Расчет доз препаратов и основных фармакокинетических показателей

1. Теоретическое обоснование Определение показателей происходило на основе фармакокинетических законов.

Действие ЛС в конечном итоге определяется его концентрацией в органе — мишени или области рецепторов. Однако определение этого показателя сопряжено с большими трудностями. Экспериментально установлено, что в большинстве случаев концентрация ЛС в органе-мишени пропорциональна концентрации в плазме крови — системная концентрация, проведя серию измерений концентрации ЛС в плазме крови через определенные промежутки времени, можно построить график концентрация — время, получивший название фармакокинетической кривой.

При выборе дозы препарата важными фармакокинетическими показателями являются клиренс Cl, объем распределения Vd и период полувыведения t Ѕ.

Клиренс определяет поддерживающую дозу, Vd — нагрузочную дозу, t Ѕ. — время между приемами препаратов.

Выбор режима дозирования препарата происходил на основе математического моделирования с использованием однокамерной модели, в которой организм рассматривается как единая емкость (камера), внутри которой лекарство распределяется мгновенно и равномерно. Для практических целей такой модели как правило достаточно.

При выборе дозы препарата важно знать концентрацию в месте непосредственного приложения его активности. Эту величину трудно измерить. В равновесном состоянии концентрация вещества в каждом конкретном участке находится в равновесии с концентрацией в плазме крови (Cp).

В зависимости от соотношения концентрации препарата и скорости элиминации выделяют:

1. кинетику нулевого порядка Rб (C)0.

Скорость элиминации не зависит от концентрации препарата (например, увеличение скорости элиминации ограничено количеством какого-либо фермента).

2. кинетику первого порядка Rб (C)1.

Скорость элиминации ЛС пропорциональна его концентрации. Скорость процессов при этом непостоянна во времени, но пропорциональна концентрации препарата.

3. кинетику второго порядка Rб (C)2.

Скорость элиминации пропорциональна квадрату концентрации.

Расчеты проводились с условием наличия у препаратов кинетики первого порядка, потому что большинство ЛС подчиняются законам кинетики данного порядка, согласно которым концентрация падает «экспоненциально» с течением времени.

Фармакокинетическая кривая описывается уравнением Сpt =Сp0 • ekt,.

Сpt — концентрация в момент времени, Сp0 — концентрация в нулевой момент времени,.

K — константа скорости выведения вещества.

Важнейшие фармакокинетические константы:

1. Клиренс определяется как объем плазмы, освобождаемой от препарата в единицу времени. Клиренс — это константа, связывающая скорость выведения препарата с его концентрацией в плазме Cp.

Cкорость выведения = Cl • Cp.

Клиренс выражается в единицах объем/время.

Клиренс определяет прием какой дозы в единицу времени необходим для поддержания заданной концентрации в плазме. Для поддержания желаемой концентрации Cp необходимо, чтобы лекарство поступало в организм с той же скоростью с которой оно выводится.

Скорость выведения = Cl • Cp.

Скорость поступления = Cl • Cpss.

Поддерживающая доза = Cl • Cpss.

Уровень равновесной концентрации прямо реальному количеству препарата, поступившего в организм и величине периода полувыведения.

Cpss =1,44 •F• D • T½ / Vd • t.

t — интервал времени, F — биодоступность.

Клиренс определяем из площади под кривой (AUC), величину которой находим по «правилу трапеций».

AUC = Площадь 1 +Площадь 2 + Площадь 3, где каждая площадь аппроксимирована трапецией.

Сl = Доза/AUC.

Так как прием препаратов пероральный, то Сl = F • Доза/AUC.

2. Объем распределения — это гипотетический объем, необходимый для равномерного распределения препарата в концентрации, равной его концентрации в плазме.

Иными словами, это константа пропорциональности между концентрацией препарата в плазме Cp и количеством лекарства в организме Ab.

Объем распределения измеряется в единицах объема или в единицах объема на кг.

Vd определяет нагрузочную дозу, т. е. которая необходима для скорейшего достижения желаемой концентрации.

Когда распределение достигнуто, количество препарата в организме пропорционально концентрации в плазме крови.

Ab? Cp.

Ab = константа • Cp.

Здесь константа имеет размерность объема (л), так как Ab выражается в единицах массы, а Cp — в единицах концентрации.

Итак, Vd — это коэффициент пропорциональности между концентрацией препарата в плазме крови и его количеством в организме.

Ab = Vd • Cp.

Для нахождения Vd нужно знать Ab и Cp. Значение Ab точно известно только непосредственно после приема препарата, в этот момент Ab=Доза Если известна Cp в нулевой момент времени, то можно найти Vd. Параметр Cp0 можно определить из зависимости Cp от времени. После того, как препарат распределился, наблюдается «логарифмически линейное падение» концентрации препарата. Cp0 путем экстраполяции участка кривой до пересечения с осью ординат.

