Регуляция биосинтеза гема

Основной скоростьлимитирующей реакцией синтеза гема является конденсация глицина и сукцинил-КоА, катализируемая аминолевулинатсинтазой (АЛ-синтаза). Установлено, что в рстикулоцитах регуляция осуществляется на уровне синтеза АЛ-синтазы на стадии инициации трансляции. При этом.

Рис. 25.3. Схема регуляции синтеза гема в ретикулсшитах, опосредованная изменением.

концентрации железа:

а — концентрация железа низкая; б — концентрация железа высокая;

ЖЧЭ — железочувствительный элемент мРНК; ЖЧЭ-белок — связывает железо.

Рис. 25.4. Регуляция синтеза гема по механизму репрессии и дсрспрсссии синтеза АЛ-синтазы в процессе транскрипции.

основным регуляторным фактором является концентрация железа в клетке, которая, в свою очередь, зависит от количества рецепторов трансфсррина — белка, осуществляющего транспорт железа в плазме крови к гемсинтезирующим клеткам. Транспорт комплекса железа с трансферрином в клетку происходит в процессе рецептор-опосредованного эндоцитоза. Механизм регуляции синтеза гема в ретикулоцитах (эритроидные клетки) представлен на рис. 25.3, из которого видно, что на 5'-конце мРНК, кодирующей синтез АЛ-синтазы, имеется шпилечная петля, названная железочувствительным элементом (ЖЧЭ). При низком уровне железа в клетке к этому участку мРНК присоединяется высокоспецифичный белок, названный ЖЧЭ-связывающий белок, который, вероятно, стерически препятст;

вует присоединению белков инициации трансляции (рис. 25.3, а), и синтез АЛ-синтазы нс происходит. При высоком уровне железа оно присоединяется к ЖЧЭ-связываюшему белку, снижает его сродство к ЖЧЭ, белок высвобождается с мРНК и начинается синтез фермента АЛ-синтазы (рис.

25.3, б).

Механизм регуляции синтеза гема в неэритроидных клетках имеет определенные отличия. Так, в клетках печени, где синтез гема происходит на высоком уровне, гем (возможно, после взаимодействия с апорепрессором) является отрицательным регулятором синтеза АЛ-синтазы по механизму репрессии — дерепрессии в процессе транскрипции (рис. 25.4). Главный регуляторный эффект гема состоит в том, что синтез АЛ-синтазы значительно ускоряется в отсутствии гема и замедляется в его присутствии.

Многие вещества, применяемые в настоящее время, например инсектициды, канцерогенные и фармацевтические препараты, активируют синтез АЛ-синтазы в печени, так как в процессе метаболизма этих соединений возрастает потребление гема системой цитохрома Р-450, в результате чего внутриклеточная концентрация гема снижается. Это, в свою очередь, вызывает дерспрсссию синтеза АЛ-синтазы и повышение скорости синтеза гема.

В эритропоэтических тканях активность АЛ-синтазы возрастает при гипоксии, вто время как в печени гипоксия не оказывает влияния на активность этого фермента. Синтез апобелка гемоглобина — аи P-цепей глобина происходит только в присутствии гема. В опытах с ретикулоцитами было показано, что в отсутствие гема один из факторов инициаций биосинтеза белка фосфорилируется, что приводит к остановке трансляции аи p-цепей глобина. Таким образом, оба компонента — гем и глобин — должны образовываться в относительно одинаковых количествах, для чего и существует координирующая регуляторная связь.