Помощь в учёбе, очень быстро...
Работаем вместе до победы

Особенности формирования у взрослых гуморального иммунитета к вирусу Varizella zoster

Диссертация: Особенности формирования у взрослых гуморального иммунитета к вирусу Varizella zoster
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Первичная У2У-инфекция протекает в виде ветряной оспызаболевания сопровождаемого лихорадкой и характерными везикулярными диссеминированными высыпаниями на коже и слизистой оболочке. В большинстве случаев ветряная оспа имеет благоприятный прогноз, однако, с учетом стабильно высокой заболеваемости (554,8 случаев на 100 000 населения в РФ, 2011) и неврологических и офтальмологических осложнений… Читать ещё >

Содержание

  • Список сокращений

Особенности формирования у взрослых гуморального иммунитета к вирусу Varizella zoster (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Цели и задачи исследования.13.

Научная новизна.15.

Практическая значимость.17.

Основные положения, выносимые на защиту.18.

Часть 1. Обзор литературы.21.

1.1 Характеристика вируса ветряной оспы и опоясывающего герпеса.21.

1.2. Ветряная оспа и ее осложнения.24.

1.2.1 Ветряная оспа.24.

1.2.2. Адаптивный иммунитет к VZV.27.

1.2.3. Ветряная оспа у беременных.29.

1.3 Вакцинопрофилактика ветряной оспы.31.

1.4 Опоясывающий герпес (Herpes zoster).40.

1.4.1. Клиническая картина опоясывающего герпеса.42.

1.4.2. Осложнения опоясывающего герпеса.43.

1.5. Субклиническая форма VZV-инфекции.48.

Часть 2. Экспериментальные исследования.50.

Глава 2. Материалы и методы исследования.50.

2.1. Характеристика обследованных пациентов.50.

2.2. Вакцинный препарат.52.

2.3 Иммуноферментный анализ.52.

2.40ценка авидности VZV-специфичных IgG.54.

2.5Выделение и культивирование мононуклеарных клеток периферической крови in vitro.55.

2.60пределение жизнеспособности клеток .56.

2.70ценка спонтанной и индуцированной продукции цитокинов в культуре МПК.56.

2.8Выделение нуклеиновых кислот.56.

2.9"Двойная" полимеразная цепная реакция.57.

2.10 Полимеразная цепная реакция в режиме реального времени.59.

2.11 Определение ревматоидного фактора.59.

2.12 Статистический анализ.60.

Часть 3. Результаты собственных исследований и их обсуждение.61.

Глава 3. Лабораторная диагностика инфекции, развивающейся вследствие реактивации VZV.61.

3.1. Серологическая диагностика.64.

3.2. Эффективность двойной полимеразной цепной реакции (Double «nested» PCR) b диагностике VZV-инфекции.67.

3.3. Оценка спонтанной продукции в культуре МПК анти-VZV IgG.68.

Глава 4. Изучение особенностей VZV-специфического гуморального иммунитета на заражение VZV и вакцинацию.78.

4.1. Изучение особенностей гуморального иммунитета к VZV у здоровых доноров.78.

4.1.1. Наличие IgG-антител к VZV в сыворотке крови в разных возрастных группах.79.

4.1.2.Авидность анти-VZV IgG в сыворотке крови в различных возрастных группах.80.

4.2.Изучение специфического гуморального иммунного ответа на вакцинацию против ветряной оспы.82.

4.2.1. Иммуногенность вакцины против ветряной оспы.90.

4.2.1.1. Наличие гуморального иммунного ответа на введение вакцины.90.

4.2.1.2 Тип поствакцинального гуморального иммунного ответа исходно серопозитивных по анти-VZV IgG лиц.92.

4.2.1.3. Характер поствакцинального гуморального иммунного ответа серонегативных к VZV лиц.95.

4.3 Эффективность вакцинации.95.

4.4 Факторы восприимчивости военнослужащих к заражению VZV по результатам наблюдения в эпидемическом очаге ветряной оспы.98.

4.5. Восприимчивость к заражению VZV беременных.103.

Глава 5. Исследование гуморального иммунного ответа на типичную и субклиническую инфекцию вследствие реактивации VZV.107.

5.1. Изучение иммунного ответа при манифестной форме инфекции вследствие реактивации VZV.107.

5.1.1. Иммунореактивность к а-герпесвирусам больных манифестной формой инфекции вследствие реактивации VZV.109.

5.3. Исследование субклинической формы инфекции вследствие реактивации VZV.117.

5.3.1. Субклиническая реактивация VZV у здоровых доноров.117.

5.3.2. Субклиническая VZV-инфекция вследствие реактивации вируса у пациентов с поражениями ЦНС.121.

5.3.2.1. Частота субклинической VZV-инфекции у пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения по ишемическому типу.121.

5.3.2.2. Субклиническая инфекция вследствие реактивации VZV у больных с психической патологией.125.

5.4. Исследование гуморальных факторов, ассоциированных с реактивацией VZ V.132.

