Характеристика фармакотерапевтического действия лекарственных растений

Основной метод лечения рака — лучевой. Это «золотой стандарт» при локализованных процессах и единственный метод радикального лечения при местно распространенном и инвазивном раке Корепанов С. В. Сопроводительное лечение дикорастущими лекарственными растениями рака шейки матки во время радиационной терапии // Российский биотерапевтический журнал. — 2012. — № 3. — Т. 11. — С. 65−70.

Развитие методов управления лучевыми реакциями организма с помощью радиомодифицирующих агентов определяет прогресс радиационной онкологии. Усиление радиационного повреждения опухоли и уменьшение повреждения нормальной ткани, а также активация собственных противоопухолевых факторов повышает эффективность терапии, качество и продолжительность жизни больных Корепанов С. В. Радиомодифицирующая активность экстрактов лекарственных растений при облучении в эксперименте // Мира науки, культуры, образования. — 2011. — № 4. — С. 234−240.

Радиационное воздействие на клетку вызывает образование в ней активных форм кислорода и азота, и сопровождается изменениями в липидах клеточной стенки, белках и ДНК, которые приводят дисфункции и гибели клетки. Радиационное повреждение клетки приводит к клоногенной гибели клетки или к включению каскада сигнальных реакций, приводящих к индукции апоптоза Гольдберг, Е. Д. Растения в комплексной терапии опухолей / Е. Д. Гольдберг, Т. Г. Разина, Е. П. Зуева, Е. Н. Амосова, С. Г. Крылова, В. Е. Гольдберг. — М.: Издательство РАМН, 2008. Другой эффект ионизирующей радиации — перестройка фосфолипидов мембран в цитоплазматических органеллах и нарушение структуры и функции клетки. Ухудшается текучесть двойного липидного слоя и нарушается проницаемость клеточной мембраны. Окислительное повреждение ДНК приводит к её одиночным или двойным разрывам, что вызывает нарушение клеточного цикла и активацию ферментов репарации. Повреждения на молекулярном и клеточном уровне приводят к клиническим проявлениям лучевого поражения, к развитию осложнений, вторичных нарушений и обострению имеющейся сопутствующей патологии. Все это в большой степени ограничивает возможности лучевой терапии.

Применение радиомодифицирующих агентов является перспективным, однако синтетические радиомодификаторы при длительных курсах лечения оказывают токсическое влияние на нормальные ткани и сами вызывают осложнения. Кроме того, они практически непригодны для лечения отдаленных последствий лучевой терапии.

Поэтому интерес к лекарственным растениям, которые обладают радиосенсибилизирующими и радиопротекторными свойствами, и в то же время нетоксичны, удобны в использовании, доступны и дешевы, является закономерным.

Их потенциал в сопроводительном лечении злокачественных новообразований все более признается официальной медициной.

Механизм радиопротективного действия веществ растительного происхождения изучен недостаточно полно, однако считается доказанным факт, что полифенольные компоненты и флавоноиды, содержащиеся в лекарственных растениях, обладают способностью уменьшать явления оксидативного стресса в нормальных клетках во время проведения противоопухолевого лечения. С другой стороны, эти вещества могут проявлять себя как проокислители, что зависит от их концентрации и цитозольного окислительно-восстановительного статуса. Некоторые полифенольные соединения обладают свойством нарушать клеточный цикл, оказывать цитостатическое действие в сочетании с ионизирующей радиацией (ресвератрол) и выраженное радиосенсибилизирующее действие на ослабленные клетки рака (циркумин), что увеличивает выживаемость.

Содержащиеся в лекарственных растениях биологически активные компоненты с радиосенсибилизирующими свойствами способны действовать на разных фазах клеточного цикла и не вызывают побочных эффектов. Их комплексное антиметастатическое и радиопротекторное действие травяных сборов реализуется через адаптогенные, иммуномодулирующие свойства их биологически активных компонентов. Лекарственные растения содержат сбалансированные комплексы биологически активных компонентов с разным механизмом действия и поэтому являются хорошей альтернативой синтетическим монопрепаратам.