Затем рассчитываем Vd.

В нулевой момент времени.

Vd = Доза/ Cp0.

Для достижения желаемой концентрации Cp нужно знать величинуVd.

LD = Vd •Cp,.

где LD — нагрузочная доза.

Используя нагрузочную дозу можно быстро достичь равновесной концентрации.

3. Период полувыведения препарата — время, за которое концентрация препарата в плазме крови сокращается вдвое.

T½ измеряется в единицах времени.

Период полувыведения можно определить, построив график временной зависимости концентрации в полулогарифмических координатах.

Существует зависимость между периодом полувыведения, объемом распределения и общим клиренсом.

T Ѕ = 0,693 •Vd / Cl.

Период полувыведения определяет кинетику выведения препарата и накопления.

После прекращения ввода препарата Cp падает экспоненциально; значение < 10% исходного уровня достигает за время равное четырем периодам полувыведения.

Уровень равновесной концентрации устанавливается за время, равной пяти периодам полувыведения.

Дозовый интервал будем определять, используя:

• 1. Величину T Ѕ
• 2. Терапевтический индекс препарата
• 3. Удобство для пациента
• 4. Биодоступность (F) — доля препарата, достигшая системного кровотока.

На усвояемость при пероральном приеме будут оказывать влияние А. Всасывание Обычно является пассивным процессом, подчиненным законам диффузии. Всасыванию благоприятствуют жирорастворимость и слабая полярность вещества.

Б. Метаболизм первичного прохождения через печень.

В данном случае речь идет о метаболизме препарата до его попадания в системный кровоток.

Влияние пищи на усвояемость при пероральном приеме.

Пища противоположным образом влияет на и метаболизм первичного прохождения через печень.

Обычно пища снижает усвояемость при пероральном приеме тех препаратов, которые слабо растворяются в жирах.

Однако пища повышает усвояемость тех препаратов, которые подвергаются первичному прохождению через печень, усиливая кровоток в воротной вене и повышая доставку препарата в печень.

Необходимо помнить, что грейпфрутовый сок с лекарствами пресистемного выделения повышает уровень их усвояемости.

1. Максимальная концентрация Применение препарата возможно тогда, когда C max находится в пределах терапевтического диапазона.

Время достижения пиковой концентрации определяется графически.

Практическая часть. Расчеты.

На основании теоретических данных мы провели определение режима дозирования каждого из выбранных препаратов при условии линейной кинетики.

Бисопролол Фармакокинетические константы:

Период полувыведения — 10−12 часов, биодоступность — 90%.

Фармакокинетическая кривая описывается уравнением Сpt =Сp0 • ekt,.

Сpt — концентрация в момент времени, Cp0 = D/Vd.

Сp0 — концентрация в нулевой момент времени,.

K — константа скорости выведения вещества, K=0,693/ T½.

Клиренс определяем из площади под кривой (AUC), величину которой находим по «правилу трапеций».

AUC = Площадь 1 +Площадь 2 + Площадь 3 +. Площадьn, где каждая площадь аппроксимирована трапецией.

Так как прием препарата пероральный, то Сl = F • Доза/AUC.

Сlcr = (140-возраст больной) •масса тела•0,85/50 000 • Cr.

Сlcr = (140−92) •55•0.85/50 000•140 = 0,32.

D пациента/ D норма = (1-fu) + fu•Clcr / 1,5.

Fu — та часть препарата, которая выводится в неизменном виде.

(1-fu) — метаболизируемая фракция.

D пациента/ D норма = (1 — 0,6) + 0,6 • 0,32/ 1,5 = 0,400 128.

D пациента = 10 • 0,400 128 = 4,00 мг Таблетки следует принимать внутрь, не разжевывая, с небольшим количеством жидкости. Рекомендуется принимать бисопролол утром натощак или во время завтрака. Пища практически не влияет на прием препарата.

Амлодипин. Фармакокинетические константы. Концентрация препарата в плазме достигает максимума через 6−12 ч после применения. Биологическая доступность составляет 60−80%.

Период полувыведения при печеночной недостаточности возрастает до 60 часов.

ПД= Сl • Cpss • t/ F.

Биодоступность нам известна, клиренс можно определить графически на основании кинетической кривой элиминации первого порядка.

Фармакокинетическая кривая описывается уравнением Сpt =Сp0 • ekt,.

Сpt — концентрация в момент времени, Cp0 = D/Vd.

Сp0 — концентрация в нулевой момент времени,.

K — константа скорости выведения вещества, K=0,693/ T½.

