Эффективность и безопасность интенсификации сахароснижающей терапии в лечении пациентов с сахарным диабетом 2 типа

Актуальность работы.

Сахарный диабет (СД) является огромной медицинской и социальной проблемой. Значение этой проблемы оценено во всех странах мира, так как касается людей любой расовой принадлежности, национальности, любого пола, возраста и социального статуса. Прогностические данные по заболеваемости СД удручают: к 2030 году число больных достигнет 435 млн. человек по сравнению с 171 млн. человек в 2000 году [1,21]. Глобальной экономической проблемой СД делает тот факт, что финансовые затраты на лечение СД и его осложнений в различных странах мира составляют 10−15% от всего бюджета здравоохранения [1,6,8]. В Российской Федерации число больных СД постоянно растет и к началу 2010 года зарегистрировано около 3 млн. пациентов, страдающих СД 2 типа. Данные контрольно-эпидемиологических исследований показали, что реальная численность больных превышает официально зарегистрированную. На каждого пациента с установленным диагнозом СД приходится 3−4 человека с не выявленным нарушением углеводного обмена, а значит, истинная цифра людей страдающих СД составляет от 9 до 12 млн. человек [1].

С течением времени взгляд на проблему СД менялся. И если ещё 30−40 лет назад наибольшей проблемой являлось предотвращение смертности пациентов от острых осложнений, то на сегодняшний день приоритетной задачей диабетологов является предотвращение раннего развития отдаленных осложнений СД [3, 11]. Это происходит во многом потому, что указанные темпы роста численности и распространения этого заболевания, касаются СД 2 типа, для которого более характерно развитие поздних осложнений.

Основной причиной смерти пациентов с СД являются рано развивающиеся и активно прогрессирующие макрососудистые осложнения, В.

60% случаев причиной смерти больных являются кардиоваскулярные и в 10% цереброваскулярные расстройства. Распространенность ишемической болезни сердца (ИБС) у больных СД выше в 2−4 раза, риск развития острого б инфаркта миокарда (ОИМ) в 6−10 раз, инфарктов головного мозга (ИГМ) — в 4−7 раз [].

Хорошо изученный патогенез развития осложнений СД, казалось бы, даёт возможность предотвратить их раннее развитие и прогрессирование. В одном из самых масштабных и значимых исследований в области СД UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study, «Британское проспективное исследование сахарного диабета 2 типа») было доказано наличие прямой зависимости между уровнем гликемического контроля и вероятностью развития осложнений СД. Так, снижение гликированного гемоглобина (НЬА1с,%) на 1% вело к уменьшению риска развития атеросклероза периферических сосудов на 43%, ИГМ на 12% и ОИМ на 14% [10,11].

С момента оглашения данных UKPDS появилось неоспоримое доказательство целесообразности стремления к идеальному уровню гликемического контроля, достижение которого гарантирует предотвращение или значительное замедление развития осложнений СД.

Однако, исследовательские данные последних лет открывают новые механизмы развития осложнений и на сегодняшний день, помимо гипергликемии, придается важное значение выраженности вариабельности гликемии в течение суток, а так же частоте возникновения и тяжести гипогликемии. В связи с этим, современная концепция управления СД представляет собой подход, целью которого является создание такого гликемического статуса, при котором показатели гликемии лежат в диапазоне максимальных и минимальных значений в отсутствие выраженных колебаний гликемии и эпизодов гипогликемии. Изучение вариабельности гликемии стало возможным благодаря новым технологиям, к которым относится система непрерывного мониторинга гликемии (СНМГ).

