Помощь в учёбе, очень быстро...
Работаем вместе до победы

Генетическая гетерогенность и фенотипическое разнообразие гемохроматоза у лиц молодого возраста

Диссертация: Генетическая гетерогенность и фенотипическое разнообразие гемохроматоза у лиц молодого возраста
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Теоретическая и практическая значимость Полученные сведения, позволили разработать оптимальный протокол молекулярно-генетического обследования молодых пациентов с признаками гемохроматоза, а также сориентироваться, с какого возраста можно ожидать изменения показателей обмена железа при мутациях гена HFE с целью проведения превентивного лечения. Продемонстрированы особенности течения заболевания… Читать ещё >

Содержание

  • Список сокращений
  • ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
    • 1. 1. Общая информация о наследственном гемохроматозе
      • 1. 1. 1. Определение
      • 1. 1. 2. История открытия заболевания
      • 1. 1. 3. Классификация
      • 1. 1. 4. Клинические проявления гемохроматоза
      • 1. 1. 5. Механизмы повреждающего действия избыточного количества железа
    • 1. 2. Молекулярные механизмы патогенеза наследственного гемохроматоза различных типов
      • 1. 2. 1. Гемохроматоз 1-го типа
      • 1. 2. 2. Гемохроматоз 2-го типа
      • 1. 2. 3. Гемохроматоз 3-го типа
      • 1. 2. 4. Гемохроматоз 4-го типа
  • ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
    • 2. 1. Мутации C282Y и H63D гена HFE как причина гемохроматоза у лиц молодого возраста
      • 2. 1. 1. Формирование выборок обследуемых
      • 2. 1. 2. Показатели железа
      • 2. 1. 3. Генотипирование на наличие мутаций C282Y и H63D гена HFE
    • 2. 2. Молекулярно-генетические причины гемохроматоза молодого возраста, не связанного с мутациями гена HFE
      • 2. 2. 1. Секвенирование гена HJV
      • 2. 2. 2. Секвенирование гена НАМР
      • 2. 2. 3. Тестирование гена. FPN
    • 2. 3. Статистическая обработка
  • ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТОВ
    • 3. 1. Мутации C282Y и H63D гена HFE как причина гемохроматоза у лиц молодого возраста
      • 3. 1. 1. Распределение частот мутаций HFE
      • 3. 1. 2. Корреляция генотип-фенотип
    • 3. 2. Молекулярно-генетические причины гемохроматоза молодого возраста, не связанного с мутациями гена HFE
      • 3. 2. 1. Семья с мутацией в гене HJV
      • 3. 2. 2. Семья с заменами ДНК в генах НАМР и FPN
      • 3. 2. 3. Большая семья с новой мутацией в гене FPN
  • ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ
  • ВЫВОДЫ

Генетическая гетерогенность и фенотипическое разнообразие гемохроматоза у лиц молодого возраста (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Наследственный гемохроматоз (НГХ) признан одним из наиболее частых аутосомно-рецессивных заболеваний в Европе. Частота данного заболевания среди европеоидов составляет 0,2−0,8%, при этом каждый 10-й человек является гетерозиготным носителем мутации (Worwood М., 1994; Adams Р.С. et al., 2005). В России было проведено лишь несколько исследований в этом направлении, все они были посвящены изучению классической формы НГХ (Володичева Е.М., 2003; Лавров А. В., 2004; Баев А. А., 2006). Поскольку считается, что классическая форма гемохроматоза начинает проявляться в возрасте 40−45 лет, то и обследованный контингент всех предыдущих работ в среднем оказался именно такого возраста. Не было проведено исследований в отношении изменения уровней показателей обмена железа в зависимости от возраста пациентов, а это крайне важно для организации своевременной профилактики клинических проявлений заболевания.

В генетические лаборатории, занимающиеся диагностикой наследственного гемохроматоза, наряду с пациентами среднего возраста, довольно часто обращаются молодые люди, и даже родители с детьми. Зачастую исследование на наиболее частые мутации гена HFE, ответственного за развитие классической формы заболевания, таким пациентам не рекомендуют. Происходит это в силу общепринятого мнения о позднем начале проявления данного вида патологии. Действительно, в таких ситуациях часто требуется генетическая диагностика на наличие мутаций в генах других типов гемохроматоза, манифестирующих в более раннем возрасте (HJV, HAMP, FPN1 и др.). В настоящее время, кроме наиболее частой классической формы гемохроматоза (1-й тип), выделяют еще 4 типа: ювенильный (2-й тип), гемохроматоз 3-го, 4-го типов и неонатальный гемохроматоз (Roetto A. et al., 1999; Camaschella С. et al., 2000; Montosi G. et al., 2001). Молекулярно-генетические основы большинства из перечисленных патологий открыты менее 10 лет назад. И хотя на сегодняшний день нет четких статистических данных о заболеваемости гемохроматозом неклассических типов, такие случаи описаны во многих странах мира. К сожалению, среди российского населения прицельных исследований по всем формам гемохроматоза еще не проводилось. В России применяется генетическая диагностика лишь в отношении классической формы НГХ.

