Канцерогенноопасные классы химических соединений

Полициклические ароматические углеводороды: К этому классу химических веществ относятся соединения с конденсированными бензольными ядрами. Степень канцерогенности зависит от числа ароматических колец в молекуле, взаимного их расположения, наличия заместителей в молекуле. Наибольшей канцерогенностью обладают вещества, имеющие 4−7 бензольных конденсированных колец. В структуре полициклических ароматических углеводородов выделены зоны, придающие соединению канцерогенную активность: так называемые бейи фьорд-области [5]. Однако имеются вещества, обладающие канцерогенностью (например, антантрен), в структуре которых отсутствуют бейи фьордобласти.

К соединениям, канцерогенное действие которых обусловлено наличием в структуре аминогруппы, можно отнести 3 группы химических веществ: ароматические амины, аминоазосоединения и нитроарены. Первые две содержат аминогруппу, у нитроаренов она появляется в процессе клеточного метаболизма путем восстановления нитрогруппы.

Ароматические амины: Канцерогенность ароматических аминов (бывших причиной рака мочевого пузыря у рабочих, занятых в производстве красителей) была впервые установлена в конце прошлого века в Германии. Известны 3 основных ароматических амина, вызывающих рак мочевого пузыря у человека: 2-нафтиламин, бензидин и 4-аминобифенил. Метаболическая активация ароматических аминов начинается с их ацетилирования до ароматических амидов.

Затем происходит микросомальное N-окисление ароматических аминов до Nгидроксиариламинов, которые могут напрямую взаимодействовать с ДНК, и окисление ароматических амидов до арилгидроксаминовых кислот. Конечными продуктами являются ацетилированные в случае амидов и неацетилированные в случае аминов аддукты ДНК, образующиеся при ковалентном присоединении азота к С-8 дезоксигуанозина.

Аминоазосоединения: Механизм канцерогенного действия этого класса веществ реализуется также посредством окисления аминогруппы с образованием гидроксиламина.

По своему канцерогенному действию они похожи на ароматические амины, но основным органом-мишенью является печень. Интерес к изучению этого класса соединений с выделением его в отдельную группу связан со спецификой его использования в промышленности. Азосоединения широко применяются в качестве красителей, а ароматические амины являются промежуточным продуктом при их синтезе.

В 30-е гг. в сливочное масло для придания ему аппетитного желтого цвета добавлялся диметиламиноазобензол (он так и назывался «маслянистый желтый»).

Впоследствии в опытах на животных была продемонстрирована его гепатоканцерогенность и его применение было немедленно запрещено.

Нитроарены имеют в структуре полициклическое ароматическое ядро и нитрогруппу. Несмотря на то, что полициклические ароматические углеводороды являются сильными канцерогенами, большинство исследователей считают, что эта составляющая молекулы нитроаренов не участвует в образовании конечного канцерогена. Окисление ароматической части молекулы нитроаренов является процессом детоксикации, а не активации.

Образование конечного канцерогена связано с восстановлением нитрогруппы в аминогруппу, а далее это аминосоединение подвергается ферментативным воздействиям, идентичным тем, которые происходят с ароматическими аминами.

Нитрозосоединения: Общим для этого класса соединений является наличие в структуре нитрозо-группы:

где R и R₁ — различные алкильные заместители.

Нитрозосоединения широко используются в промышленности в качестве растворителей, антиоксидантов, ракетного топлива и пр. Они образуются как побочные продукты при некоторых технологических процессах. Нитрозодиэтиламин вызывает у мышей, крыс, хомячков, морских свинок опухоли печени, 2,6-диметилнитрозоморфолин вызывает у крыс опухоли пищевода, у мышей — желудка, у хомячков — поджелудочной железы, а у морских свинок — печени. Нитрозометилдодециламин у крыс и хомяков вызывает опухоли мочевого пузыря, а у морских свинок — печени. Хотя нет прямых доказательств канцерогенности нитрозосоеданений для человека, этот класс веществ рассматривается как канцерогеннопасный для людей.