В течение длительного времени в арсенале диабетологов существуют сахароснижающие препараты, составляющие основу пероральной сахароснижающей терапии СД 2 типа, а именно, препараты метформина и сульфонилмочевины. Они воздействуют на патогенетические механизмы 7 гипергликемии, их эффективность и безопасность доказана в базовых клинических исследованиях, а так же на протяжении долгих лет успешного применения. Однако, хорошо известно, что сахароснижающий эффект с течением времени и в связи с прогрессией СД становится недостаточен. В исследовании 1ЖР08 [10] было доказано, что модификация питания, физические упражнения, прием различных групп ПССП в монотерапии не могут в течение длительного времени поддерживать гликемию на должном уровне, так как течение СД подразумевает неуклонное и постоянное снижение количества и функции р-клеток. Через 9 лет от дебюта СД 2 типа, только четверть пациентов на монотерапии традиционным ПССП сохраняет удовлетворительный уровень контроля гликемии, то есть имеет НЬА1С < 7% [11].

Эти данные не оставляют сомнений о необходимости своевременной интенсификации сахароснижающей терапии, направленной на улучшение гликемического контроля с целью предотвратить или замедлить развитие осложнений. Ранняя и активная тактика управления СД 2 типа даёт преимущества в достижении и поддержании целевых значений гликемии, в уменьшении частоты развития осложнений [2,4,5].

Однако, несмотря на необходимые знания в области патогенеза развития СД и его осложнений, существование сахароснижающих препаратов с высокой степенью эффективности и безопасности, новых возможностей активного контроля гликемии, не удаётся обеспечить должный уровень гликемического контроля на длительное время. В настоящее время есть данные, согласно которым, лишь треть пациентов с СД находится в состоянии удовлетворительной компенсации углеводного обмена.

Наличие нерешённых задач в диабетологии стало причиной поиска новых терапевтических возможностей. Исходом этого поиска явилось появление нового класса сахароснижающих препаратов, ингибиторов ДПП-4, которые оказывают сахароснижающее действие по механизму, не задействованному ранее. Эффектами ингибиторов ДПП-4 является глюкозозависимая 8 стимуляция секреции инсулина и глюкозозависимое подавление секреции глюкагона, а так же, снижение скорости опорожнения желудка и, как следствие, снижение количества потребляемой пищи и массы тела.

В связи с изложенным, представляет интерес изучение возможностей применения ингибитора ДПП-4 вилдаглиптина в качестве препарата для интенсификации сахароснижающей терапии у пациентов, находящихся на терапии традиционными сахароснижающими препаратами и не имеющими должного уровня компенсации углеводного обмена.

Цель исследования.

Оценить эффективность и безопасность интенсификации сахароснижающей терапии ингибитором ДПП-4 у пациентов, получающих традиционные ПССП и не достигших удовлетворительной компенсации углеводного обмена (НЬА1С> 7,5%).

Задачи исследования.

1. Оценить в динамике стандартные показатели углеводного обмена (HbAlc, ГН, ППГ) у больных СД 2 типа на фоне применения ингибитора ДПП-4 (вилдаглиптина) у пациентов на комбинированной терапии:

• метформином и вилдаглиптином (1 группа);

• гликлазидом MB и вилдаглиптином (2 группа);

• метформином, гликлазидом MB и вилдаглиптином (3 группа).

2. Оценить в динамике длительность периодов нормо-, гипери гипогликемии, а также частоту эпизодов гипогликемии в структуре суточного гликемического профиля при помощи непрерывного мониторирования гликемии (НМГ) у пациентов с СД 2 типа на фоне изучаемой комбинированной терапии.

3. Изучить вариабельность гликемии по стандартному отклонению от среднего значения глюкозы (STD) и средней амплитуде колебаний гликемии (САКГ) и у пациентов с СД 2 типа до исследования и на фоне комбинированной терапии.

4. Определить количество пациентов, достигших компенсации углеводного обмена (НЬА1с<7,0%) во всех группах лечения за период наблюдения.

5. Оценить функциональную активность (3-клеток поджелудочной железы у пациентов 1−3 групп лечения в динамике.

6. Оценить динамику выраженности ИР на фоне применения ингибитора ДПП-4 в составе комбинированной терапии.

7. Изучить влияние интенсификации терапии ингибитором ДПП-4 на факторы риска метаболических нарушений (липидный спектр, ИМТ).

Научная новизна.

