Помощь в учёбе, очень быстро...
Работаем вместе до победы

Анализ гена фибриллина-1 у больных синдромом Марфана

Диссертация: Анализ гена фибриллина-1 у больных синдромом Марфана
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Синдром Марфана (СМ) — тяжелое наследственное системное заболевание соединительной ткани, с выраженными патологическими нарушениями в скелетной, глазной и сердечно-сосудистой системах, наследуемое по аутосомно-доминантному типу (MIM 154 700). Частота встречаемости СМ в различных странах мира составляет 1:5000 — 1:10 000. Для CM характерными особенностями являются высокий процент спорадических… Читать ещё >

Содержание

  • Цель и задачи исследования
  • Научная новизна
  • Практическая значимость
  • Положения, выносимые на защиту
  • Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
    • 1. 1. Эпидемиология синдрома Марфана. .И
    • 1. 2. Клинические особенности синдрома Марфана. ф
    • 1. 3. Молекулярно-генетическая основа синдрома Марфана
      • 1. 3. 1. Структура и функция белка фибриллина
      • 1. 3. 2. Структура и функция микрофибрилл
    • 1. 4. Патогенез синдрома Марфана
    • 1. 5. Роль других генов в клинической картине заболевания
    • 1. 6. Молекулярно-генетическая диагностика синдрома Марфана
  • Глава II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
    • 11. 1. Материал исследования
    • 11. 2. Методы исследования
      • 11. 2. 1. Выделение геномной ДНК
      • 11. 2. 2. Полимеразная цепная реакция синтеза ДНК
        • 11. 2. 2. 1. Исследование гена фибриллина
        • 11. 2. 2. 2. Исследование гена метилентетрагидрофолатедуктазы
        • 11. 2. 2. 3. Анализ полиморфных ДНК локусов
      • 11. 2. 3. Рестрикционный анализ
      • 11. 2. 4. SSCP-анализ
    • II. 2.4.1. SSCP с щелочной денатурацией
      • 11. 2. 5. Определение нуклеотидной последовательности
      • 11. 3. Статистическая обработка результатов
  • Глава III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ 52 III. 1. Эпидемиологическое исследование синдрома Марфана в Республике Башкортостан
    • 111. 2. Поиск мутаций и полиморфизмов в гене фибриллина-1 у больных синдромом Марфана
    • 111. 3. Анализ полиморфных ДНК-локусов MTS-1, MTS-2, MTS-4 гена фибриллина-1 у больных синдромом Марфана и в контрольной группе
      • 111. 3. 1. Анализ полиморфных ДНК-локусов MTS-1, MTS-2, MTS-4 гена фибриллина-1 в контрольной группе
        • 111. 3. 1. 1. Исследование полиморфного локуса MTS
        • 111. 3. 1. 2. Исследование полиморфного локуса МГЗ^
        • 111. 3. 1. 3. Исследование полиморфного локуса MTS
      • 111. 3. 2. Анализ полиморфных ДНК-локусов MTS-J, MTS-2, MTS-4 гена фибриллина-1 у больных синдромом Марфана
      • 111. 3. 3. Анализ гаплотипов полиморфных локусов MTS-1, MTS-2, MTS-4 гена фибриллина-1 в контрольной группе
    • 111. 4. Анализ полиморфных ДНК-локусов MTS-1, MTS-2, MTS-4 гена фибриллина-1 в семьях больных синдромом Марфана
    • 111. 5. Анализ гаплотипов полиморфных локусов на нормальных и мутантных хромосомах у больных синдромом Марфана
    • 111. 6. Практическое применение анализа гаплотипов в семьях с синдромом Марфана
    • 111. 7. Исследование полиморфизма 677С>Т гена метилентетрагидро-фолатредуктазы {MTHFR) у больных синдромом Марфана

Анализ гена фибриллина-1 у больных синдромом Марфана (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Синдром Марфана (СМ) — тяжелое наследственное системное заболевание соединительной ткани, с выраженными патологическими нарушениями в скелетной, глазной и сердечно-сосудистой системах, наследуемое по аутосомно-доминантному типу (MIM 154 700). Частота встречаемости СМ в различных странах мира составляет 1:5000 — 1:10 000 [Pyeritz, McKusick, 1979; Pyeritz et al., 2000]. Для CM характерными особенностями являются высокий процент спорадических случаев (25−30%), которые обуславливаются мутациями de novo, варьирующая экспрессивность и неполная пенетрантность [Pyeritz, McKusick et al., 1979; Collod-Beroud et al., 2003]. В настоящее время в качестве основной причины заболевания рассматриваются мутации в гене фибриллина-1 (FBN1) (Human Genome Sequencing Project NT 34 890) [Bayers et., 2004; Boileau et al., 2005], локализованного на длинном плече 15 хромосомы (15q 15−21) [Kainulainen et al., 1990; Dietz et al., 1991]. Ген FBN1 кодирует белок фибриллин-l (OMIM 134 797), являющийся основным компонентом межклеточного вещества. За более чем десятилетний период изучения гена FBN1 удалось выявить более пятисот различных мутаций по всему гену, большая часть из которых является миссенс-мутациями, затрагивающими высоко консервативные аминокислотные остатки, участвующие в процессах связывания кальция и формирования вторичной структуры белка фибриллина-1 [Collod-Beroud et al., 2003; Boileau et al., 2005]. В результате точечных замен возникают либо сайты для протеолитических ферментов и белок подвергается ферментативному гидролизу, либо изменяется конформационная структура [Downing et al., 1996; Reinhardt et al., 1997; McGettrick et al., 2000], что выражается в уменьшении количества нормального белка фибриллина-1 в межлеточном веществе соединительной ткани и, как следствие, теряется упругость и прочность стенок кровеносных сосудов, кожных покровов, хрящевых связок [Rantamaki et al., 1997; Robinson et al., 2000, Nollen et al., 2004].

