Актуальность проблемы.
По данным ВОЗ, около 1/3 взрослого населения развитых стран принимают психофармакологические препараты. (Самохвалов В.П., 2002; Сидоров П. И., Парняков А. В. 2002). Особое значение психофармакология имеет для психиатрии, так как психофармакотерапия является в настоящее время самым эффективным методом коррекции психических расстройств (Тиганов А.С., 2001; Самохвалов В. П., 2002). Психические нарушения часто сопровождают и усугубляют соматические болезни, всегда осложняют их течение и прогноз, влияют на эффективность терапии, нередко служат пусковым фактором для их развития (Джекобсон Дж. JL, 2005; Hertzman М., Feltner D.E., 1997; Cookson J., Taylor D., Katona C., 2002). Поэтому психофармакологические препараты занимают прочные позиции в стандартах комплексного лечения многих соматических патологий. (Самохвалов В.П., 2002; P.J. Perry, В. Alexander et al. 1997). Любые нарушения психики (эмоциональной сферы, интеллекта, сна и др.) отрицательно сказываются на качестве жизни человека, его здоровье и способности выполнять социальную функцию. (Ковалев Г. В., 1990; Арушанян Э. Б., 2003. Арушанян Э. Б, 2002). Проблема медикаментозной оптимизации психической деятельности остается актуальной, поскольку многие современные психотропные средства обладают недостаточной эффективностью, лишены избирательности действия и имеют большое количество побочных эффектов. (Д. Арана, Дж. Розенбаум, 2004; М.Т. Sammons, N.B. Schmidt, 2001).
Доказано, что клинические эффекты психотропных средств — результат воздействия на системы нейромедиаторов. В связи с этим поиск веществ с психотропной активностью в ряду производных естественных нейромедиаторов центральной нервной системы, является наиболее перспективным и продуктивным путем создания новых нейропсихотропных лекарственных средств (Адрианов О.С., 1992; Пиотровский Л. Б., 1992; Воронина Т. А., Середенин С. Б., 1998; Кулинский В. И., 2001; Арушунян Э. Б., 2003; Воронина Т. А., 2003; Лурия А. Р., 2004; Jonathan S. Citow et. al., 2001).
Гамма-аминомасляная и глютаминовая кислоты являются основными тормозным и возбуждающим нейротрансмиттерами в ЦНС присутствуют во всех структурах головного мозга, участвуют в регуляции практически всех его функций, включая высшие интегративные функции (поведение, условно-рефлекторная деятельность, эмоции, память) (Раевский К.С., Георгиев В. П., 1986; Citow J.S., Macdonald R.L., 2001; Debette S., Brodal P., 2003). На основе ГАМК создан целый ряд эффективных ноотропных препаратов (аминалон, пикамилон, пирацетам, фенибут, фенотропил й др.) обладающих также стресспротекторным (Островский О.В., Дудченко Г. П., 1985), вегетокорриги-рующим (Волчанский Е.И., Гурбанов К. Г., Тюренков И. Н., 1985), противо-ишемическим действием и целым рядом других эффектов (Ковалев Г. В., 1985). Активно изучается возможность терапии депрессий с помощью ГАМК-ергических средств (Калуев А.В., 1997; Калуев А. В., Натт Д.Дж., 2004). На основе лигандов рецепторов глутамата созданы лекарственные вещества, обладающие противосудорожной активностью (ламотриджин), ноо-тропным (мемантин), противопаркинсоническим (амантадин) и анальгетиче-ским (кетамин) действием, активно разрабатываются антидепрессанты (Петров В.И., Онищенко Н. В., 2002;Петров В. И., 2003). Принимая во внимание широту и физиологическую значимость ГАМК и глютаминовой кислоты, можно считать перспективным поиск и создание на их основе фармакологически активных структурных аналогов, в частности с возможным психотропным действием и перспективой терапевтического применения последних.
Цель и задачи исследования
.
Целью настоящего исследования является поиск в ряду новых гетероциклических производных гамма-аминомасляной (ГАМК) и глутаминовой кислот соединений, обладающих выраженным психотропным действием.
Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:
— 9.
1. Скрининговый отбор соединений в ряду гетероциклических производных ГАМК и глутаминовой кислоты, обладающих психотропной активностью с использованием стандартных психофармакологических тестов.
2. Проведение углубленного изучения веществ с выраженным психотропным действием в сравнении с соответствующими эталонными препаратами.
3. Изучение спектра психотропной активности новых производных ГАМК и глутаминовой кислоты на животных с различными типами эмоционального реагирования.
4. Изучение зависимости доза-эффект для наиболее активных соединений, проявляющих наиболее выраженное нейропсихотропное действие.
