Синдром диабетической стопы

Диабетическая нейропатия — это описательный термин, под которым подразумевается клиническое или субклиническое поражение нервной системы, развивающееся на фоне сахарного диабета при исключении других причин развития периферической нейропатии. Данное состояние проявляется симптомами со стороны соматической, вегетативной и центральной нервной системы; является наиболее частым осложнением сахарного диабета. Частота встречаемости патологии составляет от 20% (при оценке нейропатии только на основании жалоб пациентов) до 80−90% (при использовании метода электронейромиографии).

В патогенезе развития диабетической нейропатии предполагается участие целого ряда механизмов: активация полиолового пути обмена глюкозы, активация протеинкиназы С, оксидативный стресс (фактор, которому в последнее время уделяют очень большое внимание в развитии диабетической нейропатии), активация полиADP-рибозы полимеразы, нарушение продукции нейротрофических факторов, нарушение обмена эссенциальных жирных кислот, активация неэнзиматического гликозилирования.

нервный диабет нейропатия.

Однако же ключевым фактором, запускающим весь этот каскад реакций, является гипергликемия, которая в конечном итоге приводит к развитию поражения нервов на всех уровнях функционирования нервной системы (рис. 1).

В поражении нервной системы, что в целом характерно для любого патологического процесса в человеческом организме, проходят определенные этапы развития от метаболических изменений к функциональным.

Следовательно, чем раньше и эффективнее начинается лечение больных сахарным диабетом, тем большее количество нервных волокон удастся сохранить.

Нейропатия — многогранная патология, затрагивающая практически все органы и системы. Развитие нейропатии включает в себя нулевую стадию (с отсутствием симптомов и признаков) и клинически выраженные нейропатии (хроническая болевая, острая болевая, безболевая с полной/частичной утратой чувствительности, поздние осложнения). Существуют определенные расхождения в оценке тяжести нейропатии между врачами и пациентами.

Это обусловлено тем, что наиболее тягостной формой нейропатии для пациента является, без сомнения, болевая форма, наиболее неблагоприятной же формой в плане прогноза развития так называемых третичных осложнений является безболевая форма, на которую от пациентов жалоб не поступает.

Стоит обратить внимание, что диабетическая нейропатия — это осложнение диабета, которое не только сиюминутно ухудшает качество жизни больного, но и является механизмом развития еще более тяжелых, третичных осложнений СД, а именно синдрома диабетической стопы, развития сустава Шарко, нарушений походки вследствие атаксии, что предрасполагает к падениям, переломам и может иметь фатальные последствия.

Имеются четкие эпидемиологические данные о том, что у людей с наличием как периферической, так и вегетативной нейропатии значительно повышен риск развития инфаркта миокарда, инсульта и в целом общей кардиоваскулярной смертности. Кроме того, в последние годы показано, что головной мозг является еще одной мишенью для осложнений СД. Стоит также учитывать, что у больных СД поражение головного мозга менее клинически выражено по сравнению с периферической нейропатией, кроме того, существуют определенные методические сложности исследования метаболических, функциональных и структурных изменений головного мозга in vivo.

Изменения в головном мозге при СД.

Reske-Nielsen et al. еще в 1965 г. опубликовали работу об аутопсии головного мозга у больных с длительным течением СД 1 типа, где были описаны соответствующие морфологические изменения. В наши дни показано, что при использовании методов нейровизуализации у больных СД можно четко зафиксировать морфологические изменения головного мозга. Также при СД отмечаются электрофизиологические изменения головного мозга, и при использовании методов ядерной магнитной спектроскопии есть возможность прижизненно выявить метаболические изменения in vivo в ткани головного мозга.

Клинически поражения головного мозга у больных СД можно принципиально разделить на 3 направления:

• — нарушения когнитивных функций, приводящие к развитию деменции;
• — повышение риска развития депрессий;
• — повышение риска острых и хронических нарушений мозгового кровообращения.

