Аутоиммунитет. 
Толерантность и аутоиммунитет

Аутоиммунитет — способность иммунной системы распознавать и атаковать клетки собственного организма. В норме иммунная система не реагирует на клетки и ткани своего организма. В 80-х гг. 20 в. показано, что аутоиммунитет лежит не только в основе аутоиммунных заболеваний, но может быть связан и с выполнением нормальных физиологических функций, например, с удалением старых и разрушенных клеток.

Аутоиммунитет (аутоиммунное заболевание): это состояние, при котором иммунная система начинает воспринимать «свои» ткани как чужеродные и атакует их. Аутоиммунитет является зеркальным отражением толерантности, демонстрируя утрату организмом толерантности к «своим» антигенам. В норме иммунная система сдерживает аутореактивность лимфоцитов с помощью регуляторных механизмов. Нарушение их может привести к аутоиммунной патологии. Аутоиммунная патология: аллергия и полиартриты часто развиваются у больных с дефицитом антителообразования. При комбинированных дефектах Ти В-клеток высок риск возникновения опухоли.

Термин «аутоиммунитет» является общеупотребимым для определения состояний, при которых индивид становится жертвой собственного иммунного ответа.

8 возможных вариантов развития аутоиммунного ответа (часто могут наблюдаться одновременно 2 из них или более, являясь причиной аутоиммунного заболевания): Внутриклеточная вирусная инфекция (вирусы оспы; Эпстайна — Барр и др.) — «Своя» клетка, несущая чужеродные антигены, может быть уничтожена вместе с ними. Присоединяющиеся к клеткам лекарства и прочие факторы (пенициллин; седормид; малярийный возбудитель и др.) — «Своя» клетка, несущая чужеродные антигены, может быть уничтожена вместе с ними. Перекрёстно реагирующие антигены (стрептококки группы A, B; спирохеты; трипаносомы и др.) — При наличии аутореактивных В-лимфоцитов инвазивные микроорганизмы, имеющие общие с хозяином антигенные детерминанты, способны вызвать выработку аутоантител к «своим» антигенам. Перекрёстно реагирующие идиотопы — При наличии аутореактивных В-лимфоцитов инвазивные микроорганизмы, имеющие общие с хозяином антигенные детерминанты, способны вызвать выработку аутоантител к «своим» антигенам.

Аутоиммунные процессы включают потерю или отсутствие толерантности, которые приводят к стойкому управляемому антигеном иммунному ответу на аутоантигены. Существует множество наблюдений, подтверждающих, что толерантность развивается, поддерживается и может быть утрачена. Однако понимания механизмов этих процессов нет. Есть только фрагменты головоломки, но ученые не знают, как их собрать вместе. Поэтому современная терапия нарушений направлена только на отдельные этапы процесса.

Факторы, влияющие на развитие специфического иммунного ответа:

• * Характеристики антигена, вовлеченного в специфический иммунный ответ.
• * Свойства дополнительных клеток, которые первично взаимодействуют с антигеном.
• * Природа (свойства) лимфоцитов и синтезируемых ими цитокинов, участвующих в ответе.

Антиген может «выбирать» определенные типы иммунных ответов на основе своей химической структуры; первоначального количества, с которым сталкивается организм; пути поступления; и среды, внутри которой антиген взаимодействует с иммунной системой. Два важных аспекта среды включают степень развития иммунной системы с антигеном и наличие или отсутствие окружающего воспаления при первом контакте.

Например, иммунный ответ чаще развивается на внедрение чужеродных белков, нежели полисахаридов. Небольшие подкожные или внутрикожные дозы способны вызывать больший иммунный ответ, чем значительная доза того же антигена, введенная внутривенно или принятая внутрь. Если в месте внедрения антигена присутствует воспаление (антиген введен с адъювантом), то более вероятно развитие иммунного ответа. Если же воспаления нет или иммунные клетки, которые подверглись воздействию, являются незрелыми к моменту встречи с антигеном, то сформируется толерантность.

Аутоиммунные заболевания: генетические факторы, действие которых проявляется на разных уровнях, усиливают предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям. Существует строгая корреляция между аутоиммунными заболеваниями и определенными HLA. В связи с тем, что органоспецифические аутоиммунные заболевания весьма редко сочетаются с органонеспецифическими, генетические факторы этой предрасположенности для двух форм аутоиммунопатологии различны. Аутоантитела в сравнительно низких титрах обнаруживаются и у здоровых людей, причем частота положительных результатов постоянно нарастает с возрастом примерно до 60−70 лет. В целом следует подчеркнуть, что образование аутоантител и возникновение аутоиммунных заболеваний чаще наблюдается у женщин, чем у мужчин.