Именно поэтому необходимо проанализировать молекулярно-генетические причины и фенотипическое разнообразие форм гемохроматоза и разработать схему обследования молодых пациентов в этом отношении.

Цель и задачи исследования

Цель данной работы — изучение генетических причин и фенотипического разнообразия гемохроматоза у лиц молодого возраста.

Для достижения указанной цели предполагалось решить следующие задачи:

1. Создать и проанализировать базы данных больных с риском НГХ (Канада и Россия) и сформировать группы исследования;

2. Изучить взаимосвязь повышения показателей обмена железа с генотипом HFE и возрастом пациентов;

3. Провести анализ мутационных изменений в генах HJV, НАМР и FPN1 у больных гемохроматозом пациентов молодого возраста;

4. Описать фенотипическое разнообразие НГХ при различных генетических вариантах этого заболевания;

5. Разработать протокол обследования пациентов молодого возраста на предмет генетических причин гемохроматоза.

Научная новизна В России проблема гемохроматоза молодого возраста еще не поднималась. Впервые проведен анализ зависимости биохимических признаков гемохроматоза у лиц моложе 30-ти лет от различных генотипов по мутациям C282Y и H63D гена HFE, ответственного за развитие классической формы заболевания (1-й тип НГХ). Описана неизвестная ранее мутация в гене ферропортина (FPN1) — 4-й тип НГХ. Проанализированы проявления заболевания при различных типах гемохроматоза и представлен протокол генетического обследования молодых пациентов с признаками перегрузки организма железом.

Теоретическая и практическая значимость Полученные сведения, позволили разработать оптимальный протокол молекулярно-генетического обследования молодых пациентов с признаками гемохроматоза, а также сориентироваться, с какого возраста можно ожидать изменения показателей обмена железа при мутациях гена HFE с целью проведения превентивного лечения. Продемонстрированы особенности течения заболевания у лиц с мутациями в генах различных типов гемохроматоза (2А, 2 В, 3-го и 4-го типов). Эти сведения могут быть использованы при консультировании пациентов молодого возраста с подозрением на НГХ.

Пополнена мировая база известных мутаций гена FPN1 (SLC40A1). Определение молекулярно-генетической причины заболевания в большой семье позволит проводить раннюю генетическую диагностику родственникам пробанда и, в случае положительного результата, своевременно осуществлять профилактику развития клинических симптомов заболевания.

Положения, выносимые на защиту.

1. Биохимические признаки наследственного гемохроматоза 1-го типа проявляются в возрасте до 30 лет. Повышение показателей ферритина и насыщения трансферрина в основном наблюдается у гомозигот по мутации C282Y гена HFE.

2. Наличие признаков перегрузки организма железом у лиц подросткового возраста является показанием для проведения молекулярно-генетического анализа на предмет гемохроматоза 1-го типа. Это позволит своевременно начать эффективное лечение по выведению излишка железа из организма.

3. Полученная частота аллеля 282Y гена HFE у пациентов моложе 30 лет из терапевтических отделений Москвы не отличается от общепопуляционной частоты этой мутации для Московского региона. Следовательно, такие пациенты не относятся к группе риска по гемохроматозу.

4. Обнаружена новая N185D мутация гена FPN1, кодирующего трансмембранный белок ферропортин. Гетерозиготное носительство мутации ассоциировано с клиническими и биохимическими признаками гемохроматоза.

5. Гемохроматоз 4-го типа (ген FPN1) может проявляться смешанным характером показателей обмена железа: нормальными уровнями насыщения трансферрина на фоне повышенного ферритина сыворотки крови среди пациентов в возрасте до 20 лет и высокими цифрами обоих показателей у людей более старшего возраста.

6. Настоящая работа продемонстрировала разнообразие генетических причин и широкий фенотипический полиморфизм наследственного гемохроматоза у лиц молодого возраста.

Личное участие автора в получении результатов, изложенных в диссертации Автором подобрана и проработана отечественная и зарубежная литература по теме диссертации, проанализированы базы данных больных с подозрением на НГХ, сформированы соответствующие группы обследования. Разработку протоколов секвенирования и непосредственный анализ генов HJV, НАМР, FPN1 осуществляла самостоятельно. Также у части больных проводила генотипирование HFE на предмет наличия мутаций C282Y и H63D. Автор провел статистический анализ всех полученных данных, сформулировал выводы и опубликовал результаты своей работы в различных научных журналах.

Апробация работы Материалы диссертации доложены на итоговой научной студенческой конференции «Татьянин день» Школы молодых исследователей.

Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины" (работа удостоена медали Н. И. Пирогова за лучшую научную студенческую работу ММА имени И. М. Сеченова 2005г) — Итоговой научной конференции по защите дипломных работ выпускников факультета подготовки научно-педагогических кадров ММА имени И. М. Сеченова (Москва, 2006 г.) — научных конференциях кафедры медицинской генетики ММА им. И.М. СеченоваЕвропейской конференции по генетике человека 2009 (Вена, Австрия, 2009 г.).

Публикации.

