Роль глутаматергической системы в процессах острой и хронической боли

Боль играет ключевую роль в физиологических процессах адаптации организма к постоянно меняющимся условиям внешней и внутренней среды. Однако патологическая боль является актуальной медицинской и социальной проблемой (Филатова, Вейн, 1999). Клинически выделяют два вида боли, острую и хроническую. Это подразделение чрезвычайно важно для понимания самого феномена боли, так как острая и хроническая боли имеют разные физиологический смысл и клинические проявления, в их основе лежат различные патофизиологические механизмы, что требует применения различных методов лечения.

Развитие острой боли непосредственно связано с повреждением поверхностных или глубоких тканей. Длительность острой боли определяется временем действия повреждающего фактора, в то время как хроническая боль — это боль, которая перестала зависеть от основного заболевания или повреждающего фактора и развивается по своим законам. Одним из основных патогенетических механизмов хронических болевых синдромов является феномен центральной сенситизации (Звартау, Медведев, 2001), в развитии и поддержании которой ключевую роль играет глутаматергическая система. К нейропатологическим состояниям, обусловленным гипер активностью глутаматергической системы, относят не только болевые синдромы, но и классические нейродегенеративные расстройства, ишемические поражения головного мозга, различные энцефалопатии (включая диабетические), наркотическую и алкогольную зависимость. Эффекты глутамата могут опосредоваться через ионотропные (ЫМОА) и метаботропные рецепторы.

Большая часть исследований роли глутаматергической системы в механизмах боли была выполнена с использованием моделей острой боли, не позволяющих оценить патологические болевые процессы, сопровождающие клинические состояния, и, следовательно, не позволяющих разработать адекватные схемы применения ингибиторов глутаматергической системы.

В клинике на данный момент применяется только 4 препарата, в разной степени селективных по отношению к КМБА-рецепторам: канальные блокаторы мемантин и амантадин для лечения болезни Паркинсона, кетамин как неингаляционный общий анестетик и декстрометорфан как противокашлевое средство. Основная причина столь ограниченного клинического применения заключается в наличии у многих представителей этой группы побочных эффектов, таких как психотомиметическая активность, способность вызывать лекарственную зависимость, когнитивные расстройства и нейротоксичность.

Настоящая работа выполнена в рамках Федеральной целевой программы «Разработка эффективных методов и средств профилактики, диагностики и лечения наркологических заболеваний на основе медико-биологических, клинических и медико-социальных исследований» договор № 010/055/001 от 10.07.2001. Тема: «Изыскание и изучение средств фармакотерапии наркотоксикоманий и алкоголизма в ряду веществ, влияющих на ионные каналы и нейрональные рецепторы».

Целью данной работы явилось изучение аналитической активности блокаторов глутаматергической передачи на различных моделях острых и хронических болевых синдромов и исследование возможности комбинирования этих веществ с традиционными аналитическими препаратами.

В связи с этим были поставлены следующие задачи исследования:

1. Изучить аналгетические эффекты антагонистов ММБА-рецепторов на моделях острой боли (послеоперационной и воспалительной).

2. Изучить аналгетические эффекты веществ, влияющих на глутаматергическую нейропередачу, на моделях хронической боли, возникающей при повреждении нервных структур.

3. Изучить аналгетические эффекты антагонистов МуЮА-рецепторов на модели хронической боли, возникающей при развитии онкологической патологии.

4. Оценить эффективность антагонистов КМГОА-рецепторов при сочетанном применении с другими аналгетическими препаратами на моделях острой и хронической боли.

5. Оценить способность антагонистов ТЧМБА-рецепторов предотвращать развитие толерантности к аналитическим эффектам морфина на модели хронической боли.

Положения, выносимые на защиту:

1. Активация ИМБА-рецепторного комплекса играет ключевую роль в механизмах развития хронических болевых синдромов независимо от природы повреждающего воздействия.

2. В развитие и проявление хронических болевых синдромов вовлечены не только.

КМБА-рецепторы, но и другие рецепторные и метаболические механизмы, определяющие эффективность глутаматергической нейропередачи.

3. ИМБА-рецепторы играют ограниченную роль в процессах, лежащих в основе проявления как острой, так и хронической боли.

4. Антагонисты КМОА-рецепторов могут рассматриваться в качестве средств профилактики развития хронических болевых синдромов травматической природы.

