthracyclines.// Eur. J. of Med. Chem.-2001. V. 36.-P. 483−493.

10. Garnier-Suillerot A., Marbeuf-Gueye C., Salerno M., Loetchutinat C., Fokt I., Krawczyk M., Kowalczyk Т., Priebe W. Analysis of drug transport kinetics in multidrug-resistant cells: implications for drug action.// Curr. Med. Chem.-2001.-V. 8.-P.51−64.

11. Олсуфьева E.H. Синтез и противоопухолевая активность новых аналогов антрациклиновых антибиотиков, модифицированных по агликону.// Биоорг. Химия.-1990.-Т. 16.-С. 1445−1463.

12. Олсуфьева Е. Н. Синтез и противоопухолевые свойства антрациклиновых антибиотиков, модифицированных по сахарному остатку.// Биоорг. Химия.-1992.-Т. 8.-С. 149−180.

13. Щекотихин А. Е. Синтез 4,11-диметокси-нафто2,3−1.индол-5,10-диона, исследование его химических свойств и биологической активности.// Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук.- М.-1998.

14. Противоопухолевый антибиотик карминомицин и его применение в клинике// Гаузе Г. Ф.-М.: Онкологический научный центр.-1980.

15. Pratesi G., Monestiroli S.V. Preclinical evaluation of new anthracyclines.// Curr. Med. Chem.-2001.-V. 8.-P. 9−13.

16. Albert A., Selective Toxicity.// London: Chapman and Hall.-1951.

17. Eilat E Arad-Yellin R: W09937634 (1999).

18. Eli Lilly & Co.: US5612474 (1997).

19. Damen E, de Groot F., Scheeren H. Novel anthracycline prodrugs.// Expert Opinion on Therapeutic Patents.-2001.-V. 1 l.-P. 651−666.

20. Bristol-Myers Co.: EP-317 956 (1989).

21. De Groot F., Damen E., Scheeren H. Anticancer prodrugs for application in monotherapy: targeting hypoxia, tumor-associated enzymes, and receptors.// Curr. Med. Chem.-2001.-V.8.-P. 1093−1122.

22. Fenick D., Taatjes D., Koch T. Doxoform and daunoform: anthracycline — formaldehyde conjugates toxic to resistant tumor cells.// J. .Med. Chem.-1997.-V. 40.-P. 2452−2461.

23. Taatjes D., Fenick D., Koch T. Epidoxoform: a hydrolytically more stable anthracycline — formaldehyde conjugate toxic to resistant tumor cells.// J. Med. Chem.-1998.-V. 41.-P. 1306−1314.

24. Taatjes D., Koch T. Nuclear targeting and retention of anthracycline antitumor drugs in sensitive and resistant tumor cells.// Curr.Med. Chem.-2001.-V.8.-P. 15−29.

25. Burke P., Koch T. Doxorubicin — formaldehyde conjugate, doxo form: induction of apoptosis relative to doxorubicin.// Anticancer Res.-2001.-V. 21.-P. 2753−2760.

26. Burke P., Koch T. Design, synthesis and biological evaluation of doxorubicin — formaldehyde conjugates targeted to breast cancer cells.// J. Med. Chem.-2004.-V. 47.-P. 1193−1206.

27. Swift L., Cutts S., Rephaeli A., Nudelman A., Philips D. Activation of adriamycin by the pH-dependent formaldehyde-releasing prodrug hexamethylentetramine.// Mol. Cancer Therap.-2003.-V.2.-P. 189−198.

28. Ghosh S.- Ellerbroek S., Wu Y., Stack M. Tumor-cell mediated proteolysis: regulatory mechanisms and functional consequences.// Fibrin. Proteol.-2000.-V. 14.-P. 87−97.

29. Lijnen H. Molecular interactions between the plasminogen/plasmin and matrix metalloproteinase.// Fibrin. Proteol.-2000.-V. 14.-P. 175−181.

30. Koblinski J., Ahram M., Sloane B. Unreaveling the role of proteases in cancer.// Clin. Chim. Acta.-2000.-V. 291.-P. 113−135.

31. Dubowchik G., Firestone R. Catepsin B-sensitive dipeptide prodrugs. 1. A model study of structural requirements for efficient release of doxorubicin.// Bioorg. Med. Chem. Lett.-1998.-V. 8.-P. 3341−3346.