Важнейшая задача иммунитета, состоящая в уничтожении клеток, которые отличаются от собственных, при раке не осуществляется. При наличии в организме опухоли наблюдается нарушение процесса элиминации генетически измененных клеток. В результате опухолевой прогрессии появляются свойства, позволяющие опухолевым клеткам ускользать от иммунологического надзора благодаря отсутствию чужеродных генных продуктов на поверхности клеток, анатомической изоляции от иммунокомпетентных клеток или тотальной иммуносупрессии Корепанов С. В. Влияние фитотерапии на динамику иммунологических показателей у больных раком шейки матки в период облучения // Мира науки, культуры, образования. — 2011. — № 5. — С. 434−439. Молекулярная иммунология называет отсутствие на поверхности раковых клеток чужеродных антигенов главной причиной ускользания опухолевых клеток от иммунологического надзора. В этой ситуации иммунный ответ у больных не развивается. Другой причиной может быть искажение иммунного сигнала при внутриклеточной транспортировке антигена, внутриклеточное расщепление пептидного участка антигенного белка или недостаточная экспрессия специфичных лигандов. Кроме этого, может наблюдаться негативная селекция иммунокомпетентных Т-лимфоцитов, при которой они элиминируются для обеспечения толерантности к «своему». Описан способ защиты опухолевой клетки с помощью механизма активации апоптоза Т-лимфоцита через расположенный на его поверхности CD95-рецептор. Кроме того, опухолевые клетки могут быть нечувствительны к цитотоксическому воздействию или парадоксально реагировать на него усилением митоза. Важным обстоятельством является также и то, что опухолевые клетки делятся гораздо быстрее, чем нормальные, и лимфоциты не успевают их уничтожать Барышников, А. Ю. Взаимоотношение опухоли и иммунной системы организма // Практическая онкология. — 2003. — Т. 4. — № 3.

Поэтому воздействие на систему иммунитета больного раком является важным элементом противоопухолевого лечения. При планировании иммунотерапевтических мероприятий важно установить вариант элиминационного дефицита иммунной системы, который может быть как относительным (опухолевые клетки делятся быстрее, чем разрушаются иммунной системой), так и абсолютным, когда нарушается функционирование самой иммунной системы Корепанов С. В. Влияние фитотерапии на динамику иммунологических показателей у больных раком шейки матки в период облучения // Мира науки, культуры, образования. — 2011. — № 5. — С. 434−439.

Иммунотерапия в онкологии преследует определенные цели:

• — усиление противоопухолевого эффекта иммунной системы,
• — коррекция побочных эффектов противоопухолевого лечения (миелосупрессия, иммуносупрессия, токсическое действие, оксидативный стресс);
• — профилактика рецидивирования и метастазирования;
• — профилактика и лечение инфекционных осложнений.

Различают несколько видов воздействия на иммунную систему: иммуномодулирующее, при котором восстанавливается баланс между отдельными звеньями иммунитета, иммуноподавляющее и иммуностимулирующее. В клинической онкологии чаще всего востребованы иммуномодуляторы. В настоящее время известно множество препаратов с иммуномодуляторной активностью. Это препараты микробного, эндогенного происхождения, рекомбинантные цитокины и колониестимулирующие факторы, их синтетические аналоги и вещества, полученные в результате направленного химического синтеза и препараты растительного происхождения.

Известно множество лекарственных растений, обладающих, в той или иной степени, свойствами усиливать иммунитет у человека. В настоящее время официальной медициной все более признается их потенциал в лечении болезней, в том числе злокачественных новообразований. Многие из растений хорошо изучены и некоторые из них внесены в Перечень разрешенных к применению в медицине лекарственных растений, поэтому их можно применять в онкологической практике в качестве сопроводительной терапии.

В связи с этим в онкологии востребованы эффективные и безвердные средства усиления защитных свойств иммунной системы.

Среди хорошо изученных и внесенных в Перечень разрешенных к применению в медицине лекарственных растений, которые можно использовать в онкологической практике в качестве иммуномодуляторов, непосредственный практический интерес представляют элеутерококк колючий, подорожник большой, бадан толстолистный и солодка голая Корепанов С. В. Применение лекарственных растений с иммуномодулирующими свойствами в онкологии // Российский биотерапевтический журнал. — 2012. — № 4. — Т. 11. — С. 15−20.

Элеутерококк колючий (Eleutherococcus senticosus Maxim. или Acanthopanax senticosus), семейство Аралиевые представляет собой колючий кустарник, произрастающий в Приморье и Среднем Приамурье. Корни содержат комплекс биологически активных веществ, объединенных под общим названием элеутерозидов, подгруппы А-М. Некоторые элеутерозиды содержатся также и в листьях элеутерококка. Элеутерозиды принадлежат к различным химическим группам (лигнаны, фенилпропаны, кумарины, стеролы, сахара).