Клиренс определяем из площади под кривой (AUC), величину которой находим по «правилу трапеций».

AUC = Площадь 1 +Площадь 2 + Площадь 3 +. Площадьn, где каждая площадь аппроксимирована трапецией.

Так как прием препарата пероральный, то Сl = F • Доза/AUC.

Клиренс — величина, связанная с объемом распределения и периодом полувыведения следующей зависимостью.

Cl=0,693 •Vd / T½.

Объем распределения мы сможем определить, зная биодоступность препарата. Для расчетов будем применять среднее значение биодоступности -70%.

Vd = Vk/F,.

где Vk — объем крови.

Vd = 5 / 0,7 = 7,14 л.

Cl = 0,693 • 7,14/60 = 0,0825л/ч.

Уровень равновесной концентрации прямо реальному количеству препарата, поступившего в организм и величине периода полувыведения.

Cpss =1, 44 •F• D • T½ / Vd • t,.

t — интервал времени, который определяется кратностью приема.

Длительность действия препарата составляет 24 часа, достаточно однократного приема препарата в сутки.

Значит, интервал времени составляет 24 часа.

D — рекомендуемая терапевтическая доза. Согласно национальным рекомендациям она составляет 5 мг.

Cpss =1, 44 •0,7• 5 • 60 /7,14 • 24 = 1,765 мг.

Таким образом, мы определили все необходимые параметры для вычисления поддерживающей дозы.

ПД= 0,0825• 1,7625• 24/ 0,7 =4,98 мг.

Это препарат с высоким уровнем клиренса, поэтому требуется уменьшение дозы препарата на 50% - согласно приемам, используемым при коррекции доз у больных с заболеваниями печени.

Следовательно, начальная доза должна составить 2,5 мг.

Прием пищи не влияет на абсорбцию препарата Клопидогрель Применяем следующий алгоритм определения.

ПД= Сl • Cpss • t/ F.

Биодоступность нам известна, клиренс можно определить графически на основании кинетической кривой элиминации первого порядка.

Фармакокинетическая кривая описывается уравнением Сpt =Сp0 • ekt,.

Сpt — концентрация в момент времени, Cp0 = D/Vd.

Сp0 — концентрация в нулевой момент времени,.

K — константа скорости выведения вещества, K=0,693/ T½.

Клиренс определяем из площади под кривой (AUC), величину которой находим по «правилу трапеций».

AUC = Площадь 1 +Площадь 2 + Площадь 3 +. Площадьn, где каждая площадь аппроксимирована трапецией.

Так как прием препарата пероральный, то Клиренс — величина, связанная с объемом распределения и периодом полувыведения следующей зависимостью.

Cl=0,693 •Vd / T½.

Объем распределения мы сможем определить, зная биодоступность препарата. Для расчетов будем применять среднее значение биодоступности -70%.

Vd = Vk/F,.

где Vk — объем крови.

Vd = 5 / 0,6 = 8,33 л.

Cl = 0,693 • 8,33/8 = 0,72 159л/ч.

Уровень равновесной концентрации прямо реальному количеству препарата, поступившего в организм и величине периода полувыведения.

Cpss =1, 44 •F• D • T½ / Vd • t,.

t — интервал времени, который определяется кратностью приема.

Длительность действия препарата составляет 24 часа, достаточно однократного приема препарата в сутки.

Значит, интервал времени составляет 24 часа.

D — рекомендуемая терапевтическая доза. Согласно национальным рекомендациям она составляет 75 мг.

Cpss =1, 44 •0,6• 75 • 8 /8,33 • 24 = 2,59 мг.

Таким образом, мы определили все необходимые параметры для вычисления поддерживающей дозы.

ПД= 2,59• 0,72 159• 24/ 0,6 =74,7 мг.

Это препарат с высоким уровнем клиренса, поэтому требуется уменьшение дозы препарата на 50% - согласно приемам, используемым при коррекции доз у больных с заболеваниями печени.

Следовательно, начальная доза должна составить 37,35 мг.

Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Прием пищи не влияет на абсорбцию препарата.

Аторвастатин Применяем следующий алгоритм определения.

ПД= Сl • Cpss • t/ F.

Биодоступность нам известна, клиренс можно определить графически на основании кинетической кривой элиминации первого порядка.

Фармакокинетическая кривая описывается уравнением Сpt =Сp0 • ekt,.

Сpt — концентрация в момент времени, Cp0 = D/Vd.

Сp0 — концентрация в нулевой момент времени,.

K — константа скорости выведения вещества, K=0,693/ T½.

Клиренс определяем из площади под кривой (AUC), величину которой находим по «правилу трапеций».