32. Dubowchik G., Mosure K., Khipe J., Firestone R. Catepsin B-sensitive dipeptide prodrugs. 2. Models of anticancer drugs paclitaxel (Taxol®), mitomycin С and doxorubicin.//Bioorg. Med. Chem. Lett.-1998.-V. 8.-P. 3347−3352.

33. Chakravarty P., Carl P., Weber M., Katzenellenbogen J. Plasmin-activated prodrugs for cancer chemotherapy. 2. Synthesis and biological activity of peptidyl derivatives of doxorubicin.//J. Med. Chem.-1983.-V. 26.-P. 638−644.

34. Devy L., de Groot F., Blacher S., Hajitou A., Beusker P., Scheeren H., Foidart J., Noel A. Plasmin-activated doxorubicin prodrugs containing a spacer reduce tumor growth and angiogenesis without systemic toxicity.// Faser J.-2004.-V. 18.-P. 565−567.

35. Guang X., McLeod X. Strategies for enzyme/prodrug cancer therapy.// Clinical Cancer Res.-2001.-V. 7.-P. 3314−3324.

36. Vrudhula V., Svensson H., Senter P. Cephalosporin derivatives of doxorubicin as prodrugs for activation by monoclonal antibody-beta-lactamase conjugates.// J.Med. Chem.-1995.-V. 38.-P.1380−1385.

37. Papot S., Tranoy I., Tillequin F., Florent J.-C., Gesson J.-P. Design of selectively activated anticancer produgs: elimination and cyclization strategies.// Curr. Med. Chem.-2002.-V. 2.-P. 155−185.

38. Bakina E., Wu Z., Robenblum M., Farquhar D. Intensively cytotoxic anthracycline prodrugs: grucuronides.// J. Med. Chem.-1997.-V. 40.-P. 4013−4018.

39. Houba P., Leenders R., Boven E., Scheeren J., Pinedo H., Haisma H. Characterization of novel anthracycline prodrugs activated by human beta-glucuronidase in antibidy-directed enzyme prodrug therapy.// Biohem. Pharmacol.-1996.-V. 52.-P. 455−463.

40. Haisma H., van Muijen M., Pinedo H., Boven E. Comparison of two anthracycline based prodrugs for activation by monoclonal antibody-beta-glucuronidase conjugate in the specific treatment of cancer.// Cell Biophys.-1994.-V. 24−25.-P. 185−192.

41. Houba P., Boven E., van der Meulen-MuilemanL, Leenders R., Scheeren J., Pinedo H., Haisma H. Pronounced antitumor efficacy of doxorubicin when given as the prodrug.

42. D0X-GA3 in combination with a monoclonal antibody beta-glucuronidase conjugate.// Int. J. Cancer.-2001.-V. 91.-P. 550−554.

43. Houba P., Boven E., Erkelens C., Leenders R., Scheeren J., Pinedo H., Haisma H. The efficacy of the anthracycline prodrug daunorubicin-GA3 in human ovarian cancer xenografts.// Br. J. Cancer.-1998.-V. 78.-P. 1600−1606.

44. Shabat D., Rader C., List В., Lerner R., Barbas III C. Multiple event action of a generic prodrug trigger by antibody catalysis.// Proc. Natl. Acad. Sci.-1999.-V. 96.-P. 6925−6930.

45. Bakina E., Farquhar D. Intensely cytotoxic anthracycline prodrugs: galactosides.// Anticancer Drug Des.-1999.-V. 14.-P. 507−515.

46. Lu J., Lowe D., Kennedy M., Low P. Folate-target enzyme prodrug cancer therapy utilizing penicillin-V-amidase and a doxorubicin prodrug.// J. Drug Target.-1999.-V. 7.-P. 43−53.

47. Гаузе Г. Ф., Дудник Ю. В. Противоопухолевые антибиотики.// М.: Медицина.-1987.-С. 120.

48. Seymour L. Passive tumor targeting of soluble macromolecules and drug conjugates.// Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst.-1992.-V. 9.-P. 135−187.

49. Kopeckova D., Minko Т., Rubinstein A., Kopecek J. Design of a multivalent galactose ligand for selective targeting of HMPA copolymer-doxorubicin conjugates to human colon cancer cells.// Eur. J. Cancer.-2004.-V. 40.-P. 148−157.

