Компьютерное конструирование новых противоастматических веществ с комбинированным механизмом действия

ВЫВОДЫ.

1. Созданная база данных биологически активных веществ противоастматического и противовоспалительного действия, а также база данных веществ адренергического действия, включающие в себя 583 и 827 веществ, являются основой для направленного поиска новых базовых структур лекарств (lead compounds).

2. Детализация описания химической структуры и биологической активности соединений адренергического действия позволяет оценить эффективность системы прогнозирования биологической активности вещества на основе его структурной формулы (PASS). Точность прогноза спектра биологической активности, получаемого с использованием компьютерной системы PASS, в основном, определяется качеством обучающей выборки.

3. Проведен прогноз спектра биологической активности для веществ из баз данных доступных образцов (481 206 структур) и выбраны базовые структуры противоастматических препаратов с комбинированным механизмом действия.

4. Компьютерный анализ зависимости «структура-активность» ряда веществ противоастматического действия позволил выявить фармакофоры и антифармакофоры, отвечающие за проявление (отсутствие) противоастматической активности.

5. На основе результатов компьютерного анализа связи «структураактивность» сконструированы новые структуры, одновременно включающие фармакофоры, отвечающие за несколько противоастматических эффектов. «Доопределение» сконструированных молекул подтвердило наличие у них требуемых свойств. Поиск в базах данных известных биологически активных соединений показал, что две сконструированные молекулы (№ 4 и № 7) обладают противоастматическим действием.

6. Выделенные фармакофоры и антифармакофоры, отвечающие за противоастматическую активность, могут быть в дальнейшем использованы как основа для построения и последующего синтеза химических структур, обладающих противоастматической активностью с различными механизмами действия.

1. Bartling D., Hadamic H., Development of a Drug. 1.'s a long way from laboratory to patient. // Wurselen, 1990.

2. Topliss J.G. // In: Computer Aided Drug Design in Industrial Research, Springer-Verlag, Berlin, 1994, pp 11−38.

3. Amzel L.M., Structure-based drug design. // Current Opinion in Biotechnology, 1998, Vol. 9, pp 366−369.

4. Hubbard R.E., Can drugs be designed? // Current Opinion in Biotechnology, 1997, Vol. 8 pp 696−700.

5. Wermuth C.F. The Practice of Medicinal Chemistry. // Academic press, London, 1996, 896 pp.

6. Dean P.M. Molecular Similarity in Drug Design. // London a.o., Chapman&Hall, 1995, 109 pp.

7. Kubinyi H. Ed. 3DQSAR in Drug Design. // Escom, Leiden, 1993.

8. Livingstone D. Data Analysis for Chemists. // Oxford, Oxford University Press, 1995, 239 pp.

9. Бронхиальная астма. Глобальная стратегия. // Пульмонология, 1996, Приложение.

10. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». // Москва, 1997.

11. Barnes P.J., Therapeutic strategies for allergic diseases. // Nature, 1999, Nov 25, Vol. 402 (6760 Suppl), pp B31−38.

12. Чучалин А. Г., Бронхиальная астма. // Фарма, Москва, 1997, т. т. 1, 2.

13. Prous J. R., The Year’s Drug News. // Prous Science Publishers, Barcelona, 1995.

14. Whelan C. J., Prospects for the Development of New Drugs for the Therapy of Respiratory Diseases. // Drugs of Today, 1996, Vol. 32, No 4, pp295.311.

15. Goodman and Gilman’s. The Pharmacological Basic of Therapeutics. // 1985, 7th ed.16. http://www.prous.com.

16. Ruffolo R. R., Bondinell W. E., Hieble J. P., aand |3-Adrenoceptors: From the Gene to the Clinic. 2. Structure-Activity Relationships and Therapeutic Applications. // J. Med. Chem., 1995, Vol. 38, No 19, pp 36 813 716.

17. Zhorov B.S., Govyrin V.A., Relationship between Spatial Structure and Pharmacological Activity of a Series of (3-Adrenomimetics. // Intern. J. Quantum Chem., 1979, Vol. 16, pp 517−525.

18. Tayar N. E., Carrupt P.A., Waterbeemd H.V., Testa В., Modeling of p-Adrenoceptors Based on Molecular Electrostatic Potential Studies of Agonists and Antagonists. // J. Med. Chem., 1988, Vol. 31, pp 2072;2081.

19. Стьюпер Э., Брюггер У., Джуре П., Машинный анализ связи химической структуры и биологической активности. // М.: Мир, 1982, 235 сс.

20. Tattersfield А. Е., McNicol M.V. // Respiratory Disease. Springer-Verlag: Heidelberg, 1996.

21. Lands A. M., Arnold A., McAuliff J. P., Luduena F. P., Brown T.G., Differentiation of receptor systems activated by sympathomimetic amines. // Nature (London), 1967, Vol. 214, pp 597−598.

22. Stiles G. L., Caron M. L., Lefkowitz R.J., Beta-adrenergic receptors: biochemical mechanisms of physiological regulation. II, Physiological Rev., 1984, Vol. 64, pp 661−743.

23. Barnes P. J., Neuronal control of human airways in health and disease. //Am. Rev. Respir. Dis., 1986, Vol. 134, pp 1289−1314.

24. Hieble J. P., Bondinell W. E., Ruffolo R. R., aand p-Adrenoceptors: From the Gene to the Clinic. 1. Molecular Biology and Adrenoceptor Subclassification. // J. Med. Chem., 1995, Vol. 38, No 18, pp 3415−3444.