1) В диссертации доказано, что применение вилдаглиптина в качестве препарата для интенсификации сахароснижающей терапии у пациентов, декомпенсированных на фоне приёма метформина и/или гликлазида МВ, является эффективным и безопасным, так как приводит к улучшению основных показателей углеводного обмена, снижению вариабельности гликемии и не сопряжено с возникновением эпизодов гипогликемии.

2) Впервые было проведено исследование эффективности трёхкомпонентной схемы с одновременным применением метформина, препарата СМ длительного действия и вилдаглиптина, продемонстрирована степень эффективности и уровень безопасности данного подхода.

Практическая значимость полученных результатов.

В диссертации доказано, что применение вилдаглиптина в сочетании с препаратами метформина и/или сульфонилмочевины длительного действия является эффективным и безопасным вариантом сахароснижающей терапии, в связи с чем данная схема может быть рекомендована к применению в клинической практике. Впервые была проанализирована целесообразность применения в клинической практике трёхкомпонентной схемы с одновременным применением метформина, препарата СМ длительного действия и вилдаглиптина, получены данные о степени эффективности и безопасности данного подхода.

Положения, выносимые на защиту:

1. Улучшение показателей углеводного и липидного обмена, уменьшение выраженности вариабельности гликемии, отсутствие при этом дополнительного риска гипогликемии и других побочных эффектов, свидетельствует об эффективности и безопасности применения вилдаглиптина в качестве препарата для интенсификации сахароснижающей терапии.

2. Применение трёхкомпонентной схемы терапии с использованием вилдаглиптина, метформина и гликлазида МВ является эффективной и безопасной схемой сахароснижающей терапии.

3. Сочетанное своевременное воздействие на основные патогенетические механизмы развития осложнений СД (инсулинорезистентность, недостаточную секреторную активность (3-клетки, выраженную вариабельность гликемии) способствует улучшению прогноза пациентов с СД.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты и выводы проведенного исследования внедрены в клиническую практику эндокринологических отделений НУЗ ЦКБ № 1 ОАО «РЖД», НУЗ ЦКБ ГА. Основные положения диссертационной работы включены в программу лекций и практических занятий для специалистов на циклах общего и тематического усовершенствования кафедры эндокринологии и диабетологии ГБОУ ДПО «РМАПО» Минздрава России.

Публикации.

По результатам диссертационного исследования опубликовано 8 научных работ, из них 2 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Результаты диссертационного исследования представлены на международном конгрессе «Передовые технологии и лечение сахарного диабета» (Advanced technologies and treatment for diabetes), Барселона, февраль 2012.

Выводы.

1. Интенсификация пероральной сахароснижающей терапии ингибитором ДПП-4 видаглиптином за 24 недели у пациентов 1-й, 2-й и 3-й группы с неудовлетворительным гликемическим контролем на фоне приёма метформина и/или гликлазида MB сопровождалась достоверным улучшением HbAlc (-1,2%, -1,32%, -1,26% соответственно), ГН (-1,66, -2,1, -2,52 ммоль/л, соответственно) и ШИ (-2,42, -2,1, -3,0 ммоль/л, соответственно).

2. Согласно данным НМГ, назначение вилдаглиптина привело к значимому снижению вариабельности гликемии в трёх группах: STD уменьшилось в 1-й группе с 2,02±0,81 до 1,28±0,44, во 2-й группе с 2,06±0,68 до 1,42±0,5, в 3-й группе с 1,99±0,79 до 1,19±0,56 ммоль/л за 12 недель.

3. У больных с СД 2 типа на терапии вилдаглиптином период нормогликемии (глюкоза в крови 3,9−7,8 ммоль/л), согласно данным НМГ, за 12 недель увеличился на 26% у пациентов 1-й группы (р<0,001), на 22,6% у пациентов 2-й группы (р<0,005) и на 33% у пациентов 3-й группы (р<0,001).

4. Согласно данным НМГ, интенсификация сахароснижающей терапии вилдаглиптином у пациентов с СД 2 типа не ведёт к увеличению риска гипогликемии.