50. Langer M., Kratz F., Rothen-Rutishauser В., Wunderli-Allenspach H., Beck-Sickinger A. Novel peptide conjugates for tumor specific chemotherapy.// J. Med. Chem.-2001 .-V. 44.-P.1341−1348.

51. Lutsenko S., Feldman N., Severin S. Cytotoxic and antitumor activity of doxorubicin conjugates with the epidermal growth factor and its receptor-binding fragment.// J. Drug Target.-2002.-V. 10.-P. 567−571.

52. Kratz F., Beyer U., Collery P., Lechenault F., Cazabat A., Schumacher P., Falken U., Unger C. Preparation, characterization and in vitro efficacy of albumin conjugates of doxorubicin.// Biol. Pharm. Bull.-1998.-V. 21.-P. 56−61.

53. Domb A.J., Benita S., Polacheck I., Linden G.: US6011008 (2000).

54. Immunoconjugates. Antibody conjugates in radioimaging and therapy of cancer.// Vogel Carl-Wilhelm.-Oxford: Oxford University Press.-1987.-P.189−217.

55. Hurwitz E., Maron R., Arnon R., Wilcher M., Sela M. Daunomycin-immunoglobulin conjugates, uptake and activity in vitro.// Europ. J. Cancer.-1978.-V. 14.-P. 1213−1220.

56. Harasym Т., Cullis P., Bally M. Intratumor distribution of doxorubicin following i.v. administration of drug encapsulated in egg phosphatidylcholine/cholesterol liposomes.// Cancer Chemother. Pharmacol.-1997.-V. 40.-P. 309−317.

57. Priebe W., Petez-Soler R. Design and tumor targeting of anthracycline able to overcome multidrug resistance: a double-advantage approach.// Pharmac. Ther.-1994.-V. 60.-P. 215−234.

58. Boiardi A., Pozzi A., Salmaggi A., Eoli M., Silvany A. Safety and potentional effectiveness of daunorubicin-containing liposomes in patients with advanced recurrent malignant CNS tumors.// Cancer Chemother. Pharmacol.-1999.-V.43.-P. 178−179.

59. Kattan J., Droz J., Couvreur P. Phase I clinical trial and pharmacokinetic evaluation of doxorubicin carried by polyisohexylcyanoacrylate nanoparticles.// Invest. New Drugs.-1992.-V. 10.-P. 191−199.

60. Гаузе Г. Ф., Свешникова M.A., Ухолина P.C., Гаврилина Г. В., Филичева В. А., Гладких Е. Г. Образование противоопухолевого антибиотика карминомицина культурой Actinomadura carminata sp. no v.// Антибиотики.-1973.-Т. 18.-C. 675−679.

61. Гаузе Г. Ф., Терехова Л. П., Максимова Т. С., Ольховатова О. Л., Лаврова Н. В., Бражникова М. Г., Константинова Н. В., Мышенцева Т. М., Олсуфьева Е. Н. Новый продуцент карминомицина Streptomyces cremeospinus sp. no v.// Антибиотики.-1975.-Т. 20.-C. 389−393.

62. Бражникова М. Г., Збарский В. Б., Пономаренко В. И., Покрас Л. В. Способ получения карминомицина.// А.с. № 508 076 от 11.11.1975.

63. Бражникова М. Г., Збарский В. Б., Пономаренко В. И., Покрас Л. В. Способ получения карминомицина.// А.с. № 543 257 от 21.09.1976.

64. Збарский В. Б., Пономаренко В. И., Бражникова М. Г. Способ получения карминомицина I гидрохлорида.// А.с. № 1 176 602 от 21.10.83.

65. Cassinelli G., Grein A., Masi P., Suarato A., Bernardi L., Arcamone F. H. Preparation and biological evaluation of 4-O-demethyldaunorubicin (carminomycin I) and its 13-dihydro derivative.// J. Antibiotics.-1978.-V. 31.-P. 178−184.

66. Берлин Ю. А. Химия антибиотиков группы ауреловой кислоты.// Диссертация на соискание ученой степени доктора химических наук.-М.-1971.

67. Бражникова М. Г., Кругляк Е. Б., Мезенцев А. С., Федорова Г. Б. Продукты кислотного гидролиза антибиотика оливомицина.// Антибиотики.-1964.-Т. 9.-С. 552−553.