25. Авакян О. M. Фармакологическая регуляция функции адренорецепторов. //М.: Медицина, 1988.

26. Johnson М., The beta-adrenoceptor. // Am. J. Respir. Crit. Care. Med., 1998, Vol. 158, № 5, Pt 3, pp S146−53.

27. Соколов A.C., Скачилова С. Я., Покудин Н. И., Павлов В. М., Кисляк Л. В., Селективные бета-2-агонисты адренергических рецепторов. // В: «Бронхиальная астма» под ред. Акад. РАМН Чучалина А. Г., 1997, М., сс 269−302.

28. Brittain R., Approaches to a long-acting, selective B2-adrenoceptor stimulant. // Lung, 1990, Suppl. 168, pp 11−114.

29. Waldeck В., Some pharmacodynamic aspects on long-acting beta-adrenoceptor agonists. // Gen. Pharmacol., 1996, Vol. 27, № 4, pp 575−580.

30. Vol. 288, № 3, pp 1084−1092.

31. Woodcock A.A., Johnson M.A., Geddes D.M., Theophylline prescribing, serum concentrations and toxicity. //Lancet, 1983, Vol. II, pp 610−612.

32. Cushley M., Holgate S.T., Theophylline. // In: Development of. Antiasthma Drugs. London, 1984, pp 205−223.

33. Barnes P.J., Pauwels R.A., Theophylline in asthma: time for reappraisal. // Eur. Respir. J., 1994, Vol. 7, pp 579−591.

34. Lam A., Newhouse M.T., Management of asthma and chronic airflow limitation. Are methylxantines obsolete? // Chest., 1990, Vol. 98, pp 44−52.

35. Witek T.J., Anticholinergic bronchodilators. // Respir. Care. Clin. N. Am. 1999, Vol. 5, No 4, pp 521−536.

36. Чучалин А. Г., Шварц Г. Я., Машковский М. Д., Использование холиноблокирующих препаратов в фармакотерапии бронхоспастического синдрома. // Новые лекарственные препараты, М., 1991, сс 5−12.

37. Шварц Г. Я., Новый бронхорасширяющий препарат тровентол. // Экспресс-информ. Новые лекарственные препараты, 1990, № 4, сс 7−12.

38. Шварц Г. Я., Машковский М. Д., Фармакологические свойства нового оригинального бронхорасширяющего препарата тровентол. // Новые лекарственные препараты, М., 1991, сс 12−22.

39. Корецкая Н. И., Лизгунова М. В., Шварц Г. Я., Магидсон О. Ю., Машковский М. Д., Синтез и фармакологическое исследование тропиновых эфиров а-замещенных троповых кислот. // Хим.-Фарм. Журн., 1972, № 7, сс 3−8.

40. Шварц Г. Я., Холинергические механизмы функционирования бронхолегочного аппарата и использование антихолинергических препаратов в фармакотерапии бронхообструктивного синдрома. // В.

41. Бронхиальная астма" под ред. акад. РАМН А. Г. Чучалина, 1997, сс 135−159.

42. Шарова С. А., Голованова И. В., Вермтакова О. Л., Токсикологическая характеристика тровентола. // Новые лекарственные препараты, М., 1991, сс 22−25.

43. Svedmyr N., Asthma treatment pharmacological principles and mechanisms of drug action. // Scand. J. Respir. Dis., 1977, v. 10, pp 13−24.

44. Brittain R.T., Dean C.M., Jack D., Sympathomimetic bronchodilator drugs. // Pharmacol. Ther., 1976, Vol. 2, pp 423−462.

45. Tattersfield A.E., Bronchodilator drugs. // Pharmacol. Ther., 1982, Vol. l7,pp 299−313.

46. Calverley P.M., The future for tiotropium. // Chest., 2000, Vol. 117 (2 Suppl), pp 67S-69S.

47. Barnes P.J., The pharmacological properties of tiotropium. // Chest., 2000, Vol. 117 (2 Suppl), pp 63S-66S.

48. Murray K.J., Eden R.J., England P.J., Potential use of selective phosphodiesterase inhibitors in the treatment of asthma. // In: New Drugs for Asthma Therapy, Basel, 1991, pp 27−46.

49. Tomkinson A., Karlsson J.-A., Raeburn D., Comparison of the effects of selective inhibitors of phosphodiesterase types III and IV in airway smooth muscle with differing^{-adrenoceptor} subtypes. // Brit. J. Pharmacol., 1993, Vol. 108, pp 57−61.

50. Qian Y., Naline E., Karlsson J.-A., Raeburn D., Effects of rolipram and siguazodan on the human isolated bronchus and their interaction with isoprenaline and sodium nitroprusside. // Brit. J. Pharmacol., 1993, Vol. 109, pp 774−778.

51. Dent G., Magnussen H., Rabe K.F., Cyclic nucleotide phosphodiesterases in the human lung. // Lung, 1994, Vol. 172, pp 129−146.

52. Underwood D.C., Kotzer C.J., Bochnowicz S., Comparison of phosphodiesterase III, IV and dual IILTV inhibitors on bronchospasm and pulmonary eosinophil influx in guinea-pig. // J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, Vol. 270, pp 250−259.

