Постинсультная эпилепсия. 
Постинсультная эпилепсия

В настоящем обзоре рассмотрены современные эпидемиологические и клинические данные о постинсультной эпилепсии.

В последние годы во всех развитых странах отмечается существенный рост эпилепсии у взрослых (эпилепсия с поздним дебютом). Показано, что у пожилых пациентов первичная заболеваемость эпилепсией в 2,5−3 раза выше, чем в других возрастных группах, включая детей и молодых взрослых [18]. эпидемиологический эпилепсия фармакорезистентность лекарственный Пожилые пациенты имеют большое число факторов риска эпилептических припадков по сравнению с другими возрастными группами за счет сопутствующей церебральной и соматической патологии. Среди наиболее значимых идентифицируемых факторов риска эпилепсии с поздним дебютом в 40% случаев выявляется цереброваскулярная патология. В связи с этим рекомендуется, чтобы все пожилые пациенты с впервые выявленной эпилепсией прошли скрининг на выявление факторов риска сосудистой патологии и подбора терапии с целью его снижения [9]. Второй важной идентифицируемой причиной эпилепсии с поздним дебютом является деменция, составляющая от 11 до 16% случаев [18].

Третьей по значимости причиной эпилепсии у пожилых является нейрохирургическая патология, включая опухоли головного мозга (4%) и черепно-мозговые травмы (от 1 до 3%). Большинством авторов подчеркивается, что причиной эпилепсии с поздним дебютом могут быть и сами нейрохирургические вмешательства по поводу гематом, опухолей, внутримозговых кровоизлияний [13]. C. Kellinghaus и соавт. (2004) отмечают сложности диагностики эпилепсии с поздним дебютом, поскольку преобладают фокальные компоненты (ауры), автоматизмы, атипичные абсансы и односторонние приступы с развитием постприступного паралича Тодда. Все это может быть расценено практическими врачами как состояния неэпилептического генеза, например психомоторное возбуждение, корковые и полушарные инфаркты [13].

С другой стороны, A. Zaidi et al. (2000) показали, что кардиоваскулярные события могут мимикрировать состояния, напоминающие эпиприступы. При этом больным назначаются антиконвульсанты, и врачи ошибочно делают заключение о фармакорезистентности припадков на фоне антиэпилептической терапии. Среди состояний сосудистого генеза, напоминающих эпилептические приступы, авторы отметили брадикардию, гипотензию, вазовагальные синкопе, вазовагальные реакции во время внутривенных инъекций, блокады сердечного ритма во время пальпации сонных артерий и раздражения каротидного синуса [29]. Поэтому у пациентов пожилого возраста при диагностике впервые выявленной постинсультной эпилепсии (ПИЭ) рекомендуется комплексное кардиологическое обследование. Отмечено также, что у пациентов пожилого возраста постприступная спутанность сознания длится значительно дольше, чем у пациентов молодого возраста и детей. Кроме того, сложности диагностики связаны с трудностью интерпретации межприступной интериктальной ЭЭГ. В связи с вышеизложенным проблема эпилепсии с поздним дебютом приобретает актуальность в большинстве развитых и развивающихся стран, включая Россию, в связи с наличием демографических проблем и постарением населения [1].

Считается, что 30−40% случаев эпилепсии с поздним дебютом у лиц старше 60 лет ассоциированы с перенесенным инсультом [6, 11, 19, 28].

В настоящее время в большинстве стран мира используется классификация G. Barolin, E. Scherzer (1962), которые предложили разделение эпилептических припадков при цереброваскулярной патологии в зависимости от их начала по отношению к развитию инсульта [5]. Припадки-предвестники (heralding) развиваются до инсульта при наличии цереброваскулярной болезни (ЦВБ) и являются частым проявлением преходящего нарушения мозгового кровообращения (ПНМК) или проявлением так называемого «немого» инсульта, который не сопровождается выраженным неврологическим дефицитом и в дальнейшем диагностируется ретроспективно по данным КТ. Ранние эпилептические припадки (early) появляются в течение первых 7 суток развития инсульта. Поздние припадки (late), или ПИЭ, подразумевают развитие эпилептических припадков спустя 7 суток и более от развития инсульта [1, 4, 8, 15, 16, 25].

