Изменение эффекта лекарств при их комбинированном применении

В практической фармакотерапии нередко прибегают к назначению двух и более ЛВ.

При этом возможны синергизм (содействие веществ друг другу) и антагонизм (устранение или частичное уменьшение эффекта одного ЛВ другим).

Синергизм проявляется аддицией (суммацией), когда происходит сложение эффектов веществ, и потенцированием (усилением), когда общий эффект превышает сумму эффектов отдельных веществ. Синергизм может быть обусловлен фармакинетическими явлениями: ускорением всасывания (например, алкалоидов в желудке при совместном примене-нии с ЛВ, которые понижают кислотность желудочного сока), замедлением удаления (например, новокаина из подкожной клетчатки в присутствии адреналина), вытеснение одним ЛВ другого из связи с белками плазмы, ингибицией веществом ферментов, биотрансформирующих другое ЛВ, уменьшением скорости выделения почками одного ЛВ другим. Но в основе синергизма может лежать и фармакодинамическое взаимодействие ЛВ. Обычно суммация наблюдается при совместном применении ве-ществ с одинаковым механизмом действия, общими точками приложение, а потенцирование при их несовпадении. Например, сосудорасширяющие эффекты папаверина и дибазола складываются, т.к. оба расслабляют глад-комышечные клетки сосудов, действуя прямо на миогенный тонус. Сосудорасширяющие эффекты папаверина и октадина потенцируются, по-скольку папаверин действует на гладкомышечные клетки сосудов прямо, а октадин устраняет сосудосуживающее влияние симпатических (адре-нергических) нейронов. Синергизм ЛВ широко используется в клиниче-ской практике, поскольку позволяет получить тот же терапевтический эффект при меньших дозах комбинируемых веществ и, таким образом, уменьшить вероятность и степень выраженности побочных эффектов и осложнений.

Антагонизм может возникать в ходе фармакокинетических процессов.

• 1. Физический антагонизм: образование неактивных или невсасывающих-ся комплексов при физическом взаимодействии веществ (при неизменной их химической структуре). Например, адсорбция ядов в желудочно-кишечном тракте активированным углем.
• 2. Химический антагонизм в результате химического взаимодействия ЛВ с образованием неактивного соединения. Например, тиосульфат натрия сульфирует цианиды, превращая их в мало ядовитые роданиды: KCN (цианид калия) + Na2S2O3 = Na2SO3 + KCNS (роданид калия).

Антагонизм может возникать в ходе фармакодинамических процес-сов — функциональный антагонизм. Он может быть прямым и косвенным.

• 1. Косвенный функциональный антагонизм, когда противодействующие ЛВ воздействуют на разные клетки организма. Например, стрихнин вызы-вает судороги, возбуждая нейроны спинного мозга, а ардуан их устраняет, блокируя холинорецепторы в клетках скелетных мышц.
• 2. Прямой функциональный антагонизм (ЛВ противодействуют друг дру-гу, воздействуя на одни и те же клетки). Имеет следующие разновидности.
• — Конкурентный. Вещество-антагонист взаимодействует с теми же участками функционально значимых макромолекул клетки, что и вещест-во — агонист. Уменьшая вероятность соединения молекул последнего с макромолекулами клеток, уменьшает или устраняет эффект агониста. На-пример, атропин является конкурентным антагонистом медиатора аце-тилхолина.
• — Неконкурентный. Агонист и антагонист взаимодействуют с разными участками одних и тех же функционально значимых макромолекул клетки или с разными, но взаимосвязанными макромолекулами. Например, медиа-тор ацетилхолин активирует Н-ХР (олигомерный комплекс молекул) в мембранах нейронов вегетативных ганглиев, открывая внутренние на-трий-проводящие каналы рецепторов; ганглиоблокатор пентамин взаимо-действует с каналообразующим участком и делает его неспособным прово-дить ионы. Ввиду этого становится невозможной деполяризация постганг-лионарных нейронов и их возбуждение (генерация ПД).
• — Независимый. ЛВ действуют на разные молекулярные субстраты клетки, изменяя ее функцию в противоположных направлениях. Напри-мер, ацетилхолин активирует М-холинорецепторы клеток синоатриально-го узла сердца, увеличивая их МП, в результате чего снижается автома-тизм узла и уменьшает частоту сердечных сокращений. Этому противо-действует адреналин, который активируя бета-адренорецепторы тех же клеток, уменьшает их МП, повышает автоматизм узла и повышает частоту сокращений сердца.

Антагонисты используются в клинической медицине в качестве «корректоров» для устранения побочных эффектов ЛВ, а также широко применяются при отравлениях.