5.4.1. Оценка продукция цитокинов в культуре МПК.133.

5.4.2. Определение ревматоидного фактора (RF) в сыворотке крови.133.

5.4.3. Определение кортизола в сыворотке крови.134.

Заключение

137.

Выводы.141.

Список литературы

143.

Список сокращений.

БДА — белок диссоциирующий агент.

БОЕ — бляшкообразующая единица.

ВОЗ — Всемирная Организация Здравоохранения.

ВПГ — вирус простого герпеса.

ДПК — длительно живущая плазматическая клетка.

ИА — индекс авидности антител.

ИЛ — интерлейкин.

ИФА — иммуноферментный анализ.

ИФТС — иммуноферментная тест система.

ИФН — интерферон.

МПК — мононуклеарные клетки периферической крови.

МРТ — магнитно-резонансная томография.

ОГ — опоясывающий герпес.

ОНС — острый некроз сетчатки.

ОП — оптическая плотность.

ОРС — открытая рамка считывания.

ПГН — постгерпетическая невралгия ПНС — прогрессирующий некроз сетчатки.

ПЦР-РВ — полимеразная цепная реакция в режиме реального времени.

ФНО — фактор некроза опухоли.

ФСБ — фосфатно-солевой буфер

ЦМВ — цитомегаловирус.

ЦНС — центральная нервная система.

ЭП — эндогенный психоз.

CDC — Center for Disease Control and Prevention, Центр по контролю и профилактике заболеваний — орган санитарно-эпидемиологического надзора США gE — гликопротеин Е.

RF — ревматоидный фактор, аутоантитела преимущественно класса IgM к собственному гаммаглобулину. vOka — аттенуированный вакцинный штамм вируса ветряной оспы и опоясывающего герпеса.

VZV — вирус ветряной оспы и опоясывающего герпеса {Varicella Zoster Virus).

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

Ряд патогенных вирусов вызывает хронические инфекции человека, (вирус иммунодефицита человека, вирусы семейства герпеса, вирусы гепатитов В и С, вирус папилломы человека), что требует от организма хозяина создания постоянного иммунного прессинга в отношении данного возбудителя [75, 116]. Специфичный иммунитет к данным возбудителям характеризуется пожизненной продолжающейся адаптацией к вирусу. Одним из таких патогенов является вирус герпеса человека третьего типа — вирус ветряной оспы и опоясывающего герпеса (Varicella Zoster Virus, VZV). Инфицированность населения данным возбудителем чрезвычайно велика, по данным Центра по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) она составляет 99,6% в группе лиц 40−49 лет [69]. Известно, что VZV достаточно консервативен, и в большинстве стран циркулирует один серотип вируса [70]. Так же не установлено специфических иммуносупрессивных характеристик VZV, что делает заболевания, вызываемые этим патогеном, оптимальным объектом изучения формирования гуморального иммунитета при хронических инфекциях. Поскольку возрастная динамика иммунитета к VZV будет в большей степени отражать изменения в иммунной системе при многократном контакте с вирусом, чем реакцию на быструю смену антигенной структуры возбудителя в сочетании с иммуносупрессивным действием вируса (как например при ВИЧ-инфекции).

Первичная У2У-инфекция протекает в виде ветряной оспызаболевания сопровождаемого лихорадкой и характерными везикулярными диссеминированными высыпаниями на коже и слизистой оболочке. В большинстве случаев ветряная оспа имеет благоприятный прогноз, однако, с учетом стабильно высокой заболеваемости (554,8 случаев на 100 000 населения в РФ, 2011) и неврологических и офтальмологических осложнений её причисляют к опасным инфекционным заболеваниям [47]. Считается, что ведущую роль в защите от ветряной оспы играет гуморальный иммунитет [33, 91]. Включение в национальные иммунизационные программы ряда стран вакцинопрофилактики ветряной оспы привело к значительному снижению заболеваемости и смертности от этого заболевания [46, 103]. В России специфическая профилактика ветряной оспы на федеральном уровне до настоящего времени не проводится, она осуществляется регионально, например, включена в календарь профилактических прививок г. Москвы и предусматривает иммунизацию детей старше 2 лет, не болевших ветряной оспой (Приказ департамента здравоохранения г. Москвы № 271 от 31 марта 2011 г.).

Исследования показали, что живой аттенуированный штамм УХУ уОка, входящий в состав всех современных вакцин для профилактики ветряной оспы, после попадания в организм, также как и дикий вирус, проникает в ганглии вегетативной нервной системы, черепно-мозговых и спинномозговых нервов, где в течение всей жизни хозяина персистирует в латентном состоянии [31]. Таким образом, в странах, где прививки против ветряной оспы закреплены законодательно, первичное инфицирование диким штаммом, по сути, заменяется введением ослабленного вируса, в результате чего в организме развивается вакцинная инфекция полностью соответствующая всем стадиям У2У-инфекции, вызываемой диким штаммом вируса, и формируется в большинстве случаев прочный адаптивный иммунитет. Тем не менее, у некоторых переболевших или вакцинированных против ветряной оспы возникает повторное заболевание. При этом какие-либо определенные факторы специфичного гуморального иммунитета, ассоциированные с повышенным риском развития повторной ветряной оспы, не установлены, что дает основание для проведения глубокого анализа иммунного ответа на МХУ у реконвалесцентов и лиц, вакцинированных против ветряной оспы.