5. Сочетанное введение ингибиторов глутаматергической передачи с традиционными аналгетиками на моделях хронической боли не обладает преимуществами, выявленными на моделях острой боли. Научная новизна работы. Впервые изучены эффекты антагонистов КМОА-рецепторного комплекса на модели острой послеоперационной боли. Впервые культура клеток лимфосаркомы Плисса использована для моделирования хронической онкологической боли и описано взаимодействие морфина и нерамексана на данной модели. Впервые оценены эффекты антагонистов метаботропных глутаматных рецепторов 1-го и 5-го подтипов на модели нейропатической боли. Впервые произведен анализ эффективности комбинации широко используемых аналгетиков (морфин и клофелин) с антагонистами №уША-рецепторного комплекса (мемантин и нерамексан) на модели хронической боли. Также впервые оценена способность нерамексана влиять на развитие толерантности к аналгетическим эффектам морфина на моделях хронической боли.

Научно-практическая значение работы. Полученные данные обосновывают перспективность изолированного, но не сочетанного применения блокаторов глутаматных рецепторов в терапии хронических болевых синдромов. Практическая ценность работы заключается в том, что был проведен сравнительный анализ аналгетиков с различными механизмами действия на модели нейропатической боли. Были разработаны и апробированы новые модели для изучения аналгетических свойств в послеоперационный период и при развитии онкологической патологии. Экспериментально обосновано применение низкоаффинных канальных блокаторов NMDA-рецепторного комплекса при развитии хронических болевых синдромов.

Реализация результатов исследования. Результаты исследования внедрены в практику учебной и исследовательской работы кафедры фармакологии и НИЦ СПбГМУ им. И. П. Павлова.

Апробация работы. Основные результаты работы были доложены на III, V и VI научно-практических конференциях «Санкт-Петербургские научные чтения» (С.-Петербург, 2001; 2003; 2004), на научных сессиях Института фармакологии им. A.B. Вальдмана СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова (С.-Петербург, 2002, 2003), на юбилейной научной конференции молодых ученых Северо-Западного региона РФ (С.-Петербург, 2004), на 33-й ежегодной международной конференции общества нейронаук (Новый Орлеан, США, 2003), на Региональной конференции Европейской Коллегии Нейропсихофармакологии (Москва, 2005).

По результатам исследования опубликовано 10 работ.

ВЫВОДЫ.

1. Активация NMDA-рецепторного комплекса играет существенную роль в механизме развития хронических болевых синдромов, имеющих воспалительную природу, что доказывается терапевтическими эффектами на «формалиновой» модели хронической боли у крыс. Все исследованные антагонисты NMDAрецепторов подавляли вторую фазу специфической поведенческой реакции на введение раздражающего раствора в вибриссную подушку крыс.

2. NMDA-рецепторы играют ограниченную роль в процессах развития и формирования острой боли. Это подтверждают данные о влиянии антагонистов NMDA-рецепторного комплекса на двух моделях острой боли (первая фаза специфической поведенческой реакции на введение раздражающего раствора в вибриссную подушку крыс и модель послеоперационной боли).

3. Антагонисты NMDA-рецепторов могут рассматриваться в качестве средств профилактики развития хронических болевых синдромов, так как длительное введение мемантина и нерамексана, начатое одновременно с воздействием травматического фактора, предупреждало развитие болевого синдрома, проявлявшегося тактильной аллодинией.

4. Существенную роль в развитии и проявлении хронических болевых синдромов играют не только глутаматные рецепторы NMDA-пoдтипa, но и другие рецепторные и метаболические механизмы, угнетающие глутаматергическую нейропередачу, на что указывают результаты опытов с антагонистами метаботропных глутаматных рецепторов и ингибиторами фермента карбоксипептидазы II, высвобождающего глутамат из 1Ч-ацетил-Ь-аснартил-Ь-глутамата.

5. КМБА-рецепторы играют ограниченную роль в процессах развития и формирования хронической боли онкологической природы. Проведенные исследования указывают на то, что введение антагонистов КТУГОА-рецепторного комплекса не влияло на тактильную аллодинию, развившуюся вследствие злокачественного опухолевого процесса.

6. Острое изолированное введение блокаторов глуматергической нейропередачи обладает собственной аналитической активностью на модели хронической боли, не требующей сочетанного применения традиционных аналгетиков, что выявляется наличием простых аддитивных или инфра-аддитивных взаимодействий между антагонистами ММБА-рецепторов и морфином или клофелином.

Введение

морфина на фоне постоянной инфузии нерамексана приводит не только к усилению, но и к пролонгированию аналгетической активности морфина.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

Полученные данные обосновывают перспективность изолированного, но не сочетанного применения блокаторов глутаматных рецепторов в терапии хронических болевых синдромов. Практическая ценность работы заключается в том, что был проведен сравнительный анализ аналгетиков с различными механизмами действия на модели нейропатической хронической боли. Были разработаны и апробированы новые модели для изучения аналгетических свойств в послеоперационный период и при развитии онкологической патологии. Экспериментально обосновано применение низкоаффинных канальных блокаторов КМГ) А-рецепторного комплекса при формировании хронических болевых синдромов.