53. Elwood W., Sun J., Barnes P.J., Giembycz M.A., Chung K.F., Inhibition of allergen-induced eosinophilia by type-Ill and combined type-Ill and IV-selective phosphodiesterase inhibitors in Brown-Norway rats. // Inflammation Res., 1995, Vol. 44, pp 83−86.

54. Buckle D.R., Prospects for potassium channel activators in the treatment of airways obstruction. // Pulmonary Pharmacol., 1993, Vol. 6, pp 161−169.

55. Paciorek P.M., Cowlrick I.S., Spence A.M., Taylor J.C., Waterfall J.F., Comparison of the bronchodilator properties of Ro 31−6930, Lemakalim and salmeterol. // Brit. J. Pharmacol., 1990, Vol. 101, p. 592P.

56. Small R.C., Berry J.L., Burka J.F., Potassium channel activators and bronchial asthma. // Clin. Exp. Allergy, 1992, Vol. 22, pp 11−18.

57. Paterson J.W., Lulich K.M., Goldie R.G., Pharmacology of asthma treatment: an overview. // Med. J. Aust., 1995, Vol. 162, № 1, pp 42−43.

58. Laitinen L.A., Laitinen A., Mucosal inflammation and bronchial hyperreactivity. // Eur. Respir. J., 1988, Vol. 1, pp 488−489.

59. Laitinen L.A., Laitinen A., Haahtela Т., Airway mucosal inflammation even in patients with newly diagnosed asthma. // Amer. Rev. Respir. Dis., 1993, Vol. 147, pp 697−704.

60. Bousquet J., Chanez P., Vignola A.M., Lacoste J.-Y., Michel F.B., Eosinophil inflammation in asthma. // Crit. Care. Med., 1994, Vol. 150, pp1. S33-S38.

61. Ксензова Л. Д., Балаболкин И. И, Смирнов И. Е., Задкова Г. Ф., Реутова B.C., Биологические маркеры аллергического воспаления при атопической брнхиальной астме у детей. // В: Актуальные проблемы пульмонологии, Москва, 2000, сс 94−99.

62. Brattsand R, Development of glucocorticosteroids with lung selectivity. // In: Glucocorticoids and Mechanisms of Asthma, 1988, Amsterdam, pp 1738.

63. Lipworth B.J., Clinical pharmacology of corticosteroids in bronchial asthma. // Pharmacol. Ther., 1993, Vol. 58, pp 173−209.

64. Емельянов A.B., Шевелев С. Э., Мурзин Б. А., Амосов В. И., Особенности развития стероидного остеопороза у больных бронхиальной астмой. // В: Актуальные проблемы пульмонологии, Москва, 2000, сс 248−253.

65. Miotla J.M., Jeffeiy Р.К., Hellewell P.G., Platelet-activating factor plays a pivotal role in the induction of experimental lung injury. // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol., 1998, Vol. 18, № 2, pp 197−204.

66. Spence D.P.S., Johnston S. L, Calverly P.M.A., The effect of the orally active platelet activating factor antagonist WEB 2086 in the treatment of asthma. // Crit. Care. Med, 1994, Vol. 149, pp 1142−1148.

67. Kuitert L. M, Angus R. M, Barnes N. C, Effect of a novel platelet-activating factor antagonist, modipafant, in clinical asthma. // Crit. Care. Med., 1995, Vol. 151, pp 1331−1335.

68. Mizuki M. // Amer. J. Respir. Crit. Care. Med, 1997, Vol. 155, A658.

69. Molimard M, Advenier C, Approach to bronchial hyperreactivity in vitro. // Therapie, 1999, Vol.54, № 1, pp 75−78.

70. Kemp B. K, McPherson G. A, Interspecies differences in thromboxane A2 receptors are distinguished by glibenclamide. // Eur. J. Pharmacol, 1998,.

71. Vol. 354, № 2−3, pp 173−178.

72. He G.W., Yang C.Q., Inhibition of vasoconstriction by the thromboxane A2 antagonist GR32191B in the human radial. artery. // Br. J. Clin. Pharmacol., 1999, Vol. 48, № 2, pp 207−215.

73. Gawchik S.M., Saccar C.L., Role of antileukotriene agents in asthma therapy. // J. Am. Osteopath. Assoc., 2000, Vol.100, № 1, pp 37−43.

74. Hay D.W.P., Torphy T.J., Undem B.J., Cysteinyl leukotrienes in asthma: Old mediators up to new tricks. // Trends Pharmacol. Sci., 1995, Vol. 16, pp 304−309.

75. Kolasa Т., Bhatia P., Brooks C.D., Hulkower K.I., Bouska J.B., Harris R.R., Bell R.L., Synthesis of indolylalkoxyiminoalkylcarboxylates as leukotriene biosynthesis inhibitors. // Bioorg. Med. Chem., 1997, Vol. 5, № 3,pp 507−514.

76. Finnerty J.P., Wood-Baker R., Thomson H., Holgate S.T., Role of leukotrienes in exercise-induced asthma. Inhibitory effect of ICI 204 219, a potent leukotriene D4 receptor antagonist. // Am. Rev. Respir. Dis., 1992, Apr, Vol. 145, № 4, Pt 1, pp 746−749.

77. Church M.K., Cromoglycate like antiallergic drugs: A review. // Med. Actual/Drugs Today, 1978, Vol. 14, pp 281−341.

78. Altounyan R.E.C., Developments in the treatment of asthma with disodium cromoglycate (lomudol). // Acta. Allergol., 1975, Vol. 30 (Suppl.l2), pp 65−86.