Результаты диссертационной работы отражены в 9 печатных работах. Из них 5 статей (2 в отечественных и 3 в зарубежных журналах) и 4 тезисов. Две статьи опубликованы в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК МОН РФ соискателям ученой степени кандидата медицинских наук.

Внедрение результатов работы в клиническую практику Результаты работы внедрены в клиническую практику и используются при медико-генетическом консультировании пациентов в МГНЦ РАМН и ММА им И. М. Сеченова.

Структура и объём диссертации Диссертационная работа состоит из оглавления, списка сокращений, введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы (161 наименование). Работа изложена на 112 страницах машинописного текста, иллюстрирована 15 таблицами и 25 рисунками.

выводы.

1. Биохимические признаки наследственного гемохроматоза 1-го типа проявляются уже в возрасте до 30 лет. Большинство пациентов с повышенными показателями ферритина и насыщения трансферрина являются гомозиготами по мутации C282Y гена HFE, т. е. больны наследственным гемохроматозом.

2. Показанием для проведения молекулярно-генетического анализа на наличие гемохроматоза 1-го типа являются признаки перегрузки организма железом у лиц подросткового возраста. Подтверждение диагноза позволит своевременно, не дожидаясь манифестации клинических симптомов, начать эффективное лечение по выведению излишка железа из организма.

3. Полученная частота аллеля 282Y гена HFE у пациентов терапевтических отделений моложе 30 лет в Москве не отличается от общепопуляционной частоты-этой мутации для Московского региона. Следовательно, такие пациенты не относятся к группе риска по гемохроматозу.

4. Исследование большой семьи с признаками гемохроматоза выявило существование новой N185D мутации гена FPN1, кодирующего трансмембранный белок ферропортин. Мутация ассоциирована с клиническими и биохимическими признаками гемохроматоза. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу.

5. Гемохроматоз 4-го типа (ген FPN1) может проявляться смешанным характером показателей метаболизма железа: нормальными уровнями насыщения трансферрина на фоне повышенного ферритина сыворотки крови среди пациентов в возрасте до 20 лет и высокими цифрами обоих показателей у людей более старшего возраста.

6. Настоящая работа продемонстрировала разнообразие генетических причин (HFE, HJV, HAMP, FPN1) и широкий фенотипический полиморфизм (от проявления только высокими биохимическими маркёрами до тяжелейшей кардиомиопатии) наследственного гемохроматоза у лиц молодого возраста.

7. Разработан протокол молекулярно-генетического обследования при подозрении на наследственный гемохроматоз у пациентов в возрасте до 30 лет.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

В настоящей работе продемонстрирована генетическая гетерогенность причин наследственного гемохроматоза и его фенотипическое разнообразие. На основании полученных данных, в том числе сопоставляя их с данными литературных источников, можно предложить следующие практические рекомендации:

1. Несмотря на общепринятое мнение о позднем (после 45 лет) начале манифестации НГХ 1-го типа, при обращении пациента молодого возраста (до 30 лет) с признаками перегрузки организма железом следует исключить у него гомозиготность по мутации C282Y в гене HFE.

2. При установлении гомозиготного носительства мутации C282Y гена HFE у ребенка, следует приступить к слежению за уровнями ферритина и насыщения трансферрина, начиная по крайне мере с 14-ти летнего возраста. Это позволит своевременно принять меры профилактики в отношении избыточного накопления железа в организме и не допустить развития фиброза печени и ряда других грозных осложнений гемохроматоза.

3. Разработанный протокол обследования молодых пациентов с подозрением на НГХ поможет правильно проводить дифференциальный диагноз между различными типами гемохроматоза.

4. Разработанный протокол секвенирования и указанные в обсуждении особенности последовательности анализа различных экзонов генов HJV, НАМР и FPN1 могут быть использованы при налаживании соответствующей ДНК-диагностики в нашей стране.