Показано, что у больных СД отмечается нарушение когнитивных функций и риск развития деменции повышен более чем в 1,5 раза, также существует четкая взаимосвязь между риском развития болезни Альцгеймера и СД (прежде всего 2 типа). Так, по результатам мета-анализа 42 исследований, у больных СД наблюдается повышение частоты встречаемости депрессии на 15%, а повышение риска развития СД 2 типа у лиц с депрессией — на 60%.

Известно, что СД приводит к значительному — 2−3-кратному и более повышению риска развития острых и хронических нарушений мозгового кровообращения, которые в свою очередь приводят к развитию и прогрессированию дисциркуляторной энцефалопатии и другой формы деменции — сосудистой, или васкулярной.

Заболеваемость инсультом у мужчин, болеющих СД, в 1,5−4 раза, а у женщин с СД в 2−6 раз выше, чем у лиц аналогичного возраста в общей популяции. У больных СД старше 65 лет инсульт является вторым по частоте встречаемости осложнением заболевания (после ИБС) (Bertoni et al., 2002). Риск развития геморрагического инсульта у больных сахарным диабетом не отличается от такового в общей популяции (или даже несколько ниже). Соотношение ишемичес-кий/геморрагический инсульт у больных СД — 11:1 (в общей популяции — 5:1) (Roehmboldt ME et al., 1983).

СД приводит к развитию так называемых лакунарных инфарктов мозга — это мелкие инсульты размером до 155 мм в диаметре. Такие мелкие поражения часто проходят бессимптомно, но их накопление приводит к развитию васкулярной, сосудистой деменции. При этом, к сожалению, у больных СД инсульты не только чаще развиваются, но и гораздо тяжелее протекают, сопровождаясь гораздо более высокой смерт-ностью, более выраженным неврологическим дефицитом и выраженной инвалидностью.

Лечение диабетической нейропатии Лечение диабетической нейропатии в принципиальном плане можно разделить на патогенетическую и симптоматическую терапию. Патогенетическая терапия воздействует на ключевые звенья патогенеза нейропатии, симп-томатическая — это прежде всего лечение болевого синдрома. С другой стороны, лечение это можно также разделить на устранение симптомов нейропатии и коррекцию неврологического дефицита. Прежде всего необходимо воздействовать именно на патогенетические механизмы заболевания, имея перед собой, таким образом, главную задачу — предупреждение прогрессирования и лечение третичных осложнений СД.

При коррекции любого осложнения СД возникает воп-рос: какова роль коррекции гипергликемии? В крупных исследованиях было показано, что достижение компенсации СД с помощью интенсивной инсулинотерапии снижает риск развития нейропатии в среднем на 60%. Существует правило: чем быстрее наросли симптомы диабетической нейропатии, тем лучше эта нейропатия поддается лечению только за счет достижения компенсации заболевания. Если же, как это бывает в подавляющем большинстве случаев, нейропатия развивается медленно, постепенно нарастает в течение длительного времени, носит хронический характер, в этом случае компенсация СД уже не оказывает выраженного влияния на течение нейропатии.

Поэтому возникает необходимость в добавлении к терапии других препаратов. Симптоматическое лечение включает в себя, прежде всего, препараты, оказывающие противоболевое действие (антидеп-рессанты, противосудорожные препараты, антиаритмики, симпатолитики и др.). Но эти препараты ни коим образом не модифицируют течение нейропатии как таковой, не воздействуют на ее патогенез, однако они могут и должны применяться для купирования болевого синдрома у больных диабетической нейропатией.

Поэтому в схему лечения данных пациентов необходимо включать препараты, оказывающие патогенетическое влияние, воздействуя на неврологический дефицит и замедляя прогрессирование нейропатии. Целый ряд препаратов был предложен в качестве возможных патогенетических препаратов, но на сегодняшний день с позиции доказательной медицины в многоцентровых исследованиях доказана возможность использования только двух препаратов в качестве патогенетической терапии диабетической нейропатии с целью воздействия на механизмы заболевания — это альфа-липоевая кислота, воздействующая на оксидативный стресс, и Актовегин.