79. Barnes P. J, Asthma as axon reflex. // Lancet, 1986, Vol.1, pp 242−245.

80. Calhoun W. Y., Effect of nedocromil pretreatment on the immediate andlate response of the airway to segmental antigen challence. // In: Workshop on Asthma Mechanisms Determinants of Severity and Treatment, 1995.

81. Creticos P. S., Effect of nedocromil sodium on inflammation and symptoms in therapeutic studies. // In: Workshop on Asthma Mechanisms Determinants of Severity and Treatment, 1995, pp 2−7.

82. Соколов A.C., Апульцина И. Д., Пашкова Т. Л., Сальгим новый отчественный бета2-агонист адренергических рецепторов. // В: Актуальные проблемы пульмонологии, Москва, 2000, сс 763−775.

83. Bisgaard Н., Long-acting beta (2)-agonists in management of childhood asthma: A critical review of the literature. // Pediatr. Pulmonol., 2000, Vol.29, № 3,pp 221−234.

84. Barnes P.J., Milestones in asthma treatment. // Eur. Respir. Rev., 1991, Vol.1, pp 247−250.

85. Lofdahl C.-G., Svedmyr N., Beta-agonists Friends or foes. // Eur. Respir. J., 1991, Vol. 4, pp 1161−1165.

86. Bregenzer Т., Mossinger C., Medici T.C., Therapy changes and cost development in bronchial asthma. A 10-year retrospective study at the medical outpatient clinic of the Zurich University Hospital. // Pneumologie, 1990, Vol. 44, № 8, pp 960−966.

87. Cochrane M.G., Bala M.V., Downs K.E., Mauskopf J., Ben-Joseph R.H., Inhaled corticosteroids for asthma therapy: patient compliance, devices, and inhalation technique. // Chest., 2000, Vol. 117, № 2, pp 542−550.

88. Barnes P.J., Adcock I., Anti-inflammatory actions of steroids: Molecular mechanisms. // Trends Pharmacol. Sci., 1993, Vol. 14, pp 436−441.

89. Boyd В., Rational drug Design: Controlling the size of the Haystack. // modern Drug Discovery, 1998, Nov./Dec., pp 41−48.

90. Hansch C., // Adv. In Chemistry Series, 1972, Vol. 114, p 20.

91. Hansch C., Quantitative approach to biochemical structure activity relationships. //Acc. Chem. Res., 1969, Vol. 2, № 8, pp 232−239.

92. Free S.M., Wilson J.W., A mathematical contribution to structure-activity studies. // J. Med. Chem., 1964, Vol. 7, № 4, pp 395−399.

93. Арчаков А. И., Иванов С. И., Рациональное конструирование новых лекарственных средств: краткий обзор. //Вестник РАМН, 1996, № 1, сс 60−63.

94. Hyde R.M., Hersley A., Screening and Rational Drug DesignCompetitive or Complementary? // Bioactive Compound Design: Possibilities for Industrial Use, BIOS Scientific Publishers, Oxford, 1996, pp.37−45.

95. Livingstone D.J., Ford M.G., Artificial Neural Networks as an Alternative to Statistics. // Bioactive Compound Design: Possibilities for Industrial Use, BIOS Scientific Publishers, Oxford, 1996, pp 99−107.

96. Baskin I.I., Palyulin V.A., Zefirov N.S., A neural device for searching direct correlations between structures and properties of organic compounds. // J. Chem. Comput. Sci., 1997, Vol. 37, №> 4, pp 715−721.

97. Финн В. К., Интеллектуальные системы: проблемы их развития и социальные последствия. // Будущее искусственного интеллекта. М.: Наука, 1991, сс 157−177.

98. Химические приложения топологии и теории графов. Пер с англ. Под ред. Р.Кинга. // М.: Мир, 1987, 560 с.

99. Basac S.C., Gieschen D.P., Magnuson V.R., Harris D.K., Structure-Activity Relationships and Pharmacokinetics: A Comparative Study of Hydrophobicity, van der Waals' Volume and Topological Parameters.

100. CS Medical Science: Biochemistry, Biomedical Technology, Drug Metabolism and Toxicology, Metabolism and Nutrition, Pharmacology, Physiology, 1982, Vol. 10, pp 619−920.

101. Hasan M.N., Jurs P.C., Prediction of Gas and Liquid Chromatographic Retention Indices of Polyhalogenated Biphenyls. // Anal. Chem., 1990, Vol.62, pp 2318−2323.

102. Gibson K.D., Scheraga H.A., Exact calculations of the volume and surface area of fused hard-sphere molecules with unequal atomic radii. // Molecular Phys., 1987, Vol. 62, № 5, pp 1247−1265.

103. Charton M., Charton B.I., Significance of «Volume» and «Bulk» Parameters in Quantitative Structure-Activity Relationships. // J. Org. Chem., 1979, Vol. 44, № 13, pp 2284−2288.

104. Moriguchi I., Kanada Y., Komatsu K., van der Waals Volume and the Related Parameters of Hydrophobicity in SAR studies. // Chem. Pharm. Bull., 1976, Vol. 24, № 8, pp 929−935.

105. Havel T.F., The sampling properties of some distance geometry algorithms applied to unconstrained polypeptide chains: A study of 1830 independently computed conformations. // Biopolymers, 1990, Vol. 29, pp 1565−1585.