5. Углубленное изучение нейропротекторной активности лидирующих соединений на различных экспериментальных моделях психопатологии.
6. Определение возможных механизмов действия. изучаемых соединений, обладающих наиболее выраженной нейропсихотропной активностью, v.
Научная новизна исследования:
Впервые проведено изучение психотропной активности новых гетероциклических производных ГАМК и глутаминовой кислоты, выявлены соединения, обладающие ноотропным, антидепрессивным, анксиолитическим дейг ствием, определен диапазон их эффективных доз.
Впервые получены данные о нейропротекторных свойствах новых гетероциклических производных ГАМК и глутаминовой кислоты в условиях острого и хронического стресса, острой генерализованной гемической и ги-перкапнической гипоксии, депривации парадоксальной фазы сна, генерализованных судорог.
Впервые изучено влияние новых гетероциклических производных ГАМК и глутаминовой кислоты на чувствительность животных с разными типами эмоционального реагирования к действию альгогенов, острого стресса, стрессиндуцированной депрессии.
Впервые на основе морфо-функционального подхода проведено изучение нейропротекторного действия соединения РГПУ-195 при воздействии острого гипергравитационного стресса.
Впервые проведен нейрофармакологический анализ возможных механизмов действия соединений РГПУ-195 и РГПУ-201.
Научно-практическая ценность работы и реализация результатов исследования.
Тема диссертации является составной частью плана научно-исследовательской работы кафедры фармакологии и биофармации факультета усовершенствования врачей (ФУВ) Волгоградского государственного медицинского университета (ВолГМУ) и утверждена на заседании Ученого совета ВолГМУ (Протокол № 6 от 16 февраля 2005 года).
Приведенные результаты исследования нейропсихотропной активности новых гетероциклических производных гамма-аминомасляной и глутамино-вой кислот указывают на перспективность дальнейшего поиска эффективных психотропных препаратов в ряду производных данных нейромедиаторов. Представленные в работе данные стратификации животных по степени чувствительности к действию патологических факторов и фармакологических веществ, а также по влиянию на животных с различной степенью чувствительности к указанным воздействиям новых соединений и известных препаратов обосновывают необходимость предварительного типирования животных по характеру поведенческой активности, как при скрининговом изучении фармакологической активности веществ, так и при моделировании психопатологии. Выделенные новые производные ГАМК соединения РГПУ-195 и РГПУ-201 являются перспективными веществами для разработки на основе первого — ноотропного средства, на основе второго — антидепрессанта с ноо-тропным и анксиоседативным действием. Часть полученных данных используется в учебном процессе со слушателями факультета усовершенствования врачей и фармспециалистов на кафедре фармакологии и биофармации ФУВ.
ВолГМУ и студентами лечебного, педиатрического, стоматологического, фармацевтического, медико-биологического факультетов на кафедре фармакологии ВолГМУ. Результаты исследования используются химиками-синтетиками Российского государственного педагогического университета им. A.M. Герцена для проведения дальнейшего целенаправленного поиска в ряду новых производных ГАМК и ГК новых веществ с психотропным действием, а также в научно-исследовательской работе кафедры фармакологии и биофармации ФУВ ВолГМУ и лаборатории психофармакологии НИИ фармакологии ВолГМУ.
Положения, выносимые на защиту.
1. Ряд новых гетероциклических производных ГАМК и ГК оказывает психостимулирующее действие (соединения РГПУ-198, РГПУ-199), анксио-седативное действие (соединения РГПУ-195, РГПУ-196, РГПУ-201) анксио-активирующее (соединение РГПУ-197). Ноотропную активность сопоставимую с активностью препаратов сравнения фенотропила и фенибута проявили соединения РГПУ-195, РГПУ-197 и РГПУ-201.
2. Соединение РГПУ-201 обладает выраженной антидепрессантной активностью, как на низко-, так и на высокоактивных животных, превосходящей таковую у препарата сравнения мелипрамина. Соединения РГПУ-195, РГПУ-197 проявили выраженное антидепрессивное действие на низкоактивных животных и незначительное на высокоактивных.
3. Соединения РГПУ-195, РГПУ-197 и РГПУ-201 при однократном внутрибрюшинном введении обладают анксиолитической активностью в тесте приподнятого крестообразного лабиринта и тесте конфликтной ситуации по Вогелю, но достоверно уступают по активности препарату позитивного контроля диазепаму.
4. Соединения РГПУ-195 и РГПУ-201 как при однократном, так и при курсовом профилактическом внутрибрюшинном введении проявляют выраженную нейропротекторную активность в условиях действия различных экстремальных патологических факторов: острого эмоционально-болевого и гипергравитационного стресса, депривации парадоксальной фазы сна, острой генерализованной гиперкапнической и гемической гипоксии, генерализованных судорог. Соединение РГПУ-195 проявляет наиболее выраженную ней-ропротекторную активность и по ряду показателей достоверно превосходит препарат сравнения фенотропил.