5. Применение ингибитора ДПП-4 в составе комбинированной терапии позволило достичь НЬА1с<7,0% у 54%, 60% и 32% пациентов в 1, 2 и 3 группах лечения, соответственно. Наименьшее количество пациентов, достигших удовлетворительных результатов лечения зафиксировано в 3-й группе, что, вероятно, связано с более высоким уровнем HbAlc исходно. быть рекомендована в качестве возможного варианта сахароснижающей терапии.

2. Комбинированная терапия метформином и вилдаглиптином, гликлазидом МВ и вилдаглиптином, метформином, гликлазидом МВ и вилдаглиптином не вызывает увеличения риска гипогликемии, а значит, может быть рекомендована к применению у пациентов с СД 2 типа и риском развития гипогликемии.

3. Так как у пациентов трёх групп отмечено более интенсивное снижение ППГ, применение вилдаглиптина может быть рекомендовано пациентам с высокими постпрандиальными пиками гликемии.

4. На фоне 24 недель применения вилдаглиптина отмечено статистически значимое снижение ИА у пациентов трёх групп. Однако, целевые значения показателей липидного спектра достигнуты не были. В связи с этим, несмотря на положительное влияние на липидный обмен, применение ингибиторов ДПП-4 должно сопровождаться активным контролем липидного спектра и назначением гиполипидемической терапии.

Заключение

.

Распространённость сахарного диабета 2 типа и катастрофические последствия его осложнений диктуют необходимость постоянного активного поиска новых решений, направленных на нормализацию гликемического статуса пациентов. Несмотря на то, что в научном мире постоянно ведутся работы направленные на полное излечение сахарного диабета, наиболее перспективным для практической медицины в настоящее время является совершенствование управления сахарным диабетом 2 типа.

Неотъемлемым звеном управления сахарным диабетом 2 типа является пероральная сахароснижающая терапия. Создание и успешное использование препаратов с выраженным гипогликемическим эффектом, высоким уровнем безопасности, способных составить основу современной сахароснижающей терапии является одним из самых важных успехов современной диабетологии.

Ключевыми патогенетическими механизмами нарушений метаболизма являются инсулинорезистентность и нарушение функции в-клеток островков поджелудочной железы [6,7]. Комбинация сенситайзеров инсулина и секретогогов при лечении СД 2 типа является патогенетически обусловленной, так как предполагает коррекцию гипергликемии за счёт воздействия на основные механизмы её вызвавшие, а именно, уменьшение инсулинорезистентности и улучшение секреторной функции в-клетки, в связи с чем, активно используется в диабетологической практике.

В качестве сенситайзеров в настоящее время активно может быть использован только метформин, так как применение глитазонов ограничено в связи с уточнением их кардиотоксичности. Среди секретогогов, несомненно, лидирующее место по эффективности и распространённости применения занимают препараты сульфонилмочевины, причём в последнее время возрос интерес к препаратам сульфонилмочевины длительного действия вследствие менее выраженного пика действия или полного его отсутствия, а значит, низкого риска гипогликемии и удобности однократного приёма.

Однако, как известно, течение сахарного диабета прогрессирующее и сопровождается неизбежной гибелью в-клеток, усилением инсулинорезистентности, что требует интенсификации сахароснижающей терапии и поиска новых возможностей нормализации гликемии. В связи с этим мы имеем большое количество пациентов, находящихся на терапии метформином и препаратах сульфонилмочевины длительного действия, которые нуждаются в интенсификации сахароснижающей терапии.

Активное изучение патогенеза развития осложнений сахарного диабета, дало знание о важности оценки углеводного обмена не только по уровню гликированного гемоглобина, тощаковой и постпрандиальной гликемии, но и по выраженности вариабельности гликемии, запускающей процессы оксидативного стресса, который, наряду с покозотоксичностью, является сильнейшим активатором прогрессии осложнений. Эти данные дают представление об идеальном гликемическом статусе для пациента с сахарным диабетом 2 типа. Он подразумевает наличие удовлетворительного гликированного гемоглобина и гликемии в течение дня, которая укладывается в область допустимых минимальных и максимальных значений, что и является целью в лечении каждого пациента с сахарным диабетом 2 типа.