106. Leo A.J., Calculating log Poct from Structures. // Chem. Rev., 1993, Vol. 93, № 4, pp 120−146.

107. Karelson M., Lobanov V.S., Quantum-Chemical Descriptors in QSAR/QSPR Studies. // Chem. Rev., 1996, Vol. 96, pp 1027−1043.

108. Сухачев Д. В. Разработка нового метода поиска корреляций «структура-свойство» и прогнозирование параметров энергетических соединений. // Дисс. на соиск. уч. ст. канд.ф.-м. наук. Тверь: Госуниверситет, 1993.

109. Proc. 8th European Symposium on QSAR. // Sorrento, Italy, 1990, September 9−13, 152 P.

110. Proc. 5th International Workshop on QSAR in Environmental Toxicology «QSAR 92». // Duluth, Minnesota, USA, 1992, July 19−23, 139 P.

111. Авидон B.B., Аролович B.C., Анализ сходства химических структур на основе дескрипторного языка ФКСП. // Научн.-техн. информация, 1975, № 5, сс 26−31.

112. Гитлина Л. С., Голендер В. Е., Дробоглав В. В., Розенблит А. Б., Эйхенберг Р. А., Авидон В. В., Методы представления и обработки структурной информации для анализа связи структура-активность. // Рига: ИОС АН Латв. ССР, 1981.

113. Hansch С., Fujita Т. Ro-sigma-pi analysis. A method for the correlation of biological activity and chemical structure. // J. Amer. Chem. Soc., 1964, Vol. 86, pp. 1616−1626.

114. Hansch C., Leo A. Substituent constants for correlation analysis in chemistry and biology. //New York: Wiley, 1979, 339 pp.

115. Martin Y. Quantitative Drug design. // New York: Marcel Dekker, 1978.

116. Dearden J.C. Partitioning and lipophilicity in quantitative structure-activity relationships. // Environ. Health Perspect., 1985, Vol. 61, pp. 203 228.

117. Veith G.D., Call D., Brooke L. // Can. J. Fish. Aquat. Sci., 1983, Vol. 40, pp. 743−748.

118. Leo A., Hansch C., Elkins D. Comparison of parameters currently usedin the study of structure-activity relationships. // Chem. Rev, 1971, Vol. 71, pp. 525−616.

119. Коренман Я. И. Коэффициэнты распределения органических соединений: справочник. //Воронеж, 1992, 335 с.

120. Hansch С, Qunlan J. E, Lawrence G. L, The Linear Free-Energy Relationship between Partition Coefficients and the Aqueous Solubility of Organic Liquids. //J. Org. Chem, 1968, Vol. 33, No 1, pp. 347−350.

121. Yalkowsky S. H, Valvani S. C, Solubility and partitioning I: Solubility of nonelectrolytes in water. // J. Pharm. Sci, 1980, Vol. 69, pp.912−922.

122. Moriguchi I, Quantitative structure-activity studies. 1. Parameters related to hydrophobicity. // Chem. Pharm. Bull. (Tokyo), 1975, Vol. 23, pp.247- 257.

123. Leo A, Hansch C, Jow P.Y.C, Dependence of hydrophobicity of apolar molecules on their molecular volume. // J. Med. Chem, 1976, Vol. 19, pp. 611−615.

124. Dearden J. C, O’Hara V. H, Proceedings: Ortho-effects in structure-activity studiescorrelation of pie values of oand p-substituents in acetanilide. // J. Pharm. Pharmacol, 1975, (Suppl.2) p. 29.

125. Leo A, Jow P.Y.C. Silipo C, Hansch C, Calculation of hydrophobic constant (log P) from pi and f constants. // J. Med. Chem, 1975, Vol. 18, pp. 479−488.

126. Leo A. J, Weininger D. Medicinal Chemistry Project, Medchem Software Clogp Version 3.4, Pomona College, Claremont, CA, 1988.

127. Comput. Sci., 1989, Vol. 29, pp. 163−172.

128. Fisanic W., Cross K.P., Forman J.C., Rusinko A., Ill Experimental system for similarity and 3D searching of CAS registry substunces. 1. 3D substructure searching. // J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1993, Vol. 33, № 4, pp. 548−559.

129. Hansch C., Kim K., Sarma R., Structure-activity relation in benzamides inhibiting alcohol dehydrogenase. // J. Amer. Chem. Soc., 1973, Vol. 95, p. 6447.

130. Moriguchi I., Kanada Y., Use of van der Waals volume in structure-activity studies. // Chem. Pharm. Bull. (Tokyo), 1977, Vol. 25, № 5, pp 926 935.

131. Эпштейн H.A., Нижний C.B., Прогнозирование растворимости в условиях скрининга биологически активных соединений. I. Постановка задачи. Пути решения. // Хим.-Фарм. Ж., 1979, № 3, с.48−53.

132. Wiener Н. Influence of interatomic forces on paraffinproperties. // J. Amer. Chem. Soc., 1947, Vol. 69, № 1, p. 17.

133. Sheridan R.P., Miller M. D., Underwood D.J., Kearsley S. K, Chemical similarity using geometric atom pair descriptors. // J. Chem. Inform. Comput. Sci., 1996, Vol. 36, pp 128−136.

134. Brown R.D., Martin Y.C., Use of structure-activity data to compare structure-based clustering methods and descriptors for use in compound selection. // J. Chem. Inform. Comput. Sci., 1996, Vol. 36, pp 572−584.

