Актуальность проблемы. Скелет относится к одной из наиболее распространенных локализаций метастазов злокачественных опухолей, при этом наибольшая частота метастазирования характерна для рака молочной (4785%) и предстательной (54−85% случаев) желез [1, 44, 73, 140, 152]. Метаста-зирование в костную ткань сопровождается увеличением интенсивности и нарушением баланса процессов резорбции и костеобразования в результате стимуляции активности и дифференцировки остеокластов, а также остеобластов под действием различных аутои паракринных факторов (интерлейкины 1 и 6, факторы некроза опухолей, а и |3, простагландины, эпидермальный, аи Р-трансформирующие и тромбоцитарный факторы роста), продуцируемых злокачественными клетками.
Своевременная диагностика метастазирования в кости необходима для правильного планирования лечебных мероприятий, а также для оценки про* гноза, однако используемые в клинической практике инструментальные методы исследования скелета характеризуются недостаточной чувствительно.
• > стью и специфичностью. Наиболее распространенный метод диагностики метастазов в костях — рентгенография — позволяет выявить поражение скелета лишь при наличии структурных изменений, визуализация которых возможна при деминерализации костной ткани на 30−40%. Сцинтиграфия обладает более высокой чувствительностью и способна обнаруживать метастазы на ранних стадиях, однако накопление индикатора в местах со сниженной плотностью костной ткани делает этот метод недостаточно специфичным [11,12,152].
В последнее время существенно возрос интерес к развитию неинвазив-ных методов диагностики и мониторинга поражения скелета у онкологиче-* ских больных, что обусловлено прежде всего интенсивными исследованиями патогенеза метастазирования, а также появлением новых подходов в лечении метастазов в костях. Достижения последних лет в изучении молекулярных механизмов костного ремоделирования способствовали поиску чувствитель ных и специфичных критериев, отражающих интенсивность процессов резорбции и формирования костной ткани.
Появление тест-системы для определения активности тартратрезистент-ной кислой фосфатазы 5Ь (ТРКФ), синтезируемой исключительно остеокластами, сделало возможным ее исследование в качестве маркера деструкции костного матрикса при метастатическом поражении скелета у онкологических больных [34, 37, 38, 76, 98, 126].
Несмотря на общее признание активности костного изофермента щелочной фосфатазы (КЩФ) как биохимического критерия костеобразования, до настоящего времени не было выполнено анализа взаимосвязи изменений активности этого ферментах другими биохимическими и клиническими критериями поражения скелета. В литературе до настоящего времени не представлено результатов сравнительного исследования кислой и щелочной фосфатаз на репрезентативных группах онкологических больных. Практически отсут-* ствуют данные о значении и возможности клинического использования этих показателей в диагностике и мониторинге поражения скелета у онкологических больных.
В соответствии с вышеизложенным целью настоящего исследования являлось сравнительное изучение биохимических критериев резорбции (ТРКФ) и формирования (КЩФ) костной ткани и оценка их значимости в диагностике и мониторинге поражения скелета у больных РМЖ и РПЖ.
Были поставлены следующие основные задачи:
1. Провести сравнительное исследование активности ТРКФ и КЩФ у больных РМЖ и РПЖ с поражением и без поражения скелета, а также у практически здоровых людей.
2. Сопоставить результаты определения ТРКФ и КЩФ с распространенностью и типом метастазов в костях по данным сцинтиграфии и рентгенографии.
3. Изучить значимость биохимических показателей сыворотки крови в диагностике костных метастазов и оценке эффективности лечения больных РМЖ и РПЖ с метастазами в костях.
4. Оценить диагностическую чувствительность и специфичность ТРКФ и КЩФ в качестве маркеров метастазирования в кости РМЖ и РПЖ. Научная новизна работы.
Впервые на репрезентативном клиническом материале с использованием стандартизованных методов проведено сравнительное исследование активности ТРКФ в сыворотке крови больных РМЖ и РПЖ, в результате которого установлено ее существенное увеличение при поражении скелета по сравнению с показателями практически здоровых людей и онкологических больных без метастазов в костях.
Впервые проведен сравнительный анализ активности ТРКФ, ЩФ и КЩФ у онкологических больных с метастатическим поражением скелета, в результате которого установлено значительное увеличение активности ТРКФ и КЩФ при метастазах в костях, а также выраженная корреляция между эти-•> ми маркерами.
Впервые выявлена зависимость активности ТРКФ и КЩФ от распро страненности метастатического поражения скелета у больных РМЖ и РПЖ по данным сцинтиграфии и рентгенографии скелета.
При корреляционном анализе выявлена зависимость активности ТРКФ и КЩФ от возраста и менопаузального статуса в группе практически здоровых женщин и отсутствие корреляции у больных РМЖ.
Практическая значимость. В результате проведенных исследований доказан универсальный характер ТРКФ в качестве биохимического маркера поражения скелета у больных РМЖ и РПЖ. На основании полученных данных сформулированы рекомендации о возможности: практического использования ТРКФ и КЩФ у больных РМЖ и РПЖ, позволяющие: 1) повысить J точность диагностики метастазов в костях- 2) оценивать распространенность метастатического поражения скелета- 3) контролировать эффективность лет чения метастазов в костях бисфосфонатами- 4) оптимизировать обследование онкологических больных на основе использования ведущих биохимических критериев поражения скелета при РМЖ (активность ТРКФ) и РПЖ (активность КЩФ и ТРКФ).