Однако, несмотря на значительный прогресс, достигнутый в понимании молекулярно-генетических основ со времен открытия гена FBN1, остается еще открытым ряд ключевых вопросов, касающихся патогенеза этого заболевания. Многими исследователями отмечаются значительные трудности в сопоставлении данных молекулярно-генетического анализа с клинической картиной CM [Kainulainen et al., 1990; Black et al., 1998; Collod-Beroud et al., 2002]. Также установлено, что повреждения в гене фибриллина-1 приводят не только к развитию синдрома Марфана, но и являются причиной других заболеваний соединительной ткани, имеющих схожие клинические признаки с CM [Dietz et al., 1992; Lonqvist et al., 1994; Sood et al., 1996; Writz et al., 1996]. В ' последнее время все больше появляется исследований, показывающих участие других генов в патогенетических процессах синдрома Марфана [Guisti et al., 2003; Mizuguchi, Collod-Beroud et al., 2004], что, наряду с высоким клиническим полиморфизмом и плейотропным характером патологических нарушений, свидетельствует о гетерогенной природе заболевания.

Таким образом, инвалидизирующее течение, значительный клинический полиморфизм СМ, наличие схожих по клиническим признакам заболеваний, высокий риск повторного заболевания в семье и отсутствие терапевтических методов лечения делают наиболее актуальным проведение профилактических мероприятий, направленных на предотвращение возникновения повторных случаев заболевания в отягощенных семьях. Эффективное медико-генетическое консультирование в значительной мере зависит от результатов молекулярно-генетических исследований, направленных на выявление первичного генетического дефекта заболевания, что позволяет провести дифференциальную, пресимптоматическую и пренатальную диагностику синдрома Марфана.

Цель и задачи исследования

Цель и задачи исследования

Целью работы является эпидемиологическое и молекулярно-генетическое изучение синдрома Марфана.

В соответствии с целью исследования были поставлены следующие задачи:

1. Провести эпидемиологические исследования, определить этнические и территориальные особенности распространения синдрома Марфана в Республике Башкортостан.

2. Провести поиск мутаций и полиморфизмов в гене фибриллина-1 у больных синдромом Марфана.

3. Исследовать распределение частот аллелей и генотипов полиморфных ДНК-локусов MTS-1, MTS-2, MTS-4 гена фибриллина-1 у больных синдромом Марфана и здоровых доноров.

4. Провести анализ гаплотипов по локусам MTS-1, MTS-2, MTS-4 гена фибриллина-1 у здоровых доноров и в семьях больных синдромом Марфана.

5. Изучить полиморфизм 677С>Т гена метилентетрагидрофолатредуктазы у больных синдромом Марфана и здоровых доноров.

6. Разработать алгоритм проведения ДНК-диагностики синдрома Марфана.

Научная новизна. Впервые дана эпидемиологическая характеристика синдрома Марфана в Республике Башкортостан. Впервые в России проведен анализ гена фибриллина-1 у больных синдромом Марфана. Обнаружены две новые миссенс-мутации в гене фибриллина-1: G1176RC2489Y и три новых полиморфизма: IVS65+13InsG- 3171 ОТIVS24−15G>A. Выявлена ассоциация аллеля *С полиморфизма 1875Т>С в гене фибриллина-1 с развитием пролапса митрального клапана у больных синдромом Марфана. Показана ассоциация аллеля *Т полиморфизма 6770 Т гена метилентетрагидрофолатредуктазы с развитием тяжелой формы нарушений в сердечно-сосудистой системе у больных синдромом Марфана. Обнаружен гаплотип 2−11−8 по полиморфным локусам MTS-1, MTS-2, MTS-4 гена фибриллина-1 на 40% нормальных хромосом и гаплотип 2−2-8 на 18% мутантных хромосом, что предполагает сцепление данного гаплотипа с относительно частой мутацией.

Научно-практическая значимость. Полученные данные позволяют расширить представление о молекулярно-генетических механизмах развития синдрома Марфана, а также способствуют разработке косвенной ДНК-диагностики данного заболевания на основе анализа гаплотипов для внедрения его в практику медико-генетической службы. Результаты исследования могут быть использованы при чтении курсов медицинской генетики на биологических факультетах университетов, в медицинских ВУЗах и на курсах повышения квалификации медицинских работников.

Положения, выносимые на защиту:

1. Неравномерность территориального распространения синдрома Марфана в Республике Башкортостан.

2. Идентификация двух новых мутаций и девяти полиморфизмов при скрининге тридцати экзонов гена фибриллина-1 у больных синдромом Марфана.

3. Ассоциация полиморфизма 1875Т>С гена фибриллина-1 с развитием пролапса митрального клапана у больных синдромом Марфана.

4. Ассоциация полиморфизма 677С>Т гена метилентетрагидрофолат-редуктазы с развитием тяжелой формы нарушений в сердечно-сосудистой системе у больных синдромом Марфана.

5. Статистически значимые различия в распределении частот аллелей и гаплотипов полиморфных локусов MTS-1, MTS-2, MTS-4 гена фибриллина-1 между нормальными и мутантными хромосомами у больных синдромом Марфана.

6. Возможность проведения косвенной ДНК-диагностики синдрома Марфана с использованием анализа гаплотипов по локусам MTS-1, MTS-2, MTS-4 гена фибриллина-1.

138 ВЫВОДЫ

Распространенность синдрома Марфана в Республике Башкортостан составляет 2.55 на 100 ООО населения, что на порядок ниже, чем в целом по Европе. Установлена неравномерность территориального распространения заболевания в РБ. Число спорадических случаев синдрома Марфана в РБ соответствует среднемировому показателю. Скрининг 30 экзонов гена фибриллина-1 у больных синдромом Марфана выявил 9 полиморфизмов и 2 мутации. Низкая частота мутаций в гене FBN1 предполагает гетерогенность заболевания.