135. Brown R.D., Martin Y.C., An evaluation of structural descriptors and clustering methods for use in diversity selection. // SAR QSAR Environ. Res., 1998, Vol. 8, pp 23−39.

136. Pearlman R.S., Novel software tools for addressing chemical diversity. // Network Science, 1996, http://www.awod.com/netsci/Science/Combichem/feature08.html.

137. Pearlman R.S., Smith K.M., Novel software tools for chemical diversity. // Persp. Drug Discov. Design, 1998, Vol. 9, pp 339−353.

138. Гиллер C.A., Глаз А. Б., Голендер B.E., Растригин JI.A., Розенблит А. Б., Применение методов теории распознавания образов для прогнозирования фармакологической активности химических соединений. //Хим.-Фарм. Ж., 1972, № 12, сс 18−24.

139. Вапник В. Н., Червоненкис А. Я., Теория распознавания образов. // М.: Наука, 1974.

140. Голендер В. Е., Розенблит А. Б., Исследование связи структура-активность химических соединений методами распознавания образов. // Журн. ВХО им. Д. И. Менделеева, 1980, т. 25, № 1, сс 28−34.

141. Neural Networks in QSAR and drug design, Ed. by J. Dellivers, Academic press, 1996.

142. Cramer R.D., Patterson D.E., Bunce J.D., Comparative Molecular Field Analysis (CoMFA). I. Effect of Shape on Binding of Steroids to Carrier Proteins. // J. Amer. Chem. Soc., 1988, Vol. 110, pp 5959−5967.

143. Marshall G.R., Binding site modeling of unknown receptors. // In: 3D QSAR in Drug Design: Theory, Methods and Applications., Ed. by H.

144. Kubinyi, ESCOM, Leiden, 1993, pp 80−116.

145. Mekenyan O.G., Ivanov J.M., Veith G.D., Bradbury S.P., Dynamic QSAR: A New Search for Active Conformations and Significant Stereoelectronic Indices. // Quant. Struct-Act. Relat., 1994, Vol. 13, pp 302 307.

146. Ghoshal N., Mukhopadhayay S.N., Ghoshal T.A., Achari В., Quantitative structure-activity relationships studies using artificial neural networks. // Indian J. Chem., 1993, Vol.32b, pp 1045−1050.

147. Ksander G.M., de Jesus R., Yuan A., Ghai R.D., McMartin C., Bohacek R., Ortho-substituted benzofused macrocyclic lactamsas zinc metalloprotease inhibitors. // J. Med. Chem., 1997, Vol. 40, pp 495−505.

148. Holloway M.K., Wai J.M., Halgren T.A., A priori prediction of activityfor HIV-l protease inhibitors employing energy minimization in the active site. // J. Med. Chem., 1995, Vol. 38, pp 305−317.

149. Ho C.M.W., Marshall G.R., DBMAKER: a set of programs to generate three-dimensional databases based upon user-specified criteria. // J. Comput. Aided. Mol. Des., 1995, Vol. 9, pp 69−86.

150. Ferguson A.M., Patterson D.E., Garr C.D., Underinre T.L., Designing chemical libraries for lead discovery. // J. Biomol. Screen., 1996, Vol. 1, pp 65−73.

151. Bohacek R.S., McMartin C., Guida W.C., The art and practice of Structure-based drug design: a molecular modeling perspective. // Med. Res. Rev., 1996, Vol. 16, pp 3−50.

152. Hansch C., Leo A., Exploring QSAR. Fundamentals and Applications in Chemistry and Biology. // Washington, 1995.

153. Moon J.B., Howe W.J., Computer design of bioactive molecules: a method for receptor-based de novo ligand design. // ProteinsStruct. Funct. Genet. 1991, Vol. 11, pp 314−328.

154. Bohacek R.S., McMartin C., Multiple highly diverse structures complementary to enzyme binding sites: Results of extensive application of a de novo design method incorporating combinatorial growth. // J. Am. Chem. Soc., 1994, Vol. 116, pp 5560−5571.

155. Boehm H.-J., The computer program LUDI: a new method for the de novo design of enzyme inhibitors. // J. Comput. Aided Mol. Des., 1992, Vol.6, pp 61−78.

156. Rich D.H., Bohacek R.S., Dales N.A., Glunz P., Ripka A.S., Transformation of peptides into non-peptides. Synthesis of computer-generated enzyme inhibitors. // Chimia, 1997, Vol. 51, pp 45−47.

157. Boehm H.-J., Combinatorial docking. // In: Proceedings of the 11th European Symposium on Quantitative Structure-Activity Relationships, 1. usanne, Switzerland, 1997.

158. Gehlhaar D.K., Moerder K.E., Zichi D., Sherman C.J., Ogden R.C., Freer S.T., De novo design of enzyme inhibitors by Monte Carlo ligand generation. // J. Med. Chem., 1995, Vol. 38, pp 466−472.

159. Von Itzstein M., Wu W.Y., Kok G.B., Pegg M.S., Dyason J.C., Jin В., Phan T.V., Smythe M.L., White H.F., Oliver S.W., Rational design of potent sialidase-based inhibitors of influenza virus replication. // Nature, 1993, Vol. 363, pp 418−423.

160. Bohacek R.S., McMartin C., Modern computational chemistiy and drug discovery: structure generating programs. // Current Opinion in Chemical Biology, 1997, Vol. l, pp 157−161.