Основные положения, выносимые на защиту:
ТРКФ — универсальный биохимический критерий резорбции в диагностике и оценке распространенности метастатического поражения скелета у больных РМЖ и РПЖ, а также в мониторинге эффективности лечения больных РМЖ с метастазами в костях.
КЩФ — ведущий биохимический критерий формирования костной ткани имеющий значение в диагностике и оценке распространенности метастазов в костях у больных РПЖ. —.
Между активностью ТРКФ и КЩФ в сыворотке крови существует выраженная корреляция, как следствие взаимосвязи процессов резорбции и формирования костной ткани.
ТРКФ и КЩФ — объективные признаки интенсивности костного метаболизма у онкологических больных.
Апробация работы. Результаты, полученные при выполнении диссертационной работы, доложены и представлены на научно-практическом симпозиуме «Национальные дни лабораторной медицины России» (Москва, 2022 октября 2004 г.), VII Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2325 ноября 2004 г.), XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 18−22 апреля 2005 г.), XXXIII съезде Международного общества онкоэмбриональной биологии и медицины, КОВМ 2005 (Греция, 24−28 сентября 2005 г.).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ в отечественных и зарубежных журналах.
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
117 ВЫВОДЫ.
1. Активность ТРКФ и КЩФ в сыворотке крови больных РМЖ и РПЖ с метастатическим поражением скелета достоверно (р<0,001) повышена по сравнению с показателями онкологических больных без метастазов в костях, а также практически здоровых людей.
2. Достоверное увеличение активности ТРКФ (р<0,02) и КЩФ (р<0,003) у больных РМЖ и РПЖ с множественным поражением скелета по сравнению с соответствующими показателями больных, имеющих единичные метастазы в костях по данным сцинтиграфии и рентгенографии, свидетельствует о зависимости этих показателей от распространенности метастатического поражения скелета. Степень увеличения ТРКФ отражает общий объем остеолиза, а КЩФ — остеопластики при РМЖ и РПЖ с метастазами в костях.
3. Выраженное снижение активности ТРКФ (р<0,01) и КЩФ (р<0,01) при эффективной терапии ибандронатом больных РМЖ метастазами в костях свидетельствует о возможности их использования в наблюдении за эффективностью антирезорбтивной терапии.
4. Увеличение активности ТРКФ и КЩФ, опережающее в некоторых случаях клинические проявления метастатического поражения скелета, отражает их высокую диагностическую чувствительность и является основанием для рекомендации использования этих показателей в качестве обязательного метода биохимического обследования онкологических больных с повышенным риском метастазирования в кости.
5. На основании анализа диагностической эффективности ТРКФ и КЩФ предложена схема биохимического обследования онкологических больных, которая в соответствии с разработанными пороговыми значениями позволяет обнаруживать метастазы в костях у больных РМЖ и РПЖ с чувствительностью 78,9% и 84,4% при специфичности 92,8% и 89,5% соответственно.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
.
Подводя итог проведенным исследованиям, следует отметить несколько принципиальных моментов, касающихся как теоретических, так и практических аспектов полученных данных.
Установленные закономерности, заключающиеся в значительном увеличении активности ТРКФ и КЩФ у онкологических больных с поражением скелета по сравнению с практически здоровыми людьми и больными без метастазов в костях, а также наличие высокодостоверной корреляции между изученными показателями представляют интерес с точки зрения принятого в общей практике деления костных метастазов на литические и пластические в соответствии с типом первичной опухоли. Ведущим признаком при РМЖ с метастазами в костях являлось увеличение активности ТРКФ, при метастазах РПЖ — увеличение КЩФ.
Полученные данные отражают основные патогенетические механизмы поражения костей злокачественными опухолями различной локализации и в то же время вносят дополнительную информацию по биохимическим нарушениям, которые сопровождают этот процесс и могут являться основой для разработки диагностических критериев.
Высокая диагностическая чувствительность и специфичность ТРКФ и КЩФ при метастатическом поражении скелета у больных РМЖ и РПЖ соответственно, а также увеличение этих биохимических показателей с опережением клинических проявлений метастазирования первичных опухолей в кости позволяют рекомендовать определение этих показателей в качестве обязательного метода биохимического обследования онкологических больных с высоким риском костного метастазирования.
В связи с тем, что активность ТРКФ и КЩФ в сыворотке крови зависят от распространенности метастатического процесса по данным сцинтиграфии и рентгенографии скелета, определение этих биохимических показателей можно рекомендовать для динамического обследования онкологических больных с мег тастазами в костях.
Достоверное снижение активности ТРКФ и КЩФ при лечении костных метастазов бисфосфонатами на фоне положительной динамики по данным рентгенографии свидетельствует о возможности их использования в мониторинге терапии костных метастазов.
Таким образом, определение активности ТРКФ и КЩФ в сыворотке крови при РМЖ и РПЖ способствует повышению точности ранней диагностики поражения скелета, а также оптимизации обследования больных при наблюдении за течением заболевания и эффективностью лечения бисфосфонатами. В соответствии с этим нами были разработаны алгоритмы обследования больных РМЖ и РПЖ, включающие определение активности. этих биохимических показателей как при первичном, так и при динамическом обследовании.