Обнаружены две новые миссенс-мутации (G1176RC2489Y) и 3 новых полиморфизма (IVS65+13InsG- 3171С>ТIVS24−15G>A) в гене фибриллина-1.

Выявлена ассоциация аллеля *С полиморфизма 1875Т>С 15-го экзона гена фибриллина-1 с развитием пролапса митрального клапана у больных синдромом Марфана.

Обнаружена ассоциация аллеля *Г полиморфизма 677С>Т гена метил ентетрагидрофолатредуктазы с развитием тяжелой формы нарушений в сердечно-сосудистой системе у больных синдромом Марфана.

Установлены различия в распределении частот аллелей полиморфных ДНК-локусов MTS-1, MTS-2, MTS-4 гена фибриллина-1 между больными синдромом Марфана и контрольной группой здоровых доноров, а также достоверные различия в распределении частот аллелей полиморфного локуса MTS-2 гена фибриллина-1 между нормальными и мутантными хромосомами.

Выявлены статистически значимые отличия в распределении частот гаплотипов по трем полиморфным локусам MTS-1, MTS-2, MTS-4 на нормальных и мутантных хромосомах. Гаплотип 2−11−8 чаще встречается на нормальных хромосомах (0,4), гаплотип 2−2-8 — на мутантных хромосомах (0,18).

8. Разработан алгоритм проведения ДНК-диагностики синдрома Марфана, позволяющий использовать анализ гаплотипов по локусам MTS-1, MTS-2, MTS-4 гена фибриллина-1 для косвенной ДНК-диагностики заболевания.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведенное эпидемиологическое исследование в РБ показало не равномерный характер распространения синдрома Марфана в республике. Распространенность синдрома Марфана в РБ составляет 2,55 на 100 000 населения. Заболевание было зарегистрировано в 18 из 54 административных районов ив 11 из 21 города республики. Показано, что в городах проживает достоверно больше больных, нежели в сельской местности. Обнаружена статистически значимая взаимосвязь между частотой заболеваемости СМ и наличием крупных промышленных предприятий, объясняющая 25,47% вариабельности частоты СМ в республике. Определен средний возраст манифестации больных СМ, составляющий 13,4 лет. Частота спорадических форм заболевания в республике составила 30,3%, что согласуется с литературными данными.

Анализ гена фибриллина-1 у больных СМ показал отсутствие мажорных мутаций. Обнаружено две ранее не описанные миссенс-мутации (G1176R, C2489Y), затрагивающие высоко консервативные аминокислотные остатки в кальций связывающих доменах белка фибриллина-1. В ходе скрининга было выявлено девять полиморфизмов как в кодирующих, так и в некодирующих регионах гена FBN1, три из которых ранее в литературе не описаны (IVS65+13InsG- 3171С>ТIVS24−15G>A). Обнаружена ассоциация полиморфизма 1875Т>С гена фибриллина-1 с развитием пролапса митрального клапана у больных СМ. Показано, что аллельный вариант FBN1*C является генетическим маркером риска развития митрального клапана.

Проведен анализ полиморфизма 677С>Т гена метилентетрагидрофолат-редуктазы (MTHFR) у больных СМ с нарушениями в сердечно-сосудистой системе. Выявлены статистически значимые отличия в распределении частот аллелей гена MTHFR в группе больных с тяжелой формой поражения сердечно-сосудистой системы, по сравнению с больными со средней формой нарушений. Показано, что относительный риск развития тяжелой формы нарушений в сердечно-сосудистой системе у больных СМ связан с аллелем MTHFR*T.

Проведено сравнительное изучение полиморфных ДНК-локусов MTS-1, MTS-2, MTS-4, расположенных в гене FBN1 между этническими группами в контрольной выборке здоровых индивидов. Статистически значимые различия в распределении частот аллелей наблюдались по локусу MTSГ.

Различия в распределении частот аллелей полиморфных ДНК локусов MTS-1, MTS-2, MTS-4 у больных СМ разной этнической национальности оказались статистически не значимыми.

Установлены статистически достоверные различия в распределении частот аллелей внутригенных полиморфных локусов MTS-1, MTS-2, MTS-4 между больными синдромом Марфана и контрольной группой здоровых индивидов.

Статистически значимые различия были выявлены в распределении частот аллелей локуса MTS-2 на мутантных и нормальных хромосомах больных СМ. Максимальная величина коэффициента ASt наблюдалась для аллеля MTS-2 *2 локуса MTS-2 (-0,44).

Проведенный анализ гаплотипов по локусам MTS-1, MTS-2, MTS-4 в контрольной выборке здоровых индивидов выявил доминирующий гаплотип 2−11−8 во всех этнических группах. Различия в распределении частот гаплотипов между этническими группами оказались статистически не значимыми.

Статистически значимые различия были выявлены в распределении частот гаплотипов по локусам MTS-1, MTS-2, MTS-4 между мутантными и нормальными хромосомами у больных синдромом Марфана. На мутантных хромосомах частым оказался гаплотип 2−2-8, обнаруженный с частотой 0,18.

Проведенное исследование гаплотипов в гене фибриллина-1 в семьях с синдромом Марфана позволило разработать алгортим проведения косвенной ДНК-диагностики.

В общем плане молекулярно-генетических исследований результаты данной работы могут послужить теоретической и методической основой для разработки и оптимизации молекулярно-генетической диагностики такого сложного заболевания как синдром Марфана.