Роль молекул ГКГ в развитии аутоиммунных заболеваний:

Абсолютное большинство антигенов, способствующих развитию аутоиммунных заболеваний, являются белками. Антигенспецифические реакции памяти на белки (гуморальные, фагоцитозные или цитотоксические) регулируются Т-клетками. Однако Т-клетки могут только распознавать белковые антигены, представляющие собой молекулы ГКГ; последние выполняют несколько важных функций:

• 1. Они переводят неспецифические иммунологические ответы клеток в специфические.
• 2. Молекулы ГКГ играют роль связующего фактора. Например, антиген-специфические В-клетки, которые опознали антиген посредством своего поверхностного иммуноглобулинового рецептора, передают специфическую информацию Т-клетками через молекулы комплекса гистосовместимости.

Это выдвигает молекулы комплекса гистосовместимости на центральное место в процессе развития или недоформирования иммунного ответа. При его дефектах на уровне молекул ГКГ развитие и сохранение толерантности в полном объеме невозможно.

Существенное значение имеет не только то, что антигены являются белками, но важна также последовательность расположения аминокислот. В тех случаях, когда молекулы комплекса гистосовместимости класса I и II презентируют белки Т-клет-кам, то только пептиды небольшого размера соответствуют антигенсвязывающей щели — 8−13 аминокислот для класса I и 13−25 для класса II. Очевидно, что индивидуальные позиции аминокислот в молекуле ГКГ могут иметь принципиальное значение для связывания определенных комплементарных последовательностей аминокислот в белках.

Пептидная последовательность инородного антигена может быть похожа на таковую у собственного антигена. Если это явление имеет место, то не исключено развитие неблагоприятных последствий. Классическим примером считаются ревматические заболевания сердца. Миокардиальные аутоантигены — миозин и сарколеммные белки — напоминают структуру белка стрептококка М. Звенья патогенеза, поддерживаемые аутоантителами, могут быть вторичными по отношению к интактной ткани миокарда, которая становится мишенью иммунного ответа, за счет антител, образование которых вызвано М-протеином. В дальнейшем уже аутоантигены миокарда поддерживают этот процесс.

Другой пример. Существуют пептиды, источником которых являются несколько возбудителей, последовательность аминокислот которых идентична последовательности в антигенсвязывающей щели определенных молекул комплекса гистосовместимости. Так, ряд из пяти аминокислот в пептиде (плазмиде) Shigella/lexneri идентичен последовательности в HLA-B27, выявленной у пациентов с этой инфекцией и синдромом Рейтера. Наличие подобной гомологичности установлено или предполагается для многих других пептидов, источником которых являются микроорганизмы.

Существуют два примера перекрестной реактивности, в которых продукты иммунного ответа на инородный антиген ошибочно реагируют с собственными антигенами индивида. Это явление называется молекулярной мимикрией. Клоны Ти В-клеток, первоначально «возбужденные» инородным антигеном, продолжают стимулироваться реагирующими перекрестно аутоантигенами. Аутоантигенные иммунные реакции продолжаются в течение длительного времени после того, как инородный антиген, запустивший этот процесс, уже выведен из макроорганизма.

Большие дозы белков или полисахаридов определяют, какой тип толерантности возникнет — Тили В-клеточная. При адекватном клеточном взаимодействии презентация пептидов в низких дозах может вызывать Т-клеточную толерантность.

Недавно проведены исследования с введением антигена внутрь с целью повышения толерантности к эндогенным антигенам. Например, в экспериментах по моделированию аллергического энцефаломиелита (множественного склероза) на животных было установлено, что основной белок миелина (ОБМ) является аутоантигеном-мишенью. Лечение животных ОБМ, вводимым внутрь, купировало это тяжелое заболевание. Результаты экспериментов позволили начать клинические испытания применения ОБМ у людей, страдающих аутоантигенным множественным склерозом. Аналогичный подход возможен в отношении пациентов с ревматоидным артритом, которым назначают коллаген внутрь для стимулирования толерантности.