Исследования, проведенные в Норвегии, показали, что тяжелые инсульты являются статистически значимыми независимыми предикторами (факторами риска) ПИЭ. В настоящее время на примере американской популяции показано, что ежегодно у американцев развивается более 20 тыс. новых случаев эпилепсии. Эти исследования были опубликованы в 2005 г. в журнале «Epilepsia» [19]. В одном из длительных проспективных исследований с включением более 500 пациентов было показано, что распространенность ПИЭ составляет 3,5% у больных, перенесших инсульт средней степени тяжести. В результате этого исследования было показано, что тяжелые инсульты повышают риск развития ПИЭ в 5 раз по сравнению с инсультами умеренной степени тяжести. Однако лечение в специализированных инсультных блоках, возраст дебюта первичного инсульта и географические особенности статистически значимо не влияли на риск развития эпилепсии в этом исследовании. В то же время было отмечено, что тромболизис в острейшем периоде инсульта наряду с применением современных нейропротективных препаратов может играть важную роль в профилактике ПИЭ. В связи с этим оценка влияния лечения инсульта в острейшей и острой стадиях на риск развития ПИЭ вызывает интерес исследователей во многих странах [19].

Результаты исследования, проведенного в Норвегии, показали, что инсульт повышает риск развития эпилептических судорожных припадков. Инсульт средней и высокой степени тяжести был статистически значимым предиктором развития эпилепсии в норвежской популяции. Исследователи отметили важность изучения риска и причин развития ПИЭ после инсульта, а также знания терапии для профилактики ПИЭ для врачей общей практики и узких специальностей [19]. В исследовании, проведенном на базе Национального центра эпилепсии Норвегии, было показано, что 484 пациента с эпилепсией с поздним дебютом имели инсульт в анамнезе. Исследователи установили, что у 2,5% больных, перенесших инсульт, развивается ПИЭ в течение одного года после него. У 3,1% больных постинсультная эпилепсия развилась в течение 7−8 лет от момента инсульта и/или инфаркта мозга. При этом диагноз ПИЭ устанавливался в исследуемой выборке при наличии двух и более неспровоцированных эпилептических припадков, которые развились в сроки от одной недели после перенесенного инсульта и позже. Анализ ассоциированных потенциальных факторов риска, играющих роль в развитии ПИЭ, показал значимость оценки по Скандинавской шкале инсульта (Scandinavian Stroce Scale) менее 30 баллов. Эти факторы чаще всего выявляются при тяжелых инсультах и повышают риск развития ПИЭ [5].

Таким образом, инсульт (геморрагический или ишемический) является значимой причиной развития эпилепсии в пожилом возрасте. Это очень важно, так как ПИЭ является одной из причин частого обращения на прием к терапевтам [19].

М. Lossius et al. (2005) исследовали распространенность ПИЭ, которая определялась как 2 и более эпиприступа, впервые развившихся не ранее чем через 4 недели после инсульта. Исследование было основано на обзоре доступной мировой литературы, освещающей вопросы распространенности, факторов риска, патофизиологии и прогноза ПИЭ. Была показана большая вариабельность частоты развития ПИЭ — от 2,3 до 43% (по данным разных авторов). При этом средняя частота развития ПИЭ составила 2,5% в течение первого года после инсульта с повышением до 4,4% в течение последующих 5 лет. Тяжелые инсульты были более прогностически значимыми факторами риска развития ПИЭ, чем инсульты с легким течением. Высокую вариабельность частоты ПИЭ авторы объяснили особенностями течения инсульта в различных популяциях, разной дефиницией (определением) диагноза ПИЭ, разным дизайном проведенных исследований. С другой стороны, тяжелые инсульты характеризовались высокой летальностью, а пациенты с малыми инсультами, как правило, не имели ПИЭ. Авторы показали, что риск развития ПИЭ удваивается от первого до пятого года после перенесенного инсульта [19].

Большой интерес представляет обзор литературы, посвященной возможности развития эпилептических припадков (как судорожных, так и бессудорожных) у больных, перенесших ишемический инсульт, опубликованный O. Camilo, L.B. Goldstein (2004). Авторы показали очень большую вариабельность частоты развития ПИЭ — от 2 до 33% в раннем постинсультном периоде и от 3 до 67% - в позднем постинсультном периоде. Однако средняя частота развития ПИЭ (по данным, полученным при математической обработке) составила 2,4% и была выше в тех случаях, когда эпилептические приступы развивались в поздние сроки после инсульта. Авторы отметили, что для лучшего понимания социальных аспектов ПИЭ и ее профилактики и адекватной терапии необходимо проведение многих национальных исследований [7]. Это может быть объяснено особенностью длительного эпилептогенеза у пациентов в старшей возрастной группе.