Показать весь текст

Список литературы

  1. , Е.М. Современная диагностика наследственного гемохроматоза в России: Автореф. дисс. на соискание уч. степени канд. мед. наук / Е. М. Володичева. — Москва, 2003. 28 с.
  2. , В.Т. Гастроэнтерология, национальное руководство / В. Т. Ивашкин, Т. Л. Лапина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. — 700 с.
  3. , Н.В. Распространенность мутации C282Y гена наследственного гемохроматоза у детей кемеровской области / Н. В. Козырева, ЛМ. Казакова, А. В. Шабалдин, Е. Н. Бородина // Педиатрия. -2008.-Т. 87, № 2.-С. 147−148.
  4. , А.В. Молекулярно-генетическая характеристика наследственного гемохроматоза у российских больных: Автореф. дисс. на соискание уч. степени канд. мед. наук / А. В. Лавров. Москва, 2004.31 с.
  5. , А.В. Генетика и молекулярные механизмы патогенеза наследственного гемохроматоза / А. В. Лавров, М. М. Литвинова, Н. П. Бочков // Молекулярная медицина. 2004. -№ 1. — С. 10−20.
  6. , Л.М. Особенности генетики наследственного гемохроматоза в русской популяции / Л. М. Самоходская, А. В. Лавров, А. Ю. Ефименко, А. В. Балацкий, П. И. Макаревич, А. А. Баев, М.М.
  7. , И.К. Суркова, ji.a. Никитина, Е. Б. Яровая, В. Н. Тутубалин, Н. П. Бочков, В. А. Ткачук // Медицинская генетика. 2007. — Т.6, № 1(55). — С. 32−35.
  8. , В.В. Патологическая анатомия. Курс лекций: учеб. пособие для вузов / В. В. Серов, М. А. Пальцев. М.: Медицина, 1998. — 640 с.
  9. Ю.Струтынский, А. В. Основы семиотики заболеваний внутренних органов: Атлас / А. В. Струтынский, А. П. Баранов, Г. Е. Ройтберг, Ю. П. Гапоненков. -М.: МЕДпресс-информ, 1997. 224 с.
  10. Abboud, S. A novel mammalian iron-regulated protein involved in intracellular iron metabolism / S. Abboud, DJ. Haile // J. Biol. Chem. — 2000.-Vol. 275.-P. 19 906−19 912.
  11. Adams, P. EASL International Consensus Conference on Hemochromatosis, II: expert document / P. Adams, P. Brissot, L.W. Powell // J Hepatol. — 2000. Vol. 33. — P. 487−496.
  12. Anderson, G.J. Control of iron absorption / G.J. Anderson // J. Gastroenterol. Hepatol. 1996. — Vol. 11. — P. 1030−1032.
  13. Andrews, N.C. Iron homeostasis: insights from genetics and animal models / N.C. Andrews // Nat. Rev. Genet. 2000. — Vol. 1. — P. 208−217.
  14. Aust, S.D. Ferritin as a source of iron and protection from iron-induced toxicities / S.D. Aust // Toxicol Lett. 1995. — Vol. 82−83. — P. 941−944.
  15. Bacon, B.R. The pathology of hepatic iron overload: a free radical-mediated process? / B.R. Bacon, R.S. Britton // Hepatology. 1990. — Vol. 11. — P. 127−137.
  16. Barton, J.C. Blood lead concentrations in hereditary hemochromatosis / J.C. Barton, M.A. Patton, C.Q. Edwards, L.M. Griffen, J.P. Kushner, R.G. Meeks, R.W. Leggett // J. Lab. Clin. Med. 1994. — Vol. 124, P. 193−198.
  17. Beutler, E. Ferroportin 1 (SCL40A1) variant associated with iron overload in African-Americans / E. Beutler, J. Barton, V. Felitti, T. Gelbart, C. West, P.L. Lee, J. Waalen, C. Vulpe // Blood Cells Mol. Dis. 2003. — Vol. 31, № 3.-P. 305−309.
  18. Beutler, E. Penetrance of 845G→ A (C282Y) HFE hereditary haemochromatosis mutation in the USA / E. Beutler, VJ. Felitti, J.A. Koziol, N.J. Ho, T. Gelbart // Lancet. 2002. — Vol. 359(9302). — P. 211 218.
  19. Britton, R.S. Role of free radicals in liver diseases and hepatic fibrosis / R.S. Britton, B.R. Bacon // Hepatogastroenterology. 1994. — Vol. 41. — P. 343 348.
  20. Britton, R.S. Pathophysiology of iron toxicity / R. S Britton, G.A. Ramm, J.K. Olynyk, R. Singh, R. O’Neill, B.R. Bacon // Adv Exp Med Biol. -1994. Vol. 356. — P. 239−253.
  21. Cairo, G. Inappropriately high iron regulatory protein activity in monocytes of patients with genetic hemochromatosis / G. Cairo, S. Recalcati, G. Montosi, E. Castrusini, D. Conte, A. Pietrangelo // Blood. 1997. — Vol. 89. -P. 2546−2553.
  22. Camaschella, C. The gene TFR2 is mutated in a new type of haemochromatosis mapping to 7q22 / C. Gamaschella, A. Roetto, A. Cali, M. De Gobbi, G. Garozzo, M. Carella, N. Majorano, A. Totaro, P. Gasparini // Nature Genet. 2000. — Vol. 25. — P. 14−15.