Механизм действия относительно нового класса препаратов, ингибиторов Д1111−4, основан на действии гормонов желудочно-кишечного тракта, способных стимулировать секрецию инсулина. Особенность их действия заключается в глюкозозависимой стимуляции секреции инсулина и глюкозозависимом подавлении секреции глюкагона. Эти механизмы обеспечивают адекватный и своевременный сахароснижающий эффект, а так же исключают развитие гипогликемии, что ведёт к уменьшению выраженности колебаний гликемии.

Целью проведенного нами исследования было оценить эффективность применения ингибитора ДПП-4 вилдаглиптина у пациентов, имеющих неудовлетворительную компенсацию сахарного диабета на фоне приёма максимальных доз метформина и/или сульфонилмочевины длительного действия, а именно, способность улучшить гликемичский статус, уменьшить выраженность колебаний гликемии, оценить влияние на липидный спектр, функциональную активность р-клетки, массу тела и артериальное давление.

При этом впервые была поставлена задача оценить целесообразность одновременного применения трёхкомпонентной схемы с использованием метформина, гликлазида MB и вилдаглиптина. Данных касаемо изучения эффективности трёхкомпонентной схемы в литературе не найдено.

В качестве препарата сульфонилмочевины длительного действия был выбран гликлазид MB. Модифицированная форма гликлазида представляет собой препарат сульфонилмочевины нового поколения, эффективность и безопасность которого были доказаны в одном из базовых исследований диабетологии ADVANCE.

В исследование были включены три группы пациентов, получающие метформин или гликлазид MB в монотерапии (первые две группы) и комбинацию метформина и гликлазида MB (третья группа). Основным условием включения пациентов в исследование являлся уровень HbAlc >7,5%, что соответствует состоянию декомпенсации углеводного обмена. На первом этапе исследования проводилось изучение состояния углеводного (HbAlc, гликемия натощак, постпрандиальная гликемия, проведение непрерывного мониторирования в течение 72 часов, измерение уровня ИРИ, с-пептида, индекса HOMA-b, HOMA-IR) и жирового обмена (липидный спектр), а так же основные биохимические параметры, свидетельствующие о функции печени и почек (АЛТ, ACT, билирубин, креатинин, мочевина, альбумин). Помимо этого, производилось измерение артериального давления, индекса массы тела.

На втором этапе всем пациентам к уже имеющемуся лечению был добавлен вилдаглиптин в дозе 50 мг в сутки с последующим увеличением дозы до 100 мг при необходимости. Через 12 недель после назначения вилдаглиптина был проведен контроль эффективности назначенной схемы, который включал проведение всех исследований, выполненных на старте. Через 24 недели от начала исследования провели дополнительный контроль, включающий лабораторные исследования без проведения непрерывного мониторирования гликемии.

Через 12 недель терапии получили данные, свидетельствующие об улучшении состояния углеводного и жирового обмена у пациентов трёх групп. Уровень НЬА1с уменьшился в 1-й, 2-й и 3-й группах соответственно на.

0,65%, 0,6% и 0,9% (р<0,001). Соответственно снижению уровня НЬА1с отмечалось снижение гликемии натощак и особенно постпрандиальной гликемии, амплитуда снижения последней составила в среднем в 1-й, 2-й и 3-й группах соответственно 1,9, 1,73 и 2,5 ммоль/л (р<0,05). При этом, по данным суточного мониторирования не было отмечено возникновения новых эпизодов гипогликемий, более того, у пациентов 2-й группы отмечалась тенденция к их снижению (0,5±1,28 в начале исследования и 0,15±0,49 через 12 недель).