C другой стороны, в доступной медицинской литературе по данным исследования, проведенного в Великобритании, показано, что больные эпилепсией с поздним дебютом (после 60 лет) имеют повышенный риск развития инсульта. На основе анализа базы данных Национального статистического центра врачей общей практики R. Tallis et al. (отделение гериатрической медицины университета Манчестера) проанализировали 4709 клинических случаев ПИЭ в Англии и Уэльсе и 4709 индивидуумов группы контроля аналогичного возраста (старше 60 лет), не имеющих эпилептического анамнеза. В это популяционное исследование включались индивидуумы, не имеющие указаний на цереброваскулярную патологию, травму мозга, опухоли мозга, алкогольную, наркотическую зависимость, деменцию в анамнезе, а также с отсутствием указаний на прием антиэпилептических препаратов по любому другому поводу. Средний год рождения в этой выборке был 1920;й. В обе группы (контрольную и сопоставимую) было включено 2044 мужчины и 2645 женщин. Было показано, что инсульт развился у 10% пациентов с эпилепсией по сравнению с 4,4% индивидуумов в контрольной группе. При этом абсолютная разница составила 5,6%. Средний риск развития инсульта в сопоставимой группе составил 2,89% по сравнению с 1,4% у пациентов, имеющих высокий уровень концентрации холестерина, ЛПВП. Авторы отметили, что пациенты, у которых эпилептические приступы развились в пожилом возрасте, имеют повышенный риск развития инсульта [12].

Первое наиболее крупное исследование по изучению проблемы ПИЭ в России было проведено Э. С. Прохоровой (1982). В результате было показано, что частота ПИЭ после геморрагического инсульта (внутримозговое кровоизлияние) составила 8,69% случаев, после ишемического инсульта — 4,12% случаев. Интересно, что частота эпилептических припадков при ПНМК была достаточно высокой и составила 8,8% случаев, что было сопоставимо с данными O. Daniele (1989) — 9% случаев [3, 10].

По данным А. Б. Гехт и соавт. (2003), в российской популяции частота развития ПИЭ около 9,6%, при этом у 6% больных эпилептические приступы развились в течение первой недели от начала инсульта и были отнесены к ранним эпилептическим припадкам. ПИЭ в сроки позже первой недели от развития инсульта была зарегистрирована у 5,4% больных, у 60% пациентов ПИЭ развилась в сроки между 3-м и 12-м месяцами восстановительного периода. Средняя частота ПИЭ составила 4,2% случаев, что сопоставимо с результатами исследований, проведенных в Норвегии и Великобритании. Кумулятивный риск ПИЭ к концу первого года после инсульта составил 3,27%, к концу второго года наблюдения — 5,7%. Авторы отметили, что развитие ранних эпилептических припадков оказывало негативное влияние на течение восстановительного периода инсульта, предрасполагало к сохранению тяжести неврологического дефицита, низким показателям выживаемости и риску развития повторного инсульта в течение двух лет после первичного инсульта. Наиболее значимыми факторами риска развития ПИЭ были: пожилой возраст (50−59 лет), мерцательная аритмия, тяжесть инсульта, а также курение, злоупотребление алкоголем. В то же время авторы показали, что ПИЭ развивалась чаще при инсульте средней степени тяжести и малом инсульте, при размерах очагов инфаркта мозга 10−30 мм, преимущественно лобной и височной локализации (по данным МРТ) [1, 2].

M.E. Lancman et al. (1993), анализируя данные МРТ у больных с ПИЭ, показали наибольший риск развития судорожных приступов после геморрагических инсультов, корковых инфарктов, а также при инсультах с обширным поражением головного мозга (в пределах более чем одной доли) [17]. Значимым фактором риска развития ПИЭ является развитие эпилептического статуса в остром и острейшем периодах инсульта [25].