Показать весь текст

Список литературы

  1. Н. В. Исследование структуры и метаболизма коллагена при наследственных и врожденных заболеваниях соединительной ткани: Дисс. канд. мед. наук. -М., 1991.
  2. С. Медико-биологическая статистика. -М.: Практика, 1999. С. 130.
  3. Л.А. Популяционная биометрия. М.: Наука, 1991. — 272 с.
  4. Т. И. Наследственные коллагенопатии. — СПб.: Невский диалект, 2000. 270 с.
  5. С. И., Семанова Е., Демикова Н. С., Блинникова О. Е., Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. — М., 1996.-416 с.
  6. Е.С., Мазаев В. П., Жданова С. М., и др. Сердечно-сосудистые заболевания и дисфункция соединительной ткани. Деп.-ЦМБ.- М., 1993.-С.1−8.
  7. А. Н. Диспансеризация детей с наследственными болезнями соединительной ткани. Лечение и диспансеризация детей с наследственной и врожденной патологией. — М. — 1988. С. 23−31.
  8. А. Н. Клинический полиморфизм наследственных болезней соединительной ткани у детей. // Автореф. дис. докт. мед. наук. М., 1995.
  9. Ю.Яковлев В. М., Нечаева Г. И., Викторова И. А., Глотов А. В. // Врожденные дисплазии соединительной ткани: Тез.симп. Омск. — 1990. — С.3−5.
  10. П.Яковлев В. М., Нечаева Г. И., Кардио-респираторные синдромы при дисплазии соединительной ткани. Омск. — 1994. — С.217.
  11. Abrams W., Ma R-I., Kucich U. et al. Molecular cloning of the microfibrillar protein MFAP3 and assignment of the gene to human chromosome 5q32-q33.2 // Genomics. 1995.- Vol. 26. — P. 47−54.
  12. Answorth J., Murphy G., Rock M. et al. Fibrillin degradation by matrixw>metalloproteinases: implications for connective tissue remodeling // J. Biol. Chem.-1999.-Vol.240.-P. 171−181.
  13. Arc View GIS, Version 3.0. Environmental Systems Research Institute, Inc http://www.esri.com
  14. Baldock C, Koster A, Ziese U et al. The supramolecular organization of fibrillin-rich microfibrils // J. Cell Biol. 2001. — Vol.152- P.1045−1052.
  15. Bayers P.H. Determination of the molecular basis of Marfan syndrome: a growth industry // J.Clin. Invest.- 2004. Vol.114 — № 2 — P. 161−163.
  16. Beighton P., De Paepe A., Danks D. International nosology of heritableMdisorders of connective tissues. // Am. J. Med. Genet. 1986. — Vol.29. — P. 581 594.
  17. Biery N.J., Eldadah Z.A.,. Moore C.S., Stetten G., Spenser F., Dietz H.C. Revised genomic organization of FBN1 and significance for regulated gene expression // Genomics. Vol.56. — P.70−77.
  18. Black C., Withers A., Gray J. et al Correlation of a recurrent FBN1 mutation (R122C) with an atypical familial Marfan syndrome phenotype. // Hum. Mutat. -1998. suppl: S. 198−200.
  19. Boileau C., Jondeau G., Mizuguchi Т., Matsumoto N. Molecular genetics of У* Marfan syndrome // Current Opinion in Cardiology. 2005. — Vol.20. — P. 194 200.
  20. Booms P., Cisler J., Mathews K. R et al. Novel exon skipping mutation in fibrillin-1 gene: two 'hot spots' for the neonatal Marfan syndrome // Clin. Genet. -1999.-Vol.55.-P. 110−117.
  21. Booms P., Tiecke F., Rosenberg Т., Hagemeier C., Robinson P. Differential effect of FBN1 mutations on in vitro proteolysis of recombinant fibrillin-1 fragments. // Hum. Genet. 2000. — Vol.107. — P. 216−224.
  22. Brand-Saberi, В., Ebensperger, C., Wilting, J., Balling, R., Christ, B. The ventralizing effect of the notochord on somite differentiation in chick embryos //
  23. Anat. Embryol. 1993. -V.188. — P. 239−245.
  24. Bressan G. M., Daga-Gordini D., Colombatti A. et al. Emelin, a component of elastic fibers preferentially located at the elastin-microfibrillis interface // J. Cell Biol. 1993. — Vol.121 — P. 201−12.
  25. Buntinx I., Willems P., Spitaels S., VanReempst P., DePaepe A., Dumun J.: Neonatal Marfan syndrome with congenital arachnodactyly, flexion contractures, and severe cardiac valve insufficiency. // Med. Genet. 1991. -Vol.28. — P. 267−273.
  26. Cardy C.M., Hanford P.A. Metal ion dependency of microfibrillis supports a rod-like conformation for fibrillin-1 calcium binding epidermal growth factorlike domains // J. Mol. Biol. 276. — P.855−860.
  27. Cattaneo M. Hyperhomocysteinemia, atherosclerosis and trombosis // Tromb Haemost. 1999. — Vol.81-P. 165−76.
  28. Choy H-T., Shi Y-R., Hsu Y., Tsai F-J. Association between fibrillin-1 gene exon 15 and 27 polymorphisms and risk of mitral valva prolapse // J. Heart. Valve Dis. 2003. — Vol.12 — P. 475 — 481.
  29. Comeglio P., Evans A.L., Brice G., Cooling R.J., Child A.H. Identification of FBN1 gene mutations in patients with ectopia lentis and marfanoid habitus // Br. J. Ophthalmol. 2002. — V.86. — P. 1359−62.
  30. Collod-Beroud G, Le Bourdeles S, Dehaupas I et al. New update of the FBN1 mutation database 7/ Am. J. Hum. Genet. 2001 — Vol.64 (suppl) — Abstract 2583.
  31. Collod-Beroud G., Beroud C., Ades L. et al. Marfan database (second edition): software and database for the analysis of mutation in the human FBN1 gene. // Nucleic. Acids. Res. 1997. — Vol.25. — P. 147−150.