  23. Conrad, M.E. Intestinal mucosal mechanisms controlling iron absorption / M.E. Conrad, W.H. Crosby // Blood. 1963. — Vol. 22. — P. 406−415.
  24. Cotran, R.S. Robbins pathologic basis of disease: 6-yh ed. / R.S. Cotran, V. Kumar, T. Collins. Philadelphia: W.B. Saunders company, 1999. — 14 251. P
  25. Cullen, L.M. Neonatal screening for the hemochromatosis defect / L.M. Cullen, L. Summerville, T.V. Glassick, D.H. Crawford, L.W. Powell, E.C. Jazwinska // Blood. 1997. — Vol. 90, № 10. — P. 4236−4237.
  26. Diamond, T. Osteoporosis in hemochromatosis: iron excess, gonadal deficiency, or other factors? / T. Diamond, D. Stiel, S. Posen // Ann. Inter. Med. 1989. — Vol. 110. — P. 430−436.
  27. Drakesmith, H. Resistance to hepcidin is conferred by hemochromatosis-associated mutations of ferroportin / H. Drakesmith, L.M. Schimanski, E. Ormerodetal.//Blood.-2005.-Vol. 106(3).-P. 1092−1097.
  28. Eaton, J.W. Molecular bases of cellular iron toxicity / J.W. Eaton, M. Qian. // Free Radical Biology and Medicine. 2002. -VoL 32(9). — P. 833−840.
  29. Edwards, C.Q. Homozygosity for hemochromatosis: clinical manifestations / C.Q. Edwards, G.E.Cartwright, M.H. Skolnick, D.B. Amos // Ann. Intern. Med. 1980. — Vol. 93. — P. 519−525.
  30. Edwards, C.Q. Hereditary haemochromatosis / C.Q. Edwards, M.M. Dadone, M.H. Skolnick, J.P. Kushner // Clin Haematol. 1982. — Vol. 11.-P. 411−435.
  31. Fargion, S. Survival and prognostic factors in 212 Italian patients with genetic hemochromatosis / S. Fargion, C. Mandelli, A. Piperno // Hepatol. — 1992. Vol. 15. — P. 655−659.
  32. Feder, J.N. The hemochromatosis gene product complexes with the transferrin receptor and lowers its affinity for ligand binding / J.N. Feder,
  33. D.M. Penny, A. Irrinki, V.K. Lee, J.A. Lebron, N. Watson, Z. Tsuchihashi,
  34. E. Sigal, P.J. Bjorkman, R.C. Schatzman // Proc Natl Acad Sci USA. -1998. Vol. 95. — P. 1472−1477.
  35. Ferguson, C.J. Cellular localization of divalent metal transporter DMT-1 in rat kidney / C.J. Ferguson, M. Wareing, D.T. Ward, R. Green, C.P. Smith, D. Riccardi // Am J Physiol Renal Physiol. 2001. — Vol. 280. — P. F803-F814.
  36. Finch, S.C. Idiopathic hemochromatosis, an iron storage disease / S.C. Finch, C.A. Finch // Medicine. 1955. — Vol. 34. — P. 381−430
  37. Milder, M.S. Idiopathic hemochromatosis, an interim report / M.S. Milder, J.D. Cook, S. Stray, C.A. Finch // Medicine. 1980. — Vol. 59. — P. 34−39.
  38. Frazer, D.M. Iron Imports. I. Intestinal iron absorption and its regulation / D.M. Frazer, G.J. Anderson // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. -2005. Vol. 289. — P. G631-G635.
  39. Gardi, C. Effect of free iron on collagen synthesis, cell proliferation and MMP-2 expression in rat hepatic stellate cells / C. Gardi, B. Arezzini, V. Fortino, M. Comporti // Biochem Pharmacol. 2002. — Vol. 64(7). — P. 1139−1145.
  40. Girouard, J. Prevalence of HFE gene C282Y and H63D mutations in a French-Canadian population of neonates and in referred patients / J. Girouard, Y. Giguere, R. Delage, F. Rousseau // Human Molecular Genetics. 2002. — Vol. 11 (2). — P. 185−189.
  41. Gunshin, H. H. Gunshin, B. Mackenzie, U.V. Berger, Y. Gunshin, M.F. Romero, W.F. Boron, S. Nussberger, J.L. Gollan, M.A. Hediger // Nature (London). 1997. — Vol. 388. — P. 482−488.
  42. Jezequel, P. Allele frequencies of hereditary hemochromatosis gene mutations in local population of west Brittany / P. Jezequel, M. Bargain, F. Lellouche, F. Geffroy, I. Dorval // Hum. Genet. 1998. — Vol. 102 (3). — P. 332−333.
  43. Jouanolle, A.M. Novel mutation in ferroportin 1 gene is associated with autosomal dominant iron overload / A.M. Jouanolle // J Hepatol. 2003. — Vol. 39.-P. 286−289.
  44. Kawabata, H. Molecular cloning of transferrin receptor 2: a new member of the transferrin receptor-like family / H: Kawabata, R. Yang, T. Hirama, P.T. Vuong, S. Kawano, A.F. Gombart, H.P. Koeffler // J. Biol. Chem. 1999. -Vol. 274. — P. 20 826−20 832.