Лечение ПИЭ намного сложнее по сравнению с лечением эпилепсии у пациентов молодого возраста [14, 23]. Это связано с увеличением риска межлекарственного взаимодействия, возрастзависимой печеночной и почечной дисфункции, требующей повышения интервалов приема антиэпилептических препаратов, по сравнению с пациентами молодого и среднего возраста, когнитивными нарушениями у пожилых, связанными с сопутствующей болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, гипертонической мультиинфарктной энцефалопатией, экзогенно-токсической (алкогольной) энцефалопатией и др., которые потенцируют повышение чувствительности и рост побочных эффектов антиэпилептических препаратов [18]. Дозозависимые побочные эффекты антиэпилептических препаратов, такие как головокружение или расстройство равновесия, а также препаратспецифические побочные явления, такие как гипонатриемия или тремор, могут быть обусловлены более высоким уровнем концентрации антиэпилептических препаратов в сыворотке крови по сравнению с пациентами молодого возраста [23]. Рост побочных эффектов антиконвульсантов может быть обусловлен пожилым возрастом пациентов, например, значительно повышается риск АЭП-ассоциированного остеопороза, остеомаляции на фоне приема фенобарбитала, фенитоина, пермидона [20]. При этом риск развития остеопении и остеопороза значительно нарастает при политерапии по сравнению с монотерапией. С другой стороны, информация об исследовании новых антиконвульсантов у пожилых ограничена [18]. Так, на 2004 год в США 21 435 ветеранов войн (пациенты с эпилепсией старше 65 лет) более чем в 80% случаев лечатся фенобарбиталом и фенитоином [21], хотя оба этих препарата оказывают значительный седативный эффект и являются причиной развития когнитивных нарушений, а также потенцируют межлекарственное взаимодействие [26]. Фенитоин вызывает сложности дозировки у пациентов в старших возрастных группах, поскольку имеет нелинейные побочные эффекты.

Пожилые пациенты получают много лекарственных препаратов по поводу как эпилепсии, так и соматических заболеваний. Антиэпилептические препараты могут вступать в межлекарственные взаимодействия с другими лекарственными средствами. Минимальный профиль межлекарственного взаимодействия описан только для новых антиэпилептических препаратов (габапентин, леветирацетам) [27]. Оба препарата эффективны при фокальной эпилепсии и экскретируются преимущественно через почки в неизмененном виде, однако их дозирование зависит от нарушения ренальной функции. Сомноленция может мимикрировать применение этих препаратов [18]. Согласно последним исследованиям, только 25% пациентов с эпилепсией с поздним дебютом имеют генерализованные тонико-клонические припадки, 43% имеют только комплексные фокальные припадки, 32% - фокальные припадки, которые крайне сложны в диагностике в старшей возрастной группе, потому что недооцениваются как больным и его родственниками, так и неврологами.

Традиционные антиэпилептические препараты — карбамазепин, фенитоин, вальпроаты метаболизируются в печени. Так, карбамазепин и фенитоин, индуцируя печеночный метаболизм, могут снижать эффекты многих лекарственных препаратов, включая хемотерапевтические, глюкокортикостероиды или варфарин. Вальпроаты и ламотриджин ингибируют печеночный метаболизм, повышают риск развития печеночной недостаточности, особенно на фоне имеющейся недостаточности гепатодуоденальной зоны. Карбамазепин значительно повышает риск гипонатриемии, что следует учитывать при лечении больных с ПИЭ, получающих лечение по поводу артериальной гипертензии с использованием тиазидных диуретиков (гипотиазид, индапамид, арифон). При этом значительно повышается частота головокружения, летаргии, сомноленции, ассоциированных с гипонатриемией [24]. В связи с этим важно проведение клинического фармакомониторинга концентрации карбамазепина (финлепсин, тегретол и др.) и окскарбазепина (трилептал), а также концентрации натрия в сыворотке крови.

Среди побочных эффектов антиэпилептических препаратов в старшей возрастной группе наиболее часто встречаются: повышение массы тела — 55,3%, седация — 44,3%, желудочно-кишечные осложнения — 29,5%; нарушения памяти и мышления — 29,1%, головокружение — 28,7%, снижение массы тела — 27,6%, когнитивные нарушения — 27,2%, гипонатриемия — 7,1% [22].

АЭП-индуцированные побочные эффекты у больных с постинсультной эпилепсией могут быть минимизированы при ступенчатом подборе дозировки, начиная с минимальных доз с последующим титрованием до эффективной дозы [23].

Среди диагностических тестов постинсультной эпилепсии наиболее значимыми являются: магнитнорезонансная томография головного мозга и магнитнорезонансная ангиография (по показаниям), электроэнцефалография с обязательным проведением дневного, ночного, при возможности — суточного ЭЭГ-мониторирования, лабораторные исследования электролитного баланса сыворотки крови, исследование концентрации антиконвульсантов в крови (клинический фармакомониторинг антиэпилептических препаратов), исследование сердечно-сосудистой системы, включая консультацию кардиолога, проведение ЭКГ, эхокардиографии, холтеровского мониторирования (по показаниям), тестирование когнитивных функций.