161. Boehm H.-J., Towards the automatic design of synthetically accessible protein ligands: Peptides, amides and peptidomimetics. // J. Comput. Aided Mol. Des., 1996, Vol.10, pp 265−272.

162. Hong H., Neamati N., Wang S., Nicklaus M.C., Mazumder A., Zhao H., Burke T.R., Pommier Y., Milne G.W.A., Discovery of HIV-l integrase inhibitors by pharmacophore searching. // J. Med. Chem., 1997, Vol. 40, pp 930−936.

163. Vacca J.P., Condra J.H., Clinically effective HIV-l protease inhibitors. // Drug Discov. Today, 1997, Vol. 2, pp 261−272.

164. Filimonov D. A., Poroikov V. V., Computerized Prediction of Biological Activity Spectra for Chemical Substance. // Bioactive Compound Design:

165. Possibilities for Industrial Use, BIOS Scientific Publishers, Oxford, 1996, pp.47−56.

166. Poroikov V. V, Filimonov D.A. QSAR and Molecular Modelling: Concepts, Computational Tools and Biological Applications. // Prous Science Publishers, Barcelona, 1996, pp.49−50.

167. V.V. Poroikov, D.A. Filimonov, A.P. Boudunova, Abstr: XlVth International Symposium on Medicinal Chemistry. Maastricht, the Netherlands, P-3.05 (1996).

168. Хазановский К. П, Графический редактор химических структур CHAR как средство создания новых программных систем по химии. // Итоги науки и техники, сер. Информатика, 1991, т. 15, сс 136−140.

169. Лейбов А. И, Автоматическое кодирование химических структур кодом ФКСП. // Итоги науки и техники, сер Информатика, 1991, т. 15, сс 141−158.186. http://www.ibmh.msk.su/PASS/default.htm.187. http://www.mdli.com.

170. Филимонов Д. А, Сравнение алгоритмов компьютерного прогнозирования спектра биологической активности химических соединений по их структурной формуле. // Тез. докл. II Рос. нац. конгресса «Человек и лекарство», М, 1995, с.62−63.

171. Авидон В. В, Критерии сравнения химических структур и принципы построения информационного языка для информационно-логической системы по биологическим принципам. // Хим.-Фарм.

172. Журнал, 1974, т. 8, сс 22−25.

173. Забежайло М. И., Финн В. К., Козлова С. П., Катамадзе Т. Г., Авидон В. В., Рабинков А. А., Об одном методе автоматического формирования гипотез и его программной реализации. // Научно-техническая информация, 1982, Сер. 2, № 4, сс 20−26.

174. Финн В. К., Правдоподобные выводы и правдоподобные рассуждения. // Итоги науки и техники, сер. Теория вероятностей, математическая статистика. Теоретическая кибернетика. М.: ВИНИТИ, 1988, т. 28, сс 3−84.

175. Панкратова Е. С., Ивашко В. Г., Авидон В. В., Блинова В. Г., Бодягин Д. А., Экспериментальная проверка новой версии ДСМ-метода автоматического порождения гипотез. // Научно-техническая информация, Сер. 2,1988, № 2, сс 18−21.

176. Кузнецов С. О., Введение в ДСМ-метод. // Семиотика и информатика, 1990, № 31, сс 5−41.

177. Блинова В. Г., Ивашко В. Г., Скитер П. В., Финн В. К., Хазановский К. П., Об интеллектуальных системах типа ДСМ. // Семиотика и информатика, 1990, № 31, сс 41−68.

178. Финн В. К., Правдоподобные рассуждения в интеллектуальных системах типа ДСМ. // Итоги науки и техн., сер. Информатика, М.: ВИНИТИ, 1991, т. 15, сс 54−101.196. http://www.cas.org.

179. Adejare A., Sciberras S.S., Synthesis and beta-adrenergic activities of Rfluoronaphthyloxypropanolamine. I I Pharm. Res., 1997, AprVol.14 (4), pp 533−6.

180. Комиссаров И. В., Семенов H.C., Лукояненко В. И., Донец В. Ф., Долженко А. Т., Дуленко Л. В., Дуленко В. И., Синтез и фармакологические свойства производных гармана и гармина. // Хим.-Фарм. Журнал, 1977, № 5, с. 93.

181. Глушков Р. Г., Дронова Л. Н., Николаева Л. А., Медведев Б А., Машковский М. Д., Соловьева Н. П., Синтез и фармакологическая активность новых N, N', N" -замещенных гуанидинов. // Хим.-Фарм. Журнал, 1978, № 6, с 59.

182. Витолинь P.O., Кименис А. А., Изучение влияния производных адамантилпиперидина на сердечно-сосудистую систему. // Хим.-Фарм. Журнал, 1978, № 9, с 20.

183. Яхимович Р. И., Климашевский В. М., Сегаль Г. М., Синтез и биологическая активность За-фтор-9,10-секохолестатрцено-5,7,10(19)-фтор-производного витамина D3. // Хим.-Фарм. Журнал, 1976, № 5, с 58.

184. Rastogi V., Agarwal V., Sinka J., Chaudhari A., Parmar S., Monoamine oxidase inhibitory and cardiovascular effects of substituted indoles. // Can.