  45. Koss, L. Hepcidin Decreases Ferroportin 1 Expression in a Mouse Macrophage Cell Line / L. Koss // Journal of Undergraduate Research, University of Florida. — 2005. — Vol. 6(6). — Режим доступа: http://web.clas.ufl.edu/jur/200 503/papers/paperkoss.html.
  46. Krause, A. LEAP-1, a novel highly-disulfide bonded human peptide, exhibits antimicrobial activity / A. Krause, S. Neitz, H.J. Magert, A. Schulz, W.G. Forssmann, P. Schulz-Knappe, K. Adermann // FEBS Letters. 2000. -Vol. 480.-P. 147−150.
  47. Krikker, M.A. A foundation for hemochromatosis: Letter / M.A. Krikker // Ann. Inter. Med. 1982. — Vol. 97. P. 782−783.
  48. Le Gac, G. Complete Scanning of the Hereditary Hemochromatosis Gene {HFE) by Use of Denaturing HPLC / G. Le Gac, С. Mura, C. Ferec // Clinical Chemistry. 2001. — Vol. 47. — P. 1633−1640.
  49. Lee, P.L. Hemojuvelin (HJV) mutations in persons of European, African-American and Asian ancestry with adult onset haemochromatosis / P.L. Lee, J.C. Barton, D. Brandhagen, E. Beutler // Brit. J. Haemat. 2004. — Vol. 127.-P. 224−229.
  50. Lesnefsky, E.J. Tissue iron overload and mechanisms of iron-catalyzed oxidative injury / E.J. Lesnefsky // Adv Exp Med Biol. 1994. — Vol. 366. -P. 129−146.
  51. Link, G. Identification of thiolic sarcolemmal proteins as a primary target of iron toxicity in cultured heart cells / G. Link, A. Pinson, C. Hershko // Adv Exp Med Biol. 1994. — Vol. 356. — P. 267−276.
  52. Liu, X-B. Functional Consequences of Ferroportin Mutations / X-B. Liu, F. Yang, D.J. Haile // Blood Cells Mol. Dis. 2005. — Vol. 35. — P. 33−46.
  53. Lucotte, G. A European allele map of the C282Y mutation of hemochromatosis: Celtic versus Viking origin of the mutation? / G. Lucotte, F. Dieterlen // Blood Cells, Molecules, and Diseases. 2003. — Vol. 31(2). -P. 262−267.
  54. Lynch, S.R. Food iron absorp tion in idiopathic hemochromatosis / S.R. Lynch, B.S. Skikne, J.D. Cook//Blood. 1989. — Vol. 74. — P. 2187−2193.
  55. MacDonald, R.A. Primary haemochromatosis: inherited or acquired? / R.A. MacDonald// Progress in Haematology. 1966. — Vol. 5. — P. 324−353.
  56. Mattman, A. Transferrin receptor 2 (T?R2) and HFE mutational analysis in non-C282Y iron overload: identification of a novel TfR2 mutation / A. Mattman, D. Huntsman, G. Lockitch, S. Langlois, N. Buskard, D. Ralston,
  57. Y. Butterfield, P. Rodrigues, S. Jones, G. Porto, M. Marra, M. De Sousa, G. Vatcher//Blood. 2002. — Vol. 100.-P. 1075−1077.
  58. McLaren, G.D. Regulation of intestinal iron absorption and mucosal iron kinetics in hereditary hemochromatosis / G.D. McLaren, M.H. Nathanson, A. Jacobs, D. Trevett, W. Thomson // J. Lab. Clin. Med. 1991. — Vol. 117 -P. 390−401.
  59. Merryweather-Clarke, A.T. Global prevalence of putative haemochromatosis mutations / A.T. Merryweather-Clarke, J.J. Pointon, J.D. Shearman, K. J: Robson // J. Med. Genet. 1997. — Vol. 34(4). — P. 275−278.
  60. Milman, N. Hereditary haemochromatosis in Denmark 1950−1985 / N. Milman // Dan Med Bull. 1991. — Vol. 38. — P. 385−393.
  61. Mims, M.P. Identification of a human mutation of DMT1 in patient with microcytic anemia and iron overload / M.P. Mims, Y. Guan, D. Pospisilova, M. Priwitzerova, K. Indrak, P. Ponka, V. Divoky, J.T. Prchal // Blood.-2005.-Vol. 105(3).-P. 1337−1342.
  62. Monnier, P. RGM is a repulsive guidance molecule for retinal axons / P. Monnier, A. Sierra, P. Macchi, L. Deitinghoff, J.S. Andersen, M. Mann, M. Flad, M.R. Hornberger, B. Stahl, F. Bonhoeffer, B.K. Mueller // Nature. 2002. — Vol. 419. — P. 392 — 395.
  63. Mukhopadhyay, C.K. Role of ceruloplasmin in cellular iron uptake / C.K. Mukhopadhyay, Z.K. Attieh, P.L. Fox // Science. 1998. — Vol. 279. -P. 714−771.
  64. Mura, C. HFE mutations analysis in 711 hemochromatosis probands: evidence for S65C implication in mild form of hemochromatosis / C. Mura, O. Raguenes, C. Ferec // Blood. 1999. — Vol. 93. — P. 2502−2505.