Необходимо отметить, что полноценный гуморальный иммунитет к вирусу ветряной оспы, сформировавшийся после перенесенной болезни или вакцинации, не даёт гарантии того, что дикий или вакцинный штамм вируса с течением времени не реактивирует и не вызовет самостоятельное, часто тяжелое, изнуряющее человека заболевание — опоясывающий герпес (ОГ). К относительным факторам риска развития опоясывающего герпеса относят пол (болезнь чаще развивается и тяжелее протекает у женщин), стресс и иммунодепрессивные состояния [50]. Абсолютные факторы риска развития ОГ до сих пор не известны. Тяжесть течения ОГ обусловлена частыми (до 50%) осложнениями заболевания, в том числе невралгиями, парезами, VZV-васкулопатиями, офтальмогерпесом. Основным фактором риска развития заболевания ОГ является ослабление иммунитета к вирусу у лиц пожилого возраста, (средневозрастная заболеваемость ОГ составляет 3,2 на 1000, а среди лиц старше 70 лет достигает 10 на 1000 человек в год). Таким образом, изучение характера и особенностей адаптивной, в том числе гуморальной иммунореактивности у больных ОГ является актуальной задачей современной медицинской науки.

Известно, что иммунный ответ способен подавлять кожные проявления VZV-инфекции, вплоть до полного их исчезновения. Репликация возбудителя в нервной ткани при этом продолжается, и возникает особая форма заболевания — zoster без высыпаний {Zoster Sine Herpete) [41]. Постановка правильного диагноза болезни в этих условиях существенно затруднена, что является основанием для разработки новых диагностических приемов, необходимых для верификации атипичных случаев VZV-инфекции.

После реактивации WZV из мест латенции трансаксонально проникает к адвентиции сосудов головного мозга, а далее трансмурально — в интиму артерий, где происходит его репликация [86, 87, 105]. Данный процессУ2У-васкулопатия — сопровождается развитием инсультов и формированием сосудистых мальформаций [81]. Примечательно, что в 37% случаев У2У-васкулопатия не сопровождается везикулярными высыпаниями, что актуализирует обследование лиц с поражениями ЦНС, подозрительных на атипичную форму У7У-инфекции [40]. Особый интерес представляют исследования пациентов с сосудистой патологией ЦНС и поражениями психотического типа, которые часто сопровождаются выраженной стрессовой реакцией. Результаты этих исследований помогут оптимизировать контроль за инфекциями, возникающими вследствие первичного и повторного заражения, а также реактивации УХУ', улучшить вакцинопрофилактику ветряной оспы, определить ассоциативные связи между манифестными, субклиническими формами заболевания и патологическими процессами в ЦНС.

ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Целью настоящего исследования явилось изучение особенностей формирования гуморального иммунного ответа при первичном заражении У2У, реактивации вируса и вакцинопрофилактике ветряной оспы.

В задачи исследования входит:

— разработка нового подхода к лабораторной диагностике острой VZV-инфекции, в том числе возникающей вследствие реактивации вируса, основанного на анализе продукции VZV-специфичных IgG в культуре мононуклеаров периферической крови (МПК) in vitro, и его сравнение с серологическим — ИФА и молекулярно-генетическим — ПЦР методами диагностики.

— оценка и сравнение авидности специфичных IgG-антител к VZV у здоровых добровольцев разных возрастных групп.

— анализ эффективности вакцинопрофилактики ветряной оспы у добровольцев, находящихся в эпидемическом очаге ветряной оспы, и оценка влияния исходного гуморального иммунитета к VZV на тип иммунного ответа на введение вакцину.

— изучение роли факторов, влияющих на противовирусный иммунитет, таких как у-интерферон, продуцируемый в культуре МПК, и кортизол в сыворотке крови, в развитии реактивации VZV.

— выявление у больных с признаками поражения ЦНС (пациенты с ишемическим инсультом и психически больные) маркеров активно текущей VZV-инфекции, анализ возможности и частоты возникновения субклинической реактивации вируса ветряной оспы у здоровых испытуемых, больных с острым нарушением мозгового кровообращения и психической патологией.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ.

— Впервые дана оценка чувствительности и специфичности серологического метода диагностики У7У-инфекции в следствие реактивации вируса, основанного на одновременном определении в сыворотке крови маркеров к гликопротеину Е ^Е) УХУ и анти-У2УМ. Оба маркера выявлялись с 59% частотой. С помощью двойной ПЦР впервые в РФ определена частота