Афлатоксины: Эти канцерогены являются продуктом гриба Aspergillus flavus, растущего на земляных орехах, злаках. Существуют несколько природных афлатоксинов, из которых наиболее мутагенным и канцерогенным, а также лучше всех изученным является афлатоксин В₁ (AFB₁). Именно с AFB₁, часто в сочетании с вирусом гепатита В, связывается высокая частота рака печени в Африке и Азии.

Как и рассмотренные выше канцерогены, AFB₁ нуждается в метаболической активации, проходящей ряд стадий с образованием нескольких метаболитов (в том числе AFB₁-диола) и нескольких аддуктов ДНК.

Металлы: Свойствами вызывать опухоли у человека и эксперментальных животных обладают некоторые тяжелые металлы и их соединения: никель, хром, беррилий, кадмий, кобальт, мышьяк, свинец, ртуть. Степень их канцерогенной активности и органы-мишени во многом определяются растворимостью в тканевых жидкостях и путях выведения из организма.

Волокнистые и неволокнистые силикаты: Другой тип канцерогенеза связан с воздействием на организм природных и синтетических силикатов. Они различаются по структуре кристаллической решетки, содержанию ионов металлов, но общим является наличие окислов кремния. Канцерогенными свойствами обладают вещества, имеющие волокнистую структуру. (см. Приложение).

Индивидуальная чувствительность к канцерогенам: «Канцерогены действуют на всех, а опухоли возникают лишь у некоторых. Почему?», — этот вопрос чаще всего задают на лекциях. В аудитории обязательно ктолибо вспомнит своего деда, который безнаказанно курил и пил до глубокой старости. То же и о вредном производстве: весь цех работает в одинаковых условиях, а опухоли поражают лишь некоторых.

Можно ли заранее узнать, кто чувствителен к канцерогенам, а кто устойчив?

К этой задаче, которая в онкологии обозначается как проблема индивидуальной чувствительности, долгое время не было никаких подходов.

Злокачественное превращение клетки — многостадийный процесс. Проясняться проблема стала сравнительно недавно, когда выяснилось, что процесс канцерогенеза складывается из ряда этапов. На этих этапах клетки становятся независимыми от организма, так как они: утрачивают чувствительность к сигналам прекращения деления; начинают сами генерировать сигналы размножения; в отличие от нормальных могут делиться бесконечное число раз; утрачивают нормальные функции и структуру.

Нарушается стабильность передачи наследственных свойств потомкам. Вследствие этого опухоль составляют клетки, значительно различающиеся по своим свойствам. Такая разнородность клеточного состава позволяет ей выживать в самых различных условиях, в том числе и при химиотерапии.

Первичный эффект химических канцерогенов зависит от ферментных систем клетки.

Условно эти системы можно разделить на 2 основные категории: способствующие канцерогенезу и препятствующие ему. Активность их наследуется по общим законам генетики и варьирует в широких пределах. Если у человека активны ферменты, способствующие канцерогенезу, и неактивны, препятствующие ему, то он особо чувствителен к канцерогенам, при обратном соотношении — высоко устойчив. Такие крайние варианты относительно редки. У большинства людей процессы активации и детоксикации относительно сбалансированы.

Проканцерогены же после окисления превращаются в активные производные, способные повреждать компоненты клетки, в том числе и ДНК — хранитель наследственной информации. Точность передачи этой информации строго контролируется системами клетки, поскольку изменение строения ДНК родительской клетки приводит к необратимому изменению свойств дочерних клеток и их последующих потомков.

Специальные механизмы распознают поврежденные участки ДНК и либо восстанавливают их, либо дают клетке команду на самоуничтожение, если восстановление наследственного кода невозможно.

Иногда ферменты восстановления допускают небольшие ошибки или не полностью устраняют повреждение. В таком случае клетка может избежать гибели и дать начало потомству с измененными свойствами. Если пропущенный дефект касается участка ДНК, ответственного за нормальное размножение, это может стать первым шагом к злокачественному превращению.