Большинство из них описаны под различными названиями. Наиболее активные компоненты элеутерококка — лириодендрин (элеутерозид E), сирингин (элеутерозид B) и сесамин (элеутерозид B4) — оказывают иммуностимулирующее действие, лириодендрин повышает уровень эндорфинов в крови у крыс, что показано в клинических и лабораторных экспериментах.

Элеутерококк классифицируют как растение-адаптоген. Концепцию адаптогенов и неспецифической резистентности впервые выдвинули советские исследователи во второй половине ХХ века, когда были начаты исследования элеутерококка как сырья для замены дорогого азиатского женьшеня Panax ginseng. Особенности действия адаптогенов растительного происхождения: полная безвредность в терапевтических дозах; усиление неспецифического иммунитета у больного и у здорового человека; повышение сопротивляемости множеству физических, химических или биологических факторов; уравновешивание функций системы иммунитета в целом. Ни один известный патентованный иммуномодулятор не обладает таким комплексом полезных качеств одновременно. Экстракт элеутерококка имеет эквивалентную или даже более высокую биологическую активность, чем женьшень, которая сравнима с активностью синтетических препаратов. Элеутерозиды подавляют активность свободных радикалов, проявляют противоканцерогенный, радиопротекторный, гипохолестеринемический, гипогликемический, холеретический, противовоспалительный, жаропонижающий и антибактериальный эффекты, в экспериментах найдены гепатопротективные свойства. В экспериментах на мышах элеутерозиды B и D вызывают увеличение активности Т-киллеров в 3 раза после введения водного экстракта элеутерококка интраперитонеально. In vitro жидкий экстракт элеутерококка ингибирует репликацию РНК вирусов гриппа А, человеческого риновируса и респираторных синцитиальных вирусов, индуцирует продукцию и усиливает эффект IL-1 и IL-6 в лабораторных и клинических исследованиях [33; 51].

Введение

препаратов элеутерококка (Argoeleuter и Immuplant, Польша) мышам приводило к выраженному повышению уровня иммуноглобулинов в крови.

Высокая иммуномодулирующая активность у больных раком, ослабленных химиотерапией, доказана в клинических исследованиях растительных адаптогенов с разным механизмом действия (элеутерококк, левзея сафлоровидная, родиола розовая и лимонник китайский, препарат AdMax, США) в РОНЦ.

В слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях показано, что прием экстракта элеутерококка в течение месяца приводит к статистически значимому повышению общего количества и всех фракций лимфоцитов. У детей, получавших в течение двух месяцев жидкий экстракт элеутерококка, увеличивается количество лимфоцитов и уменьшается на 10% частота простудных заболеваний и на 60% - пневмоний в год, а у здоровых взрослых наблюдается увеличение общего количества Т-лимфоцитов и Т-киллеров.

Адаптогены обладают стресс-протективным эффектом. Он связан с регулированием гомеостаза через гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, медиаторы стресса и увеличение продукции АТФ. Проявляется повышением работоспособности, выносливости и продолжительности жизни. У животных при моделированном стрессе в результате приема элеутерококка повышается уровень аскорбиновой кислоты и уменьшается гипертрофия надпочечников, увеличивается выносливость, повышается концентрация биогенных аминов (норадреналина и допамина) в головном мозге, стрессовые язвы желудка не развиваются. У человека усиливается апоптоз клеток рака желудка.

Важной особенностью препаратов элеутерококка является возможность назначения их при повышенном артериальном давлении, в то время как для женьшеня это является противопоказанием.

Подорожник большой Plantago major L., семейство Plantaginaceae — многолетнее травянистое растение, содержит комплекс биологически активных веществ. В молодых листьях найдены иридоид-гликозиды (аукубин, каталпол), асперулозид, глобуларин и метиловый эфир дезацетиласперуловой кислоты, аскорбиновая и лимонная кислоты, фенилэтанолы (астеозид, цистанозид F), клейкие вещества (галактуроновая кислота), полисахариды, флавоноиды (апигенин, лютеолин), танины, фенольные карбоксильные кислоты, кумарины, сапонины, летучие масла, в золе — кремниевая кислота, цинк и калий. В народной медицине используется как ранозаживляющее, болеутоляющее и антимикробное средство, при болезнях кожи, дыхательных путей, органов пищеварения, репродуктивных органов, системы кровообращения и против рака. Активность подтверждена экспериментами. PMII-пектин из листьев подорожника вызывает у здоровых лиц активацию комплемента, сравнимую по интенсивности с иммуноглобулином IgG. При добавлении сока подорожника большого во время лечения цитостатиками повышается активность перитонеальных макрофагов, увеличиваются количество и активность Т-киллеров, уменьшается токсическое действие цитостатиков на лейкоциты.