5. Психотропная активность соединений РГПУ-195 и РГПУ-201 вероятно связана с дофаминомиметичёским, серотониномиметическим, Н-холиномиметическим, ГАМКд-миметическим механизмом действия. Апробация работы.
Материалы диссертации докладывались и обсуждались на следующих научно-практических конференциях: 62-ой открытой итоговой конференции студентов и молодых ученых / ВолГМУ 19−23 апреля 2004 г. — Волгограда 2004. X Региональной конференции молодых исследователей Волгоградской области, «Экспериментальные аспекты медицины», ноябрь 2005 гмеждународной научно-практической конференции «Фармация и здоровье» 9−12 ноября 2005 г. — Пермь- 4-ой Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» 13−16 марта 2006 г., д/о Подмосковье, 2006; I международной (X всероссийской) Пироговской студенческой научной медицинской конференции, март, 2006 г. — Москва, 2006; 80-й Всероссийской студенческой научной конференции (Казань, 11−13 апреля 2006 года).
Публикации: По материалам диссертации опубликовано 16 работ.
Структура и объем диссертации
.
выводы.
1. Новые производные ГАМК и ГК оказывают ноотропное действие (РГПУ-195, РГПУ-197 и РГПУ-201) — антидепрессивное (РГПУ-201, РГПУ-197) — ан-ксиоседативное действие (РГПУ-195, РГПУ-196 и, в большей степени РГПУ-201) — анксиоактивирующее действие (РГПУ 197) — психостимулирующее действие (РГПУ- 198 и РГПУ-199).
2. Соединения РГПУ-195, РГПУ-197 и РГПУ-201 в тестах УРПИ, ТЭИ, а также в условиях амнезирующего действия скополамина, острого и хронического стресса оказывают выраженное ноотропное действие.
3. Соединения РГПУ-195, РГПУ-197 и РГПУ-201 оказывают антидепрес-сантное действие в тестах «подвешивания мышей за хвост» и принудительного плавания по Порсолту, более выраженное на низкоактивных животных, и менее — на высокоактивных. Антидепрессантное действие соединения РГПУ-201 проявляется как на низко-, так и на высокоактивных животных. По антидепрессивной активности данное вещество превосходит препарат сравнения мелипрамин.
4. Соединения РГПУ-195, РГПУ-197 и РГПУ-201 при однократном внутри-брюшинном введении обладают анксиолитической активностью в тесте конфликтной ситуации по Вогелю, но достоверно уступают по активности препарату позитивного контроля диазепаму.
5. Соединения РГПУ-195, РГПУ-197 и РГПУ-201 как при однократном, так и при курсовом профилактическом внутрибрюшинном введении проявляют выраженную нейропротекторную активность в условиях острого эмоционально-болевого и гипергравитационного стресса, депривации парадоксальной фазы сна, острой генерализованной гиперкапнической и гемической гипоксии, генерализованных судорог. Соединение РГПУ-195 проявляет наиболее выраженную нейропротекторную активность и по ряду показателей достоверно превосходит препарат сравнения фенотропил.
6. Гетероциклические производные ГАМК оказывали более выраженное ноотропное, анксиоседативное и антидепрессивное действие, чем производные глутаминовой кислоты, имеющие одинаковые заместители в бета-положении. Производные глутаминовой кислоты оказывали активирующее действие с проявлениями тревоги.
7. Животные с пассивным типом эмоционально-стрессовой реакции проявляют большую чувствительность к действию боли, острого гипергравитационного стресса, стрессиндуцированной депрессии и фармакологическим вмешательствам, чем животные с активным типом ЭСР.
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
1 Полученные данные указывают на перспективность дальнейшей разработки соединения РГПУ-195 в качестве ноотропного средства с выраженной нейропротекторной активностью.
2. Приведенные результаты исследования позволяют рекомендовать дальнейшее изучение соединения РГПУ-201 в качестве антидепрессанта с оригинальным спектром фармакологической активности: сочетание антидепрес-сантного действия с выраженным ноотропным, анксиоседативным и нейро-протекторным эффектами.
3. Полученные данные могут являться полезными для химиков, осуществляющих целенаправленный синтез веществ с определенным спектром психотропной и нейротропной активности.
4. Данные о вариабельности чувствительности животных с разными типами эмоционального реагирования к действию патологических факторов и лекарственных веществ позволяют рекомендовать проведение предварительного разделения животных по характеру ЭСР при доклиническом экспериментальном изучении фармакологической активности веществ.