Метаболические эффекты Актовегина:

• — утилизация глюкозы внутрь клеток за счет входящих в состав Актовегина иназитолфосфоолигосахаридов (ИФО);
• — повышение усвоения и утилизации кислорода, что ведет к повышению выживаемости клеток ЦНС в условиях ишемии и снижению лактата;
• — положительное влияние на переносчики глюкозы GLUT-1 и GLUT-4;
• — улучшение транспорта глюкозы через ГЭБ;
• — усиление окислительного фосфорилирования, как следствие — улучшение клеточного дыхания в митохондриях и повышение уровня АТФ в 19 раз;
• — увеличение доставки кислорода клеткам головного мозга в 3,5 раза.

В ряде экспериментальных работ показано, что Актовегин оказывает антиапоптотическое действие снижая уровень Каспазы-3, и амилоидных в-пептидов Ав25−35. На фоне введения Актовегина повышается активность фактора NF-kB, который опосредованно влияет на провосполительные цитокины.

Актовегин снижает активность PARP (полимеразы поли-АДФ-рибозы), избыток которой имеет негативные пос-ледствия в виде запуска последовательных клеточных процессов, которые в конечном итоге останавливают гликолиз и процесс митохондриального дыхания, что приводит к гибели клетки вследствие энергетического истощения; оказывает дозозависимое снижение выраженности оксидативного стресса за счет уменьшения общего содержания активных форм кислорода — АФК.

Клиническое исследование AV-007 IM.

Было проведено многоцентровое, двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование в параллельных группах по оценке эффективности и безопасности Актовегина (производства компании Nycomed) у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и клиническими проявлениями диабетической полинейропатии. Двумя сопервичными конечными точками были оценка по шкале TSS и порог вибрационной чувствительности. Оценка по шкале TSS — это двумерная сумма тяжести и частоты четырех основных положительных нейропатических сенсорных симптомов: боли, жжения, парестезии и онемения. Порог вибрационной чувствительности определяли при помощи биотезиометра в пяти точках на обеих стопах.

Вторичные конечные точки. Оценку по шкале NIS-LL проводили в тот же день, что и оценку первичных конечных точек, и рассчитывали как сумму баллов силы стандартной группы мышц (от 0 = норма до 4 = паралич), рефлексов (от 0 = норма до 2 = отсутствие с повышением), прикосновения, вибрации, положения и движения сустава, и ощущения булавочного укола (от 0 = норма до 2 = отсутствие каждой модальности) для большого пальца ноги. Оценку проводили для обеих ног.

В исследование было включено 569 человек с диабетичес-кой нейропатией. Пациенты были разделены на 2 группы, первая из которых получала препарат Актовегин, который назначался вначале в виде 20 инфузий с последующим переходом на пероральный прием препарата. Доза препарата сос-тавила 2 г при парентеральном введении и по 600 мг 3 раза в день при пероральном приеме. Вторая группа пациентов получала плацебо.

Шкала симптомов включала в себя оценку стреляющей боли, жгучей боли, онемения, парестезии.

Эти симптомы оценивались самим пациентом как по частоте возникновения, так и по интенсивности. При наиболее тяжелом поражении все симптомы были сильной интенсивности и присутствовали у пациента практически круглые сутки.

Результаты свидетельствуют о положительном влиянии на симптомы (шкалы TSS) уже в течение периода инфузионной терапии, статистическая достоверность была достигнута на 14 день инфузионной терапии, что говорит о раннем начале эффекта проводимой терапии Актовегином (рис. 2).

Четыре отдельных симптома шкалы TSS (боль, жжение, парестезии, онемение) были усреднены по продолжительности терапии таким же образом, как и для TSS усредненной для обеих групп терапии, а также проведен анализ различий.

Разница между Актовегином и плацебо была значимой в пользу Актовегина для всех симптомов (p=0,0005 (боль); p=0,0002 (жжение); p=0,01 (парестезия); p=0,03 (онемение)).

Определение порога вибрационной чувствительности проводилось при помощи биотензиометра. Биотензиометр — это прибор, разработанный для простой и точной оценки ощущения порога вибрации у людей. По сути это электрический камертон, амплитуда которого зависит от величины подаваемого напряжения, в связи с чем уровень вибрации измеряется в вольтах (В).