  32. Collod-Beroud G., Boileau C. Marfan syndrome in third Millennium. // Eur. J. Hum. Genet. 2002. — Vol.10. — P. 673−681.
  33. Collod-Beroud G., Bourdelles S., Ades L., et al. Update of the UMD-FBN1 mutation database and creation of an FBN1 polymorphism database // Hum. Mutat. 2003. — Vol.22 — P.199−208.
  34. Corson G, Chalberg S, Dietz H, Charbonneau N, Sakai L. Fibrillin binds calcium and is coded by cDNAs that reveal a multidomain structure and alternatively spliced exons at the 5' end // Genomics. 1993. — Vol.17 — P. 476 — 484.
  35. Cotton R.G.H. Mutation detection and mutation database //Clin. Chem. Lab. Med. 1998. — Vol.36(8) — P.519−522.
  36. De Bie S., De Paepe., Delvaux I., Davies S., Hennekam R. Marfan syndrome in Europe // Com. Genet. 2004. — Vol.7 — P. 216−225.
  37. De Paepe A., Devereux R., Dietz H. et al. Revised diagnostic criteria for the Marfan syndrome. // Am. J. Med. Genet. 1996. — Vol.62. — P. 417−426.
  38. Dean J. Management of Marfan syndrome. // Heart. 2002. Vol.88. — P. 97−103.
  39. Dietz H. C., Pyeritz R. E., Puffenberg E. G. et al. Marfan phenotype variability in a family segregating a missense mutation in the epidermal growth factor-like motif of fibrillin gene. // Clin. Genet. 1992. — Vol.89. — P. 1674−1670.
  40. Dietz H., Cutting G., Pyeritz R. et al. Marfan syndrome caused by a recurrent de novo missense mutation in the fibrillin gene. // Nature-1991. Vol.352. — P. 337−339.
  41. Edwards M., Challinor CJ., Coley P. W. et al. Clinical and linkage study of a large family with simple ectopia lentis linked to FBN1 // Am. J. Med. Genet. -1994.- Vol.53 -P.573−576.
  42. Fleisher K., Nousari H., Anhalt G., Stone C., Laschinger J. Immohistochemical abnormalities of fibrillin in cardiovascular tissues in Marfan’s syndrome // Ann. Thorac. Surg. 1997. — Vol.63 — P. 1012−17.
  43. Francke U., Berg M., Tynan K. et al. A Gly 1127Ser mutation in an EGF-like domain of the fibrillin-1 gene is a risk factor for ascending aortic aneurysm and dissection. // Am. J. Hum. Genet. 1995. — Vol.56. — P. 1287−1296.
  44. Geva Т., Sanders S. P., Diogenes M.S., Rockenmacher S., Van Praagh R. Two-dimensional and doppler echocardiographic and pathologic characteristics of the infantile Marfan syndrome // Am. J. Cardiol. 1990. — V.65. -P.l230−1237.
  45. Giltay R., Kostka G., Timpl R. Sequence and expression of a novel member (LTBP-4) of the family of novel latent transforming growth factor- (3 protein // FEBS Lett 1997. — Vol.411 — P. l64−168.
  46. Glanville RW, Qian RQ, McClure DW, Maslen CL. Calcium binding, hydroxylation, and glycosylation of the precursor epidermal growth factor-like domains of fibrillin-1, the Marfan gene protein // J. Biol. Chem. 1994. — Vol. 269.-P. 26 630−26 634.
  47. Godfrey M., Raghunath M., Cisler J. et al. Abnormal morphology of fibrillin microfibrils in fibroblast cultures from patients with neonatal Marfan syndrome. // Am. J. Hum. Genet. 1995. — Vol.146. — P. 1414−1421.
  48. Gray J.R., Bridges A.B., Faed M.J., Pringle Т., Baines P., Dean J., Boxer M. Ascertainment and severity of Marfan syndrome in a Scottish population // J. Med. Genet.-1994.- V.31 P.51.54.
  49. Greally M., Carey J., Milewicz D. et al. Shprintzen-Goldberg syndrome: a clinical analysis. // Am. J. Med. Genet. 1998. — Vol. 76. — P. 202−212.
  50. Grompe M. The rapid detection of unknown mutations in nucleic acids // Nature Genet.- 1993.-Vol.5-P. 111−117.
  51. Guisti В., Porciani M.C., Brunelli T. et al. Phenotypic variability of cardiovascular manifestations in Marfan syndrome: possible role of hyperhomocysteinemia and C677T MTHFR gene polymorphism // Eur. Heart. J. 2003. — Vol.24 — P.2038−2045.
  52. Hanford P. A, Mayhew M., Baron M., Winship P.R., Campbell I.D., Brownlee G.G. Key residues involved in calcium-binding motifs in EGF-like domains // Nature. 1991- Vol.351. P -164−167.
  53. Hayward C., Porteous M.E., Brock D.J. A novel mutation in the fibrillin-1 gene (FBNI) in familial arachnodactyly // Mol. Cell. Probes 1994. — Vol.8. P.325−327.
  54. Hollister D., Godfrey M., Sakai., Pyeritz R. Immunohistologic abnormalities of the microfibrillar-flber system in the Marfan syndrome. // N. Eng. J. Med. — 1990.-Vol.323.-P. 152−159.
  55. Hynes R. Integrins: versality, modulation, and signaling in cell adhesion. // Cell. 1992.-Vol.69.-P. 11−25.
  56. Jensen S. A., Reinhardt D. P., Gibson M.A., Weiss A.S. Protein interaction studies of MAGP-1 with tropoelastin and fibrillin-1 // J. Biol. Chem. 2001.-Vol.276. — P.39 661−39 666.
  57. Judge D., Biery N., Dietz H. Characterization of microsatellite markers flanking FBNI: Utility in the diagnostic evalution for marfan syndrome // Am. J. Med.Genet. 2001.- Vol.99 — P.39−47.