Введение

сока подорожника внутрь мышам с перевиваемыми опухолями предупреждает развитие нейтропении во время лечения циклофосфаном и 5-ФУ. У крыс введение экстракта подорожника вызывает дозозависимое усиление продукции оксида азота и ФНО-б в перитонеальных макрофагах, индуцирует дозозависимую лимфопролиферацию в 3−12 раз. На мышах с опухолью Эрлиха показана противоопухолевая активность подорожника. Антибактериальная активность 1 мл 2%-ного раствора гликозида аукубина в отношении St. aureus эквивалентна 600 ЕД пенициллина. Выраженная иммуномодулирующая активность и широкий терапевтический диапазон дает основания для использования этого растения в медицине при различных заболеваниях, включая рак.

Бадан толстолистный Bergenia crassifolia L. сем. Камнеломковые (Saxifragaceae), многолетнее вечнозеленое травянистое растение, произрастает в Восточной Сибири, в горах Алтая, Забайкалья и Юго-Западной Якутии.

В листьях и корневищах содержатся гликозиды — производные изокумарина (бергенин), макрои микроэлементы: калий, кальций, магний, железо, медь, цинк, кобальт, хром, алюминий, барий, ванадий, селен, никель. Экстракт или отвар из корневища бадана применяется в медицине как противовоспалительное, жаропонижающее, уросептическое, вяжущее средство при заболеваниях мочевыводящих путей, органов дыхания и желудочно-кишечных заболеваниях.

Изучение влияния бадана на параметры специфического иммунитета у мышей в экстремальных условиях (иммобилизационный стресс, введение циклофосфана) показало, что введение сухого экстракта приводит к нормализации количества иммунокомпетентных клеток в селезенке, уменьшению воспаления и снижению выработки клетками провоспалительных цитокинов.

Пектиновый полисахарид из зеленых листьев бадана бергенан BC вызывает in vivo усиление гуморального иммунитета, in vitro — клеточного.

Введение

мышам бергенана ВС приводит к усилению реакции гиперчувствительности замедленного типа. В клеточной культуре он увеличивает активность нейтрофилов, генерацию кислородных радикалов перитонеальными макрофагами и повышение спонтанной адгезии лейкоцитов.

В исследованиях была показана антиоксидантная активность экстракта из листьев бадана; раскрыт механизм ингибиции АТФ-зависимых калиевых каналов; доказано положительное влияние на параметры специфического и неспецифического иммунитета; найдена иммуностимулирующая активность в отношении гуморального и клеточного иммунитета и выявлено подавление адгезии нейтрофилов. В Томском НИИ фармакологии изучена адаптогенная активность сухого экстракта из бадана толстолистного. Показано, что в условиях конфликта и вырабатывания условного рефлекса у крыс прием экстракта приводит к увеличению вклада дельтаритма в общую спектральную активность мозга, к депрессии альфаи бетаритма и в некоторых случаях — к депрессии тетаритма. Поведение животных, получавших экстракт бадана, становилось более рациональным, что свидетельствовало об улучшении ситуационной адаптивности.

Солодка голая Glycirrhiza uralensis Fisch./Gl. glabra L., семейство Бобовые (Leguminosae) — это многолетнее травянистое растение с мощным корневищем, которое растет большими зарослями в Поволжье, на Кавказе, в Средней Азии. Растение включено во все издания отечественной Фармакопеи.

Солодка голая широко применяется в качестве лекарственного растения в восточной и традиционной медицине. Корневище содержит около 400 изученных биологически активных веществ: сапонин глицирризин, который расщепляется при гидролизе на глюкуроновую и глицирретиновую кислоты, тритерпеновые сапонины, которые обладают сладким вкусом (глицирам), флавоноиды (изоликвиритин, ликурозид, неоликурозид), флавоны, изофлаваны (глабридин, ликорицидин, гиспаглабридин A и B), кумарины. 10% сухого веса составляют полисахариды глицирризан GA и кислые полисахариды GP-I и GP-II, обладающие иммуномодулирующими свойствами.

Сапонины, особенно глицирризин, стимулируют активность реснитчатого эпителия в трахее и бронхах. Флавоноид ликвиритозид обладает спазмолитическим действием. Содержащиеся в экстракте прениловые хальконы, изофлаваны и изофлавоны (ликорицидин, глаброл, гиспаглабридин, глабрен, глабридин) и кумарины (глицикумарин, ликокумарин) проявляют антибактериальную и противомикозную активность даже в небольших концентрациях. Глицирризовая кислота и ее агликон глицирретиновая кислота уменьшают явления воспаления, тормозя движение лейкоцитов к его очагу, но не подавляют синтез простагландинов. В составе травяных сборов солодка, благодаря высокой поверхностной активности глицирризина, потенцирует действие других компонентов.