68. Олсуфьева Е. Н., Преображенская М. Н. Антибиотики, полученные в НИИ по изысканию новых антибиотиков им. Г. Ф. Гаузе РАМН.//Химия гетероциклических соединений.-2004.-Т. 11.-С. 1603−1618.

69. Toshima К., Tatsuta К. Recent progress in O-glycosylation methods and its application to natural products synthesis.// Chem. Rev.-1993.-V. 93.-P. 1503−1531.

70. Олсуфьева E.H., Бакиновский Л. В., Преображенская M.H., Де Клерк Э., Бальзарини Д. Новые аналоги антрациклиновых антибиотиков, содержащие 2,3,6-тридезокси-3-амино-З-С-метил-Ь-арабино-гексапиранозу (L-эремозамин).// Биорг. Химия.-1991.-Т. 17.-С. 316−322.

71. Sidorova Т.А., Nigmatov A., Kakpakova E.S. Stavrovskaya A.A., Gerassimova G.K. Effects of isoprene analogues of 3DB-ethyldiamine on multidrug resistant tumor cells.// J. Med. Chem.-2002. V. 21.-P. 5330−5339.

72. Hoffman D., Bersheid H.D., Bottger D. Structure-activity relationship of anthracyclines in vitro.// J.Med.Chem.-1990.-V. 33, P.166−171.

73. Portugal J., Martin В., Vaquero A., Ferrer N., Villamarin S., Priebe W. Analysis of the effects of daunorubicin and WP631 on transcription.// Curr. Med. Chem.-2001.-V. 8, P. 1−8.

74. Поваров Л. С., Исаева Н. И., Рубашова Л. М., Олсуфьева Е. Н. Необычно протекающая реакция бромирования кетона.// Журнал органической химии.-1979.-Т. 15.-С. 1560−1561.

75. Олсуфьева Е. Н., Розынов Б. В. Получение и масс-спектрометрическое изучение N-циклоалкильных производных карминомицина, даунорубицииа и их аналогов.// Биоорг. химия, 1991, том 16, стр. 476−481.

76. Vasta G. R, Ahmed Н., Odom E.W. Structural and functional diversity of lectin repertoires in invertebrates, protochordates and ectothermic vertebrates.// Curr. Opinion in Struct. Biology.-2004.-V. 14.-P. 616−630.

77. Debray C., Vereecken P., Belot N. Tiellard P., Brion J.-P., Pandolfo M., Pochet R. Multifacted role of galectin-3. on human gloiblastoma cell motility.// Biochem. and Biophys. Res. Comm.-2004.-V. 325.-P. 1393−1398.

78. Cairo C.W., Gestwicki J.E., Kanai M., Kiessling L.L. Control of multivalent interactions by binding epitope density.//JACS.-2002.-V. 124.-P. 1615−1619.

79. Tong G.L., Wu H.Y., Smith Т.Н., Henry D.W. Adriamycin analogues. Synthesis of N-alkylated anthracyclines with enhaced activity and reduced cardiotoxicity.// J. Med. Chem.-1979.-V. 22.-P. 912−918.

80. Ahmad S., Tester R. Polysaccharides as drug carries.// 22nd International Carbohydrate Symposium.-UK, Glasgow.-2004.-23−27 July.-C37.

81. Anthracycline antibiotics.// Khadem H. S. E.-New York: Academic Press.-1982.-P. 124 138.

82. Olsufyeva E.N., Tevyashova A.N., Trestchalin I.D., Preobrazhenskaya M.N., Piatt D., Klyosov A. Synthesis and antitumor activity of new D-galactose-containing derivatives of doxorubicin.// Carbohydrate Res.-2003.-V. 338.-P. 1359−1367.

83. Klyosov A.A., Piatt D., Zomer E. Preclinical studies of anticancer efficacy of 5-fluorouracil when co-administered with the 1,4-P-D-galactomannan.// Preclinica.-2003.-V. l.-P. 175−186.

84. Levin Y., Sela B. Animo acid and peptide derivatives of daunomycin with improved chemotherapeutic activity.// Curr. Chemotherapy and Infections.-1980.-V. 25.-P. 16 851 687.

85. AnaSpec, Inc., San Jose, CA 95 131, cast number 22 501.1. БЛАГОДАРНОСТИ.

86. Автор выражает глубокую признательность Преображенской Марии Николаевне за научные консультации и плодотворное обсуждение диссертации.