Амплитуду можно установить на любой заранее определенный уровень или постепенно повышать до достижения порога вибрационной чувствительности и, наоборот, снижать до тех пор, пока ощущение вибрации не исчезнет. Во всех случаях амплитуду можно определить на любом уровне с достаточно высокой точностью.

Для измерения порога вибрационной чувствительности биотензиометр накладывали на следующие 5 точек в области обеих стоп: медиальная лодыжка (malleolus medialis), медиальная головка 1-й плюсневой кости (caput metatarsalis medialis primi), подушечка большого пальца стопы (hallux pulpae), латеральная головка 5-й плюсневой кости (caput metatarsalis lateralis quinti) и бугристость 5-й плюсневой кости (tuberositas ossis metatarsalis quinti).

Рассчитывали среднее значение для 5 точек на одной стопе. Калибровку, текущее обслуживание и подобные процедуры проводили в соответствии с инструкцией по эксплуатации прибора. В каждом учреждении для тестирования всех пациентов применяли один и тот же прибор. Для включения пациента в исследование порог вибрационной чувствительности на каждой стопе должен был составлять? 30 В.

Значение порога вибрационной чувствительности >25 В хотя бы на одной стопе было связано с высоким совокупным риском развития нейропатических язв.

Значение в пределах 16−24 В указывает на промежуточный риск и значение <15В — на низкий риск.

Данный анализ указывает на то, что с порогом вибрационной чувствительности происходят незначительные изменения в течение периода инфузионной терапии и в начале периода пероральной терапии.

Однако в определенный момент времени спустя 7 недель (3 недели инфузии и 4 недели приема препарата внутрь) появляется эффект с постепенным расширением промежутка между двумя графиками, достигая статистической значимости к концу исследования (примерно через 6 мес).

Эти результаты позволяют считать, что порог вибрационной чувствительности служит более «жесткой» конечной точкой, чем оценка по шкале TSS. Именно поэтому необходимо несколько больше времени (при данной схеме терапии), чтобы достичь статистически и клинически значимой разницы (рис. 3).

Показано, что при улучшении вибрационной чувствительности на 1 балл (1V) риск развития язв стопы снижается на 6,9%. В данном случае под влиянием терапии Актовегином отмечалось улучшение вибрационной чувствительности на 3,5 балла, что соответственно снижало риск развития язв стопы на 24%.

Гликемия натощак (среднее значение; диапазон) снижалась на 0,40 ммоль/л (-8,7−11,0) в группе Актовегина и на 0,18 ммоль/л (-10,1−8,0) в группе плацебо (p=0,19). Анализ результатов исследований гликемии усредненный по продолжительности воздействия исследуемого препарата показал, что разница между Актовегином и плацебо не была статистически значимой (p=0,301).

Уровень гликированного гемоглобина снижался на 0,15 (%) (-0,20, -4,6−6,1) в группе Актовегина и повышался на 0,10 (%) (0,0, -4,5−7,2) в группе плацебо (p=0,04). После коррекции на изменения уровня гликированного гемоглобина эффект терапии на оценку по шкале TSS снизился с 0,86 до 0,83 баллов. Таким образом, хотя эффект Актовегина на уровень гликированного гемоглобина был статистически значимым, равно как и потенциально благоприятным, маловероятно, что он мог бы внести ошибку в наблюдаемый положительный эффект Актовегина на оценку по шкале TSS.

Психическое здоровье в большей степени улучшилось в группе Актовегина, чем в группе плацебо — эффект терапии к концу исследования был статистически значимым в пользу Актовегина (p=0,027). Физическое здоровье улучшилось в обеих группах.

Таким образом, результаты исследования убедительно свидетельствуют об эффективности Актовегина, как по показателю общей оценки симптоматики, так и по показателю вибрационной чувствительности. Кроме того, у пациентов отмечалось улучшение ментальных функций, что еще раз подтверждает его нейропротективный эффект.