В исследованиях показано, что введение глицирама мышам с перевиваемыми опухолями во время их лечения циклофосфаном приводит к увеличению количества лейкоцитов в периферической крови почти в 2 раза и к усилению противоопухолевого действия цитостатиков.

В экспериментах на курах был изучен иммуномодулирующий потенциал стандартизованных спиртовых экстрактов подорожника большого и солодки голой. Найдено их мощное совместное влияние на клеточный иммунитет. Как показывает целенаправленный анализ научных публикаций, известные в народной медицине лекарственные растения представляют интерес для изучения, и при этом выявляются их неожиданные новые полезные свойства.

Неправильный прием препаратов из лекарственных растений может приводить к развитию побочных эффектов. Так, длительный прием солодки в высоких дозах (50 г сухого экстракта ежедневно) вызывает псевдоальдостеронизм (гипокалиемию, отеки, артериальную гипертензию и жалобы со стороны сердца). После отмены препарата симптомы исчезают. В-глицирретиновая кислота подавляет активность 11-в-гидроксистероид-дегидрогеназы, которая превращает кортизол в кортизон, результате чего развиваются симптомы дефицита последнего. Поэтому препараты солодки не рекомендуется принимать более 6 недель. Во время лечения необходимо соблюдать диету, богатую калием. При сопутствующей артериальной гипертензии, при нарушении сердечной или почечной функций солодку назначают с препаратами калия, сердечными гликозидами. Солодку нельзя назначать вместе со спиронолактонами и амилоридом.

Экстракт элеутерококка повышает активность гексобарбитала у крыс и антибиотиков мономицина и канамицина у человека. В экспериментах на животных может проявляться гипогликемический эффект элеутерококка, однако у человека стандартизованные экстракты в терапевтических дозах не влияют на метаболизм лекарств, утилизируемых системой цитохромов печени. Элеутерококк, как и другие адаптогены, не предназначен для продолжительного приема, а должен назначаться короткими курсами.

Некоторые компоненты лекарственных растений могут вызывать аллергические реакции. Побочные эффекты у экстрактов подорожника и бадана не описаны.

Опираясь на литературные и собственные экспериментальные данные, врач-онколог и фитотерапевт С. В. Корепанов предложил схему сопроводительного лечения лекарственными растениями («Способ профилактики и лечения осложнений при лучевой и (или) химиотерапии злокачественных новообразований», Государственный реестр изобретений РФ 27.04.2008 г., № 2 322 999). Лекарственные растения объединены в протекторные сборы разного состава по их совокупному защитному и иммуномодулирующему воздействию. Например, при лучевой терапии рака органов малого таза предложен сбор, содержащий кроме иммуномодуляторов подорожника большого (10−20%), солодки голой (10−15%) и бадана толстолистного (10−15%), другие лекарственные растения — ромашку аптечную (10−20%), тысячелистник обыкновенный (20−25%), толокнянку обыкновенную (15−25) и зверобой продырявленный (20−25%). При раке легкого предложен сбор из подорожника большого (10−15%), солодки голой (20−25%), ромашки аптечной (15−20%), эвкалипта (15−20%), девясила (15−20%) и чабреца (20−25%). При раке молочной железы — из солодки голой (10−15%), золотого корня (15−20%), ромашки аптечной (10−25%), бессмертника песчаного (20−25%), расторопши пятнистой (10−20%) и солянки холмовой (10−20%). Растения перед изготовлением сбора измельчают, смешивают и таблетируют по 2 г (разовая доза). Перед употреблением одну таблетку заливают одним стаканом кипятка и настаивают 10 минут, принимают 2 раза в день.

Одновременно с фитосбором назначают официнальный экстракт элеутерококка жидкий (по 15−25 капель, 2 раза в день). Прием водного экстракта протекторного сбора и экстракта элеутерококка начинают за 3−10 дней до начала химиолучевого лечения. После окончания курса лучевой или лекарственной терапии назначение этих лекарственных растений продолжают в течение 1−3 мес.

Принципиальное отличие такого способа сопроводительного лечения заключается в том, что экстракты лекарственных растений назначаются до появления осложнений, связанных с терапией, с целью их профилактики, а комплекс лекарственных трав подобран с учетом их защитного и иммуномодулирующего действия, а не противоопухолевого.