  58. Kainulainen K., Karttunen L., Puhakka L. et al. Mutations in the fibrillin gene responsible for dominant ectopia lentis and neonatal Marfan syndrome. // Nature Genetics. 1994.-Vol.6. — P. 64−69.
  59. Kainulainen K., Pulkkinen L., Savolainen A., Kaitila I., Peltonen L. Location on chromosome 15 of the gene defect causing Marfan syndrome. // N. Engl. J. Med. 1990. — Vol.323. — P. 935−939.
  60. Kainulainen K., Sakai L.Y., Child A. et al. Two mutations in Marfan syndrome resulting in truncated fibrillin polypeptides. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992.-Vol.89. -P. 5917−5921.
  61. Katzke S., Booms P., Tiecke F., Palz M. et al. 'TTGE screening of the entire FBN1 coding sequence in 126 individuals with Marfan syndrome and related fibrilinopathies // Hum. Mutat. 2002.-Vol.20. — P. 197−208.
  62. Keene D.R., Maddox B.K., Kuo H.J., Sakai L.Y., Glanville R.W. Extraction from extendable structures and their identification as fibrillin-containing extracellular matrix microfibrillis // J. Histochem. Cytochem. 1991. — Vol.39 -P.441−449.
  63. Kettle S., Yaun X., Grundy G., Knott V., Downing A.K., Hanford P.A.
  64. Defective calcium binding to fibrillin-1: consequence of an N2144S change for fibrillin-1 structure and function // J. Mol. Biol. 1999. — Vol.285. — P-1277−1287
  65. Knott V., Downing A.K., Cardy C.M., Hanford P. Calcium binding properties of an epidermal growth factor-like domain pair from human fibrillin-1 // J. Mol. Biol. Vol.255. — P. 22−27.
  66. Krawczak M., Konecki D.S., Schmidtke I. et al. Allelic association of the cystic fibrosis locus and two DNA markers, Xv-2c and KM-19 in 55 German families //Hum. Genet.- 1988.- V. 80.- № i. p. 78−80.
  67. Lee В., Godfrey M., Vitaele E. et al. Linkage of Marfan syndrome and phenotypically related disorder to two different fibrillin genes. // Nature. 1991. -Vol.352.-P. 330−334.
  68. Lee B.N. Cheong H. I., Shin et al. The effect of C677T mutation of methylenetetrahydro folate reductase gene and plasma folate level on hyperhomocysteinemia in patients with meningomyelocele // Child’s Nerv. Syst. 2000. — Vol.16. — P. 559−563.
  69. Lipscomb K. J., Clayton-Smith J., Harris R. Evolving phenotype of Marfan’s syndrome //Arch. Dis. Child. 1997.- Vol.76. — P. 41- 46.
  70. Liu W., Schrijver I., Brenn Т., Francke U. Multi-exon deletions of the FBN1 gene in Marfan syndrome // BMC. Med. Genet. 2001. — Vol.2. — P. 11−19.
  71. Loeys B, De Backer J, Van Acker P, et al. Comprehensive molecular screening of the FBN1 gene favors locus homogeneity of classical Marfan syndrome // Hum. Mutat. 2004. — V.24. — P. 140—146.
  72. Loeys В., Nuytinck L., Delvaux I, et al. Genotype and phenotype analisis at 171 patients referred for molecular study of the fibrillin-1 gene because of suspected Marfan syndrome // Arch. Intern. Med. 2001. — Vol.161. — P.2447−54.
  73. Lonqvist L., Child A., Kainulainen K., Davidson R., Puhakka L., Peltonen L. A novel mutation of the fibrillin gene causing ectopia lentis. // Genomics. 1994. Vol.19.-P. 573−576.
  74. MacArthur M.W., Thornton J.M. //J. Mol. Biol. -1991. Vol.218. — P. 397−412.
  75. Maddox, B.K., Sakai, L.Y., Keene, D.R., Glanville, R.W. Connective tissue microfibrils. Isolation and characterization of three large pepsin-resistant domains of fibrillin//J. Biol. Chem. 1989. — V.264. -P. 21 381−21 385.
  76. Magenis R.E., Maslen C.I., Smith I., Allen I., Sakai Y. Localization of the fibrillin (FBN) gene on chromosome-15 band q21.1//Genomics. -1991. Vol.11.-P.346−351.
  77. Majors A.K., Pyeritz R.E. A deficiency of cysteine impairs fibrillin-deposition: implication for pathogenesis of cystathionine betasynthase deficiency //Mol. Genet. Metab. 2000. — Vol.70 — P. 252−260.
  78. Marfan A: Un cas de de’formation conge’nitale des quatre membres, plus prononce’e aux extre’mite’s, caracte’rise’e par l’allongement des os avec un certain degre' d’amincissement // Bull Me’m Soc Me’d Ho"p 1896. — Vol. 13.--P. 220−227.
  79. McGettrick A., Knott V., Willis, A., Hanford P. Molecular effects of calcium binding mutations in Marfan syndrome depend on domain context // Hum. Mol. Genet. 2000. — Vol.9. — P. 1987−1994.
  80. McKuisck V. The cardiovascular aspects of Marfan Syndrome: A heritable disorder of connective tissue. // Circulation. 1955. — Vol.11. — P. 321−341.
  81. McKusick V. The defect in Marfan syndrome.//Nature.- 1991. Vol.352.- P. 279−281.
  82. Mathew C.C. The isolation of high molecular weight eucariotic DNA // Methods in molecular biology / Ed. Walker J.M. N.Y.- Haman press, 1984.- P.31−34.
  83. Milewicz D., Grossfield J., Cao S.N., Kietly C., Covitz W., Jewett T. A mutation in FBN1 disrupts profibrillin pressing and results in isolated skeletal features of the Marfan syndrome // J. Clin. Invest. 1995. — Vol.95. — P. 2373−2378.