  65. Myers, B.M. Alterations in the structure, physicochemical properties, and pH of hepatocyte lysosomes in experimental iron overload / B.M. Myers, F.G. Prendergast, R. Holman, S.M. Kuntz, N.F. LaRusso // J Clin Invest. 1991. — Vol. 88. — P. 1207−1215.
  66. Nemeth, E. Hepcidin is decreased in TFR2 hemochromatosis / E. Nemeth, A. Roetto, G. Garozzo, T. Ganz, C. Camaschella // Blood. — 2005. -Vol. 105(4).-P. 1803−1806.
  67. Nghia, T.V. Le. Ferroportin 1: a new iron export molecule? / T.V. Le Nghia, R. Des // The international Journal of Biochemistry & Cell Biology. -2002.-Vol. 34(2).-P. 103−108.
  68. Nicolas, G. Hepcidin, a new iron regulatory peptide / G. Nicolas, L. Viatte, M. Bennoun, C. Beaumont, A. Kahn, S. Vaulont // Blood Cells Mol Dis. 2002. — Vol. 29(3). — P. 327−335.
  69. Niederau, C. Survival and causes of death in cirrhotic and in noncirrhotic patients with primary hemochromatosis / C. Niederau, R. Fischer, A. Sonnenberg, W. Stremmel- H.J. Trampisch, G. Strohmeyer // N Engl J Med. 1985. — Vol. 313, P. 1256−1262.
  70. Niederau, C. Epidemiology, clinical spectrum, and prognosis of hemochromatosis / C. Niederau, G. Strohmeyer, W. Stremmel // Adv Exp Med Biol. 1994. — Vol. 356. — P. 293−302.
  71. Njajou, O.T. A mutation in SLC11A3 is associated with autosomal dominant hemochromatosis / O.T. Njajou, N. Vaessen, M. Joosse, B.
  72. Berghuis, J.W. van Dongen, M.H. Breuning, P.J. Snijders, W.P. Rutten, L.A. Sandkuijl, B.A. Oostra, C.M. van Duijn, P. Heutink // Nat Genet. -2001. Vol. 28. — P. 213−214.
  73. Olynyk, J.K. A long-term study of the interaction between iron and alcohol in an animal model of iron overload / J.K. Olynyk, P. Hall, W. Reed, P. Williams, R. Kerr, M. Mackinnon // J Hepatol. 1995. — Vol. 22. — P. 671−676.
  74. Olynyk, J.K. A population-based study of the clinical expression of the hemochromatosis gene / J.K. Olynyk, D.J. Cullen, S. Aquilia, E. Rossi, L. Summerville, L.W. Powell // N Engl J Med. 1999. — Vol. 341(10). — P. 718−724.
  75. Park, C.H. Hepcidin, a Urinary Antimicrobial Peptide Synthesized in the Liver / C.H. Park, E.V. Valore, A.J. Waring, T. Ganz // J. Biol. Chem. -2001.-Vol. 276(11).-P. 7806−7810.
  76. Parkkila, S. Immunohistochemistry of HLA-H, the protein defective in patients with hereditary hemochromatosis, reveals unique pattern of expression in gastrointestinal tract / S. Parkkila, A. Waheed, R.S. Britton,
  77. J.N. Feder, Z. Tsuchihashi, R.C. Schatzman, B.R. Bacon // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. — Vol. 94. — P. 2534−2539.
  78. Pietrangelo, A. Hereditary Hemochromatosis — A New Look at an Old Disease / A. Pietrangelo // N Engl J Med. 2004. — Vol. 350(23). — P. 2383−2397.
  79. Pietrangelo A. The ferroportin disease / A. Pietrangelo // Blood Cells Mol. Dis. 2004. — Vol. 32. — P. 131−138.
  80. Pietrangelo A. A. Pietrangelo, G. Casalgrandi, D. Quaglino, R Gualdi, D. Conte, S. Milani, G. Montosi, L. Cesarini, E. Ventura, G. Cairo // Gastroenterology. 1995. — Vol. 108. — P. 208−217.
  81. Pietrapertosa, A. HFE gene mutations an Apulian population: Allele frequencies / A. Pietrapertosa, A. Vitucci, D. Campanale, A. Palma, R. Renni, G. Delios, N. Tannoia // European Journal of Epidemiology. — 2003.-Vol. 18(7).-P. 685−690.
  82. Powell, L.W. Intestinal mucosal uptake of iron and iron retention in idiopathic hemochromatosis as evidence for a mucosal abnormality / L.W. Powell, C.B. Campbell, E. Wilson // Gut. 1970. — Vol. 11. — P. 727−731.
  83. Powell, L.W. Primary iron overload / L.W. Powell, E. Jazwinska, J.W. Halliday // Iron Metabolism in Health and Disease / J.H. Brock, J.W. Halliday, M.J. Pippard, L.W. Powell. Philadelphia: WB Saunders, 1994. -P. 227−270.
  84. Restagno, G. A pilot C282Y hemochromatosis screening in Italian newborns by TaqMan technology / G. Restagno, A.M. Gomez, L. Sbaiz, M.
  85. DeGobbi, A. Roetto, E. Bertino, C. Fabris, G.C. Fiorucci, P. Fortina, C. Camaschella // Genet Test. 2000. — Vol. 4(2). — P. 177−181.
  86. Rouault, T.A. Hereditary hemochromatosis Sometimes having a real complex can be a good thing / T.A. Rouault // Hepatology. — 1998. — Vol. 28.-P. 890−891.