185. J. Pharm. Sci., 1974, Vol.9 (4), p 107−9.

186. Соколова T.B., Лопатина К. И., Зайцева И. В., Салитов P.M., Сперанская Н. П., Загоревский В. А., Синтез и фармакологическая активность 2,4,4-тризамещенных 4Н-1,3-бензтиазинов и их 2,3-дигидропроизводных. // Хим.-Фарм. Журнал, 1976, № 9, с 42.

187. Вартанян С. А., Авакян А. С., Цатинян А. С., Авакян О. М., Маркарян Э. А., Исследования в области N-арилалкиламинопроизводных 2-(1,4-бензодиоксазил-2)-3-аминобутанола. // Хим.-Фарм. Журнал, 1978, № 3, с 89.

188. Тосунян А. О., Багдасарян М. Р., Вартанян С. А., Авакян О. М., Норавян О. С., Синтез и фармакологическое изучение 4-(у-амино-р-оксипропиловых) эфиров тетрагидропиранового и тетрагидротиопиранового рядов. // Хим.-Фарм. Журнал, 1978, № 9, с 56.

189. Cavanagh R.L., Hoekstra J.B., The Autonomic Pharmacology of BB-572 an isoquinoline alkaloid. // Fed. Proc., 1971, Vol. 30 (2), p. 623.

190. Лебедев А. А., Маркушина И. А., Мариничева Г. Е., Меркулова Т. Б., Бажмина М. Ю., Синтез и изучение нейротропного действия 2-замещенных метаноизоиндолов. // Хим.-Фарм. Журнал, 1981, № 4, с 3842.

191. Zaagsma J., Nauta W., P-Adrenoceptor studies. In vitro P-Adrenergic Blocking, Antiarrhythmic and local Anesthetic Activities of a New Series of Aromatic bis (2-hydroxy-3-propylaminopropyl)ethers. // J. Med. Chem., 1974, Vol. 17(5), p.507.

192. Botros S. // Eur. J. Med. Chem., 1989, Vol. 24, pp 585−590.

193. Can. J. Chem., 1975, v. 53 (15), pp 2279−92.

194. Chim. Ther. 1973, v. 8 (2), pp 169−72.

195. Lin C.H., Yang C.M., Chen C.M., Ко F.N., Teng C.M., Pharmacological characteristics of BDTI, a new isoquinoline-derived (^-adrenoceptor agonist, in Canine trachea and rat heart. // Pharmacology, 1996, JulVol. 53 (l), pp 19−27.

196. Bonnet P.A., Michel Alain, Laurent F., Synthesis and Antibronchospastic Activity of 8-Alkoxyand 8-(Alkylamino)imidazol, 2-a.pyrazines. // J. Med. Chem., 1992, Vol. 35, No 18, p. 3353−58.

197. McGrath J. L. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. (Int. Conf. Amer. Thorac. Soc. (May 16−21, San Francisco)1997), 1997,155 (4, Part 2): A660.

198. Cavalla D. //Amer. J. Respir. Crit. Care. Med., 1997, Vol. 155 (4, Part2): A660.

199. Konishi M., Kawakami M., Terasawa M., Hamazaki Т., Preparation of styryl group-containing compounds as leukotriene inhibitors. // Jpn. Kokai Tokyo Koho JP 05 09,175, Jp Appl. 90/185, 586, 13 Jul 1990; 22 pp.

200. Harris R.R. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. (Int. Conf. Amer. Thorac. Soc (May 16−21, San-Francisco) 1997), 1997, v. 155 (4, Part 2): A624.

201. Okumura K. // 117th Annu. Meet. Pharm. Soc. JPH (March 26−28, Tokyo), 1997, Abst. 27 (AI), 11−5.

202. Grewal G. // 214th ACS Natl Meet. (Sept. 7−11, Las Vegas), 1977, Abst. MEDI-213.

203. Carceller E., Merlos M., Giral M., Bartroli J., Garcia-Rafanell J., Forn J., 4. substituted 2-alkoxytetrahydrofurans as potent and long-lasting PAF antagonists. 11 J. Med. Chem., 1992, v. 35, № 4, pp 676−683.

204. Lin C.C. Determination of plasma concentrations of SCH 44 643 by a GC method and correlation of plasma concentration and anti-PAF activity in cynomolgus monkeys. // J. Pharm. Biomed. Anal, 1996, Vol. 15, p 343.

205. Wong J.K. // Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, Vol. 3, No 6, p 1073.

206. Mochizuki A., Lee В., Shibata M., Kasai M., Tanaka Т., Iwamoto I., Inhibitory effect of F-1322 on allergic eosinophil infiltration in airways. // Eur. J. Pharmacol., 1998, v Vol 343, No 2−3, pp 233−7.

207. Filimonov D.A., Poroikov V.V. Abstr. 11th European Symposium on Quantitative Structure-Activity Relationships: Computer-Assisted Lead Finding and Optimisation. // Lausanne, Switzerland, September 1−6, 1996.

208. Шилова E.B., Поройков В. В., Апробация компьютерной системы PASS на примере прогноза адренергических свойств веществ. // В сб. тезисов «II Российский Национальный конгресс „Человек и лекарство“ 10−15 апреля 1995 г.», 1995, Москва, с. 63.

209. Шилова E.B., Поройков B.B., Филимонов Д. А. Система PASS: Детализация описания химической структуры и точность прогноза, в сб. тезисов «Российский Национальный конгресс „Человек и лекарство“ апреля 2000 г.» Москва, с. 563.1.l.