Получение положительной динамики в снижении времени пребывания в гипергликемии, уменьшении вариабельности гликемии, снижении среднего показателя гликемии и, как следствие, снижение НЬА1с произошло за счет подключения сахароснижающего механизма, не реализованного ранее, инкретинового эффекта". Ингибирование фермента Д1111−4 привело к осуществлению физиологического эффекта ГПП-1, а именно, стимуляции секреторной функции р-клетки. Глюкозозависимость этого эффекта ведет к отсутствию риска гипогликемии, снижению постпрандиальной гликемии, и, как следствие, уменьшению выраженности вариабельности гликемии.

Снижение постпрандиальной гликемии объясняет так же доказанный факт в действии ГПП-1, которое не ограничивается только усилением стимуляции (385 клеток, но также влияет и на а-клетки поджелудочной железы, подавляя секрецию глюкагона, что, в свою очередь, ограничивает постпрандиальное повышение глюкозы. В регуляции уровня постпрандиальной гликемии играет важную роль и так называемый «кишечный тормоз». Этот феномен заключается в том, что пища, попавшая в дистальные отделы кишечника, способна затормозить моторику и секреторную активность верхних отделов кишечника и желудка. Механизм этого феномена основан на активации афферентных волокон блуждающего нерва и торможением прохождения импульса по эфферентным. Исследования на здоровых добровольцах показали, что внутривенное введение ГПП-1 вызывает дозозависимое снижение скорости опорожнения желудка. В результате, постпрандиальный уровень гликемии снижается вплоть до базального. Есть предположение, что снижение постпрандиальной концентрации глюкозы при введении ГПП-1 достигается преимущественно за счёт опорожнения желудка, а не только благодаря увеличению синтеза инсулина поджелудочной железой [15].

Многочисленные исследования последнего времени посвящены проблемам взаимосвязи между нарушениями углеводного и липидного обмена у больных.

СД 2 типа [11]. Липотоксичность наряду с глюкозотоксичностью играет важную роль в развитии и утяжелении инсулинорезистентности [1, 18]. Как известно, сочетание гипертриглицеридемии, низкого уровня ЛПВП и преобладание в крови ЛПНП характеризует диабетическую дислипидемию, которая приводит к раннему развитию коронарного атеросклероза.

Гипертриглицеридемия возникает в результате повышения продукции.

ЛПОНП, а также нарушения их катаболизма в печени. Проводимые ранее эпидемиологические и клинические исследования показали, что увеличенный уровень триглицеридов является независимым фактором риска ИБС наряду с гиперхолестеринемией. Благоприятное влияние оказала проводимая терапия на состояние липидного обмена, что проявилось в достоверном, хоть и небольшом снижении уровня общего холестерина, ЛПНП и ТТ. Однако, этого.

86 снижения было достаточно для достоверного изменения уровня индекса атерогенности, который у пациентов 1-й, 2-й и 3-й группы уменьшился соответственно на 10%, 18% и 13% (р<0,05).

Влияние терапии на массу тела выражалось в виде её снижения на 2,4 кг, 4,2 кг и 3,4 кг в 1-й, 2-й и 3-й группах соответственно. В исследовании Ко8еш1: оск: I. е1 а1. (2006) подчеркивается, что инкретины способствуют уменьшению скорости опорожнения желудка, за счет этого наряду с уменьшением постпрандиального подъема гликемии, происходит снижение аппетита[124]. Рецепторы к ГПП-1 были найдены в ядрах гипоталамуса, отвечающих за процесс насыщения. Вероятно, воздействие на эти рецепторы может приводить к изменению пищевого поведения. В эксперименте доказано, что ведение ГПП-1 в желудочки мозга у животных вызывает уменьшение времени приёма пищи и её количества, а при назначении антагонистов ГПП-1 наблюдался противоположный эффект. Последующие испытания показали, что центральное введение агонистов ГПП-1 вызывает уменьшение кратковременных приёмов пищи и воды, что впоследствии приводит к снижению веса. Аналогичные результаты были получены и в клинических испытаниях агонистов ГПП-1 у здоровых людей, больных диабетом, и лиц с ожирением, когда периферическое подкожное введение этих препаратов приводило к быстрому наступлению насыщения, уменьшению количества потреблённой пищи и снижению веса. Снижение веса, как известно, выступает мощным дополнительным фактором, снижающим инсулинорезистентность.