AUC = Площадь 1 +Площадь 2 + Площадь 3 +. Площадьn, где каждая площадь аппроксимирована трапецией.

Так как прием препарата пероральный, то Сl = F • Доза/AUC.

Клиренс — величина, связанная с объемом распределения и периодом полувыведения следующей зависимостью.

Cl=0,693 •Vd / T½.

Объем распределения мы сможем определить, зная биодоступность препарата. Для расчетов будем применять значение биодоступности -90%.

Vd = Vk/F,.

где Vk — объем крови.

Vd = 5 / 0,9 = 5,55л.

Cl = 0,693 • 5,55/14 = 0,2747л/ч.

Уровень равновесной концентрации прямо реальному количеству препарата, поступившего в организм и величине периода полувыведения.

Cpss =1, 44 •F• D • T½ / Vd • t,.

t — интервал времени, который определяется кратностью приема.

Длительность действия препарата составляет 24 часа, достаточно однократного приема препарата в сутки.

Значит, интервал времени составляет 24 часа.

D — рекомендуемая терапевтическая доза. Согласно национальным рекомендациям она составляет 10 мг.

Cpss =1, 44 •0,9• 10• 14/5,55 • 24 = 1,36 216 мг.

Таким образом, мы определили все необходимые параметры для вычисления поддерживающей дозы.

ПД= 0,2747• 1,36 216• 24/ 0,9 =9,978 мг.

Это препарат с высоким уровнем клиренса, поэтому требуется уменьшение дозы препарата на 50% - согласно приемам, используемым при коррекции доз у больных с заболеваниями печени.

Следовательно, начальная доза должна составить 5 мг.

Пища снижает скорость и степень абсорбции примерно на 25% и 9% соответственно (о чем свидетельствуют результаты определения Cmax и AUC). Однако уровень холестерина/ЛПНП при приеме Аторвастатина натощак и во время еды снижается в одинаковой степени. После приема аторвастатина в вечернее время уровни его в плазме ниже (Cmax и AUC примерно на 30%), чем после приема в утренние часы.

Лизиноприл Фармакокинетические константы для препарата: T½ = 12 часов, биодоступность 20−50%.

Сlcr = (140-возраст больной) •масса тела•0,85/50 000 • Cr.

Сlcr = (140−92) •55•0.85/50 000•140 = 0,32.

D пациента/ D норма = (1-fu) + fu•Clcr / 1,5.

Fu — та часть препарата, которая выводится в неизменном виде.

(1-fu) — метаболизируемая фракция.

D пациента/ D норма = (1−0,1) + fu•Clcr / 1,5.

D пациента/ D норма = (1 — 0,9) + 0,9 • 0,32/ 1,5 = 0,100 192.

D пациента = 0,100 192 • 10 = 1,00 мг.

Фармакокинетическая кривая описывается уравнением Сpt =Сp0 • ekt,.

Сpt — концентрация в момент времени, Cp0 = D/Vd.

Сp0 — концентрация в нулевой момент времени,.

K — константа скорости выведения вещества, K=0,693/ T½.

Клиренс определяем из площади под кривой (AUC), величину которой находим по «правилу трапеций».

AUC = Площадь 1 +Площадь 2 + Площадь 3 +. Площадьn, где каждая площадь аппроксимирована трапецией.

Так как прием препарата пероральный, то Сl = F • Доза/AUC.

Препарат следует принимать 1 раз в сутки (длительность действия препарата 24 часа), до или после еды (независимо от приема пищи, так как она не влияет на его абсорбцию), предпочтительно в одно и то же время.

Для определения периода между приемами препараты мы использовали данные о периоде времени, спустя которое начинается действие препарата, периоде полувыведения, времени наступления пика концентрации и ее значения.

При пероральном приеме препарата ЛС подвергается всасыванию, абсорбции, распределению, метаболизму и выведению.

Скорость этих процессов пропорциональна концентрации препаратов.

Оптимальным является вариант, когда в один и тот же момент времени в организме не достигается одновременно максимальных концентраций препаратов. Это может привести к повышению вероятности проявления побочных эффектов и развитию нежелательного взаимодействия.

Для лизиноприла достижение эффекта наступает через 6 часов, бисопролола- 1−2 часа, амлодипина — 2−4 часа, клопидогреля — 2 часа (при первом приеме препарата).

Продолжительность действия препаратов составляет 24 часа. Максимальные концентрации достигаются для бисопролола через 3, амлодипина 6−12, аторвастатина 1−2, клопидогреля — один час (при повторном приеме), лизиноприла — 7 часов. Учитывая рекомендации по приему препаратов, указанные ранее, наиболее рациональной будет являться следующая схема приема, предложенная в разделе 10.11.