  87. Ryan, T.P. The role of iron in oxygen-mediated toxicities / T.P. Ryan, S.D. Aust // Crit Rev Toxicol. 1992. — Vol. 22. — P. 119−141.
  88. Santos, M. Defective iron homeostasis in beta2-microglobulin knockout mice recapitulated hereditary hemochromatosis in man / M. Santos, M.W. Schilham, L.H. Rademaker, J.J. Marx, M. de Sousa, H. Clevers // J. Exp. Med. 1996. -Vol. 184.-P. 1975−1985.
  89. Townsend // Blood. 2005. — Vol. 105. — P. 4096−4102.
  90. Sham, R.L. Autosomal dominant hereditary hemochromatosis associated with a novel ferroportin mutation and unique clinical features / R.L. Sham, P.D. Phatak, C. West, P. Lee, C. Andrews, E. Beutler // Blood Cells Mol. Dis. -2005. Vol. 34. — P. 157−161.
  91. Sheldon, J.H. Haemochromatosis / J.H. Sheldon. London: Oxford UnivPr, 1935.-339 p.
  92. Simon, M. Association of HLA-A3 and HLA-B14 antigens with idiopathic hemochromatosis / M. Simon, M. Bourel, R. Fauchet, B. Genetet // Gut. 1976. — Vol. 2. — P. 332−334.
  93. Smith, P.M. Iron absorption in idiopathic hemochromatosis and its measurement using a whole-body counter / P.M. Smith, B.E. Godfrey, R. Williams // Clin. Sci. 1969. — Vol. 37. — P. 519−531.
  94. Steinberg, K.K. Prevalence of C282Y and H63D mutations in the 1 hemochromatosis (HFE) gene in the United States / K.K. Steinberg, M.E.
  95. Cogswell, J.C. Chang, S.P. Caudill, G.M. McQuillan, B.A. Bowman, L.M.
  96. Grummer-Strawn, E.J. Sampson, M.J. Khoury, M.L. Gallagher // J. Am. Med. Assoc. 2001. — Vol. 285(17). — P. 2216−2222.
  97. Subramaniam, V.N. Ferroportin disease due to the A77D mutation in Australia / V.N. Subramaniam, D.F. Wallace, J.L. Dixon, L.M. Fletcher,
  98. D.H. Crawford// Gut. -2005. Vol. 54. — P. 1048−1049.
  99. Tector, A.J. Hepatic mitochondrial oxidative metabolism and lipid peroxidation in iron-overloaded rats fed ethanol / A.J. Tector, J.K. Olynyk, R.S. Britton, C.G. Janney, R. O’Neill, B.R. Bacon // J Lab Clin Med. 1995. -Vol. 126.-P. 597−602.
  100. Trinder, D. Iron uptake from plasma transferring by the duodenum is impaired in the HFE knockout mouse / D. Trinder, J.K. Olynyk, W.S. Sly,
  101. E.H. Morgan // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. — Vol. 99(8). — P. 56 225 626.
  102. Tsukamoto, H. Experimental liver cirrhosis induced by alcohol and iron / H. Tsukamoto, W. Home, S. Kamimura, 0. Niemela, S. Parkkila, S. Yla-Herttuala, G.M. Brittenham // J Clin Invest. 1995. — Vol. 96. — P. 620 630.
  103. Valberg, L.S. Alteration in cobalt absorption in patients with disorders of iron metabolism / L.S. Valberg, J. Ludwig, D. Olatunbosun // Gastroenterology. 1969. — Vol. 56. — P. 241−251.
  104. Von Recklinghhausen, F.D. Uber Haemochromatose: Versammling Dtsch Naturforsch Artze / F.D. Von Recklinghhausen. Heidelberg: Taggeblatt (62), 1889. — 925 p.
  105. Wallace, D.F. Identification of ferroportin disease in the Indian subcontinent / D.F. Wallace, P. Browett, P. Wong, H. Kua, R. Ameratunga, V.N. Subramaniam // Gut. 2005. — Vol. 54. — P. 567−568.
  106. Wallace, D.F. Autosomal dominant iron overload due to a novel mutation of ferroportin 1 associated with parenchymal iron loading and cirrhosis / D.F. Wallace, R.M. Clark, H.A. Harley V.N. Subramaniam // J Hepatol. 2004. — Vol. 40. — P. 710−713.
  107. Wallace, D.F. Novel mutation in ferroportinl is associated with autosomal dominant hemochromatosis / D.F. Wallace, P. Pedersen, J.L. Dixon, P. Stephenson, J.W. Searle, L.W. Powell, V.N. Subramaniam // Blood. 2002. — Vol. 100. — P. 692−694.
  108. Winterbourn, C.C. Toxicity of iron and hydrogen peroxide: the Fenton reaction / C.C. Winterbourn // Toxicol Lett. 1995. — Vol. 82−83. — P. 969 974.
  109. Witte, D.L. Hereditary hemochromatosis / D.L. Witte, W.H. Crosby, C.Q. Edwards, V.F. Fairbanks, F.A. Mitros // Clinica Chim Acta. 1996. -Vol. 245.-P. 139−200.
  110. Worwood, M. Genetics of haemochromatosis / M. Worwood // Baillieres Clin Haematol. 1994. — Vol. 7. — P. 903−918.
Заполнить форму текущей работой

Пора сдавать?