  84. Milewicz D., Michael K., Fisher N., Coselli J., Markello Т., Biddinger A. Fibrillin-1 (FBN1) mutations in patients with thoracic aortic aneurysms // Circulation. 1996. — Vol.94 — P. 2708−2711.
  85. Miyao M., Morita H., Hosoi T et al. Methylentetrahydrofolate reductase polymorphism and bone mineral density in postmenopausal Japanese women // J. Bone Min. Res. 1998. — Vol. l3S373 -P.304.
  86. Mizuguchi Т., Collod-Beroud G., Akiyma Т., Abifadel M., NaradaN., Morisaki Т., Allard D. Heterozygous TGFBR2 mutations in Marfan syndrome 2004. -Vol.36-P.855−860.
  87. Moren A., Olofsson A., Stennman G et al. Identification and characterization of LTBP-2, a novel latent transforming growth factor- (3 protein // J. Biol. Chem. -1994. Vol.269 — P.32 469−78.
  88. Nagashima H., Sokomura Y., Aoka Y., et al. Angeotensin II type 2 receptor mediates muscle cell apoptosis in cystic medical degeneration associated with Marfan’s syndrome // Circulation 2001. — Vol.104 (suppll): 1−228−7.
  89. Nei M. Molecular Population Genetic and Evolution. Amsterdam: North-Holland, 1975.-P.278.
  90. Neptune E.R., Frishcmeyer P.A., Arkung D.E., Mayers et al. Dysregulation of TGF- P activation to pathogenesis in Marfan Syndrome // Nat. Genet. 2003. -Vol.33. -P. 407−411.
  91. Palz M., Tiecke F., Booms P., Goldner В et al. Clustering of mutations associated with mild Marfan-like phenotypes in the 3' region ofFBNl suggests sy<) potential genotype-phenotype correlation. 2000. — Vol.91 — P.212- 221.
  92. Pereira L., Andrikopoulos K., Tian J. et al. Targetting of the gene encoding fibrillin-1 recapitulates the vascular aspect of Marfan syndrome // Nat. Genet. -1997.-Vol.17-P.218−22.
  93. Pereira L., D’Alessio M., Ramirez F et al. Genomic organization of the sequence coding for fibrillin, the defective gene product in Marfan syndrome // Hum. Mol. Gen. 1993. — Vpl.2 — P.1762.
  94. Pereira L., Levran O., Ramirez F., Lynch J.R., Sykes В., Pyeritz R.E., Dietz H.C. A molecular approach to the strati. cation of cardiovascular risk in families with Marfaris syndrome // N. Engl. J. Med. 1994. — Vol.331 — P.148−153.
  95. Pfaff M., Reinhardt D.P., Sakai L.Y., Timpl R. Cell adhesion and integrin binding to recombinant human fibrillin-1 // FEBS Leu 1996.- Vol.384. — P-245−250.
  96. Powell Т., Turner R., Henney A., Miller G. An association between arterial pulse pressure and variation in the fibrillin-1 gene. // Heart. 1997. — Vol.78. -P. 396−398.
  97. Pyeritz R. E. The Marfan syndrome. New York: Wiley-Liss, 1993. — P. 437 468.
  98. Pyeritz R. E. The Marfan syndrome.// Annu. Rev. Med 2000. — Vol.51 — P. 481−510.
  99. Pyeritz R.E., McKusick V.A. The Marfan syndrome: diagnosis and management // N. Engl. J. Med. 1979. — Vol.300. — P. 772−777.
  100. Quondamatteo F., Reinhardt D., Charbonneau N., Pophal G., Sakai L., Herken R. Fibrillin-1 and fibrillin-2 in human embiyonicand early fetal development // Matr. Biol. 2002. — V. 21. — P.637−646.
  101. Raghunanth M., Kietly C., Stiemann B. Truncated profibrillin of a Marfan patient leads to over-N-glycosilation. // J. Mol. Biol. 1995. — Vol.248. — P. 901−909.
  102. Ramirez F. The fibrillins./Ant. J. Biochem. Cell Biol.-l999.Vol.31.-P. 255−259.
  103. Rantamaki T, Lonnqvist L, Karttunen L, Kainulainen K, Peltonen L. DNA diagnostics of the Marfan syndrome: application of applifable polymorphic markers // Eur. J. Hum. Genet. 1994. — Vol.2 — P.66−75.
  104. Rantamaki Т., Karttunen L., Peltonen L. Badly engineered fibrillin: lessons from molecular studies of marfan syndrome // Trends. Cardiovasc. Med. -1997.- Vol.7-P282−288.
  105. Reinhardt D., Keene D. R., Corson G.M. et al. Fibrillin-1 organization in microfibrillis and structural properties // J. Mol. Biol. 1996. — Vol.258 — P. 104 116.
  106. Reinhardt D., Ono R., Sakai L. Calcium stabilizes fibrillin-1 against proteolytic degradation. // J. Biol. Chem. 1997. Vol. 272. — P. 1231−1236.
  107. Reinhardt D.P., Sasaki Т., Dzamba D. et al. Fibrillin-1 and fibullin-2 interact and colocalized in some tissues // J. Biol. Chem. 1996. — Vol.271 — P. l9489−96.
  108. Richmond J., Hui H., Hwa J., McCarron H., Clifford F., Richards J. Relation between age, arterial distensibility and aortic dilatation in the Marfan Syndrome // Am. J. Card. 1994. — V.74. — P.369−373.
  109. Robinson P., Godfrey M. The molecular genetics of Marfan syndrome and related microfibrillopathies. // J. Med. Genet. 2000. — Vol.37. — P. 9−25.
  110. Roff D.A., Bentzen P. The statistical analysis of mitochondrial DNA: % and problem of small samples // Mol. Biol. Evol.- 1989.- V. 6.- P. 539−545.
  111. Roman MJ, Rosen SE, Kramer-Fox R, Devereux RB. The prognostic significance of the pattern of aortic root dilatation in the Marfan syndrome // J. Am. Coll. Cardiol. 1993. — V.22. — P.1470 -1476.ч
  112. Rosen R. Genetic modulation of homocysteinemia // Semin Thromb Hemost -2000. Vol.22-P. 255−261.