В отношении влияния проводимой терапии на уровень инсулинорезистентности и ее основного показателя индекса НОМА — Ж достигнуты положительные результаты уже через 12 недель. У пациентов 1-й, 2-й и 3-й группы произошло достоверное снижение гликемии натощак и уровня инсулина, что нашло свое отражение в достоверном изменении индекса НОМА — 1К: 11,9±1,14 ЕД -> 9,18±3,95 ЕД в 1-й группе- 7,8±3,91 ЕД.

5,58±2,39 ЕД во 2-й группе- 12,24±8,09 ЕД 8,29±4,41 ЕД в 3-й группе (р<0,001).

Через 24 недели от начала исследования был проведен лабораторный контроль, включавший измерения, проведенные на старте и через 12 недель.

Полученные данные позволили оценить более отдалённые результаты проведенной коррекции терапии.

Так, у пациентов 1-й группы, находящихся на терапии метформином и вилдаглиптином, итоговое снижение уровня НЬА1с составило 1,4%, гликемии натощак 1,05 ммоль/л, постпрандиальной гликемии 2,3 ммоль/л. Время пребывания в нормогликемии увеличилось на 27%.

Полученные данные не противоречат данным литературы. Согласно исследованию Воб1 Е. с соавторами [38], которые исследовали влияние терапии метформином и вилдаглиптином на состояние углеводного обмена, снижение НЬА1с за 24 недели составило 0,7% при приёме 50 мг вилдаглиптина и 1,1% при приёме 100 мг вилдаглиптина. Так же было показано достоверное, дозозависимое снижение уровня глюкозы плазмы натощак: -0,8 ммоль/л в группе 50 мг вилдаглиптина в сутки и -1,7 ммоль/л в группе 100 мг/сутки. Таким образом, комбинированная терапия вилдаглиптином в сочетании с метформином даёт клинически значимое снижение уровня НЬА1с у пациентов с неадекватным контролем на метформине[38].

Пациенты 2-й группы, получавшие гликлазид МВ и вилдаглиптин, продемонстрировали снижение НЬА1с на 1,32%, гликемии натощак на 2,09 ммоль/л, постпрандиальной гликемии на 2,1 ммоль/л за 24 недели.

Увеличение времени пребывания в нормогликемии за 12 недель составило.

22,6%. Данных, касаемо применения комбинации гликлазида МВ и вилдаглиптина нами не найдено, однако одновременное применение вилдаглиптина и другого пролонгированного препарата сульфонилмочевины.

88 глимепирида привели, согласно исследованию Dejager с соавторами, к снижению НЬА1с на 0,7%±0,1% за 12 недель[50].

Пациенты 3-й группы по истечению 24 недель продемонстрировали снижение НЬА1с на 1,26%, гликемии натощак на 2,52 ммоль/л, постпрандиальной гликемии на 3,0 ммоль/л. Время пребывания в нормогликемии, согласно суточному мониторированию гликемии через 12 недель, увеличилось на 33%. Нами не были найдены в литературе данные, описывающие применение трёхкомпонентной схемы (метформин, вилдаглиптин и гликлазид МВ). Однако, данные проведенного исследования свидетельствуют о возможности применения данной схемы сахароснижающей терапии, так как она является эффективной и безопасной. Внимания требует возможная необходимость титрации дозы гликлазида МВ, в связи с чем, необходим активный контроль гликемии в течение первых двух недель коррекции терапии. В проведенном исследовании 4 пациента 3-ей группы и 2 пациента 2-ой группы, получающие одновременно гликлазид МВ и вилдаглиптин, потребовали снижения дозы гликлазида МВ вследствие снижения гликемии натощак минимально до 4,4 ммоль/л.