  113. Rupp P., Maslen C. Interaction of the fibrillins with laminin 02 identified by yeast two hybrid analisis (abstract) // Eur. J. Pediatr. 1996. — Vol. l55 — P. 736.
  114. Sakai L., Keene D., Engvall E. Fibrillin, a new 350-kD glycoprotein, is a component of extracellular microfibrils. // J. Cell. Biol. — 1986. Vol.103. — P. 2499−2509.
  115. Sakamoto H., Broekelmann Т., Cheresh D., Ramirez F. etal. Cell-type cpecific recognition of RGD- and non-RGD-containing cell binding domains in fibrillin-1. // J. Biol. Chem. 1996. — Vol.271. — P. 4916−4922.
  116. Seshadri S., Beiser A., Selhub J et al. Plasma homocysteine as a risk factor for dementia and Alzheimer’s disease //N. Engl. J. Med 2002.-Vol.346.- P.476−83.
  117. Sham P.C., Curtis D. Monte Carlo tests for associations between disease and alleles at highly polymorphic loci//Ann. Hum. Genet.-1995.-Vol.59.-P. 97−105.
  118. Shores J., Berger K., Murphy E., Pyeritz R. Progression of aortic dilatation and the benefit of long-term {3-andrenergic blockade in Marfan’s syndrome. // N. Engl. J. Med. 1994. — Vol.330. — P. 1335−1341.
  119. Shrijver I., Liu W., Francke U. The pathogenicity of the Pro 1148Ala substitution in the FBN1 gene: causing or predisposing to Marfan syndrome and aortic aneurysm, or clinically innocent?//Hum.Genet.- 1997.-Vol.99 P.601−611.
  120. Silverman DI, Burton KJ, Gray J et al. Life expectancy in the Marfan syndrome // Am. J. Cardiol. -1995. Vol. 75 — P. 157−60.
  121. Sood S., Eldadah Z. et al. Mutation in fibrillin-1 and the Marfanoid-craniosynostosis (Shprintzen-Coldberg) syndrome. // Nat. Genet. 1996.-Vol.l2.-P.209−211.
  122. Terada Т., Yokoto H., Tsuura M., Nakai R., Ohshima A., Itakura T. Marfan syndrome associated with moyamoya phenomenon and aortic dissection. // Acta Neurochir.-1999. Vol.141. — P. 663−665.
  123. The FBN1 mutations database. http://www.umd.be:2030/
  124. Tiecke F., Katzke S., Booms P., Robinson P., Godfrey M. et al. Classic, atypically severe and neonatal Marfan syndrome: twelve mutations and genotype-phenotype correlations in FBN1 exons 24−40. // Eur. J. Hum. Genet. -2001.-Vol.9-P. 13−21.
  125. Tsipouras P. et al. Marfan syndrome is closely linked to a marker on chromosome 15ql.5—>q2.1. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991. — Vol.88. -P.4486−4488.
  126. Ueland P. M., Hustad S., Schneede J et al. Biological and clinical implicationsof the MTHFR C677T polymorphism // Trends in Pharmacol Sci 2001.-Vol.22. -P. 195−201.
  127. Vaughan CJ, Casey M, He J et al. Identification of a chromosome Iq23.2-q24 locus for familial aortic aneurysm disease, a genetically heterogeneous disorder // Circulation. 2001. — V.103. — P. 2469−75.
  128. Wang M., Clericuzio C.L., Godfrey M. Familial occurrence of typical and severe lethal congenital contractural arachnodactyly caused by missplicing of 34 exon of fibrillin-2 // Am. J. Hum. Genet. 1996. — Vol.59 — P. 1027−1034.
  129. Wang M., Kishnani P., Decker-Phillips M., Kahler S., Godfrey M. Doublek>mutant fibrillin-1 (FBN1) allele in a patient with neonatal Marfan syndrome. // J. Med. Genet. 1996. — Vol.33. — P. 760−763.
  130. Weve H. U" ber Arachnodaktylie (dystrophia mesodermalis congenita, Typus Marfan) // Archiv. Augenheilk 1931. — Vol. 104. P. — 46.
  131. Wheatley H.M., Traboulsi E.L., Flowers B. E at al. Immunohistochemical localization of fibrillin in human ocular tissue // Connect. Tissue. Res. — 1995. -Vol.113-P.103−109.
  132. Whiteman P., Downing K., Hanford P. NMR analysis of cbEGF domains gives new insights into the structural consequences of a P1148A substitution infibrillin 1 // Protein. Eng. 1998. — Vol. 11 — P. 957−959.
  133. Writz M., Samples J., Kramer P. et al. Weil-Marchesani syndrome possible linkage of the autosomal dominant form to 15. q21.1. // Am. J. Med. Genet. -1996.-Vol.65.-P.68−75.
  134. Wu-Chen W.Y., Letson R.D., Summers C.G. Functional and structural outcomes following lensectomy for ectopia lentis // J. AAPOS. 2005. — V.4 -P. 353−357.
  135. Yaun X., Downing A.K., Knott V., Hanford P.A. Solution structure of the transforming growth factor b-binding protein like module, a domain associated with matrix fibrillis // EMBO J. 1997. — Vol.15. — P- 6659−66.
  136. Yin W., Smiley E., Germiller J. et al. Isolation of a novel latent transforming growth factor- p protein //J. Biol. Chem. 1995. — Vol.270. — P. 1798−806
  137. Zhang H., Apfelroth S., Hu W. et al. Structure and expression of fibrillin-2, a novel microfibrillar component preferentially located in elastic matrices. // J. Cell. Biol. 1994. — Vol.124. — P. 885−863.
  138. Zhang H., Hu W., Ramirez F. Developmental expression of fibrillin genes suggests heterogeneity of extracellular microfibrills // J. Cell. Biol-1995. -Vol.129- P. 1165−76.
Заполнить форму текущей работой

Пора сдавать?