Целевого значения НЬА1с за 24 недели применения данной схемы добились 32% пациентов, 28% пациентов перешли из состояния декомпенсации в состояние субкомпенсации. За 12 недель по данным суточного мониторирования не зафиксировано новых эпизодов гипогликемии и даже отмечена некоторая тенденция к снижению гипогликемии у пациентов 2-й группы. Через 24 недели клинических признаков гипогликемий так же не выявлено. Отсутствие увеличения риска гипогликемии и отсутствие значимых побочных эффектов (наиболее частыми для ингибиторов ДПП-4 являются увеличение уровня ферментов печени, головные боли, инфекции верхних дыхательных путей) на фоне приема вилдаглиптина обеспечивают безопасность его применения.

Применение трёхкомионентной схемы является патогенетически обусловленным, так как обеспечило воздействие на основные звенья патогенеза сахарного диабета 2 типа: инсулинорезистентность (за счёт действия метформина), нарушенную секрецию инсулина (3-клетками (за счёт действия гликлазида МВ и вилдаглиптина), избыточную секрецию глюкагона а-клетками (за счет действия вилдаглиптина). Учитывая полученные данные, можно заключить, что применение трёхкомпонентной схемы представляет собой один из возможных эффективных вариантов сахароснижающей терапии и может быть рекомендован к использованию.

Интересным результатом проведенного исследования является тот факт, что в каждой группе имелись пациенты, у которых интенсификация терапии привела к минимальным изменениям гликемического статуса (снижение гликированного гемоглобина за 24 недели составило 0,2−0,4%, гликемии натощак на 0,5 ммоль/л, постпрандиальной гликемии 1 ммоль/л). В отношении изменения липидного профиля и массы тела этими пациентами достигнуты результаты намного более скудные по сравнению с остальными пациентами. Анализ истории заболевания и ретроспективный анализ медицинской документации этих пациентов выявил общие признаки: 1) длительность сахарного диабета 9−16 лет- 2) НЬА1с в течение как минимум 9 месяцев не менее 8%- 3) предыдущая коррекция сахароснижающей терапии проводилась более 8 месяцев назад- 4) обучение в «Школе диабета» до начала исследования пройдено не было, правилам питания при сахарном диабете до момента вступления в исследование пациенты обучены не были- 5) самоконтроль до вступления в исследование осуществлялся не более 2-х раз в неделю и заключался в измерении гликемии натощак.

Особое внимание у этих пациентов обращает на себя длительность декомпенсации СД. Термин «новое чувство срочности» закрепился в лексиконе диабетологов в связи с открытым недавно «эффектом метаболической памяти». Эффект или феномен метаболической памяти заключается в том, что у пациентов со сходными показателями углеводного обмена в случае более длительной предшествующей декомпенсации мы имеем менее благоприятный прогноз развития сердечно — сосудистых заболеваний, а медикаментозная компенсация таких пациентов протекает труднее и медленнее. Для установления надлежащего гликемического статуса таким пациентам необходимо больше времени и его наступление не приводит к моментальному ослаблению прогрессирования микрососудистых осложнений. Феномен «метаболической памяти» проявляется на ранних стадиях диабета, и гликемический контроль, начатый до проявления очевидных патологических проявлений имеет выраженный долгосрочный эффект. Феномен метаболической памяти много раз был моделирован у животных. Так, например, при нормализации гипергликемии у собак микрососудистые осложнения диабета продолжали прогрессировать в течение 6 месяцев, у них определяли усиление активности протеинкиназы С, неферментативного гликирования белков, усиление окислительного стресса, которые вызывают, в частности, метаболические нарушения в нейронах и оболочках нервных клеток.

Недостаточный ответ на проводимую интенсификацию ССТ у некоторых пациентов, участвующих в исследовании, возможно, объясняется, в том числе и вышеописанным феноменом, что ещё раз подтверждает необходимость активного контроля и ранней интенсификации сахароснижающей терапии у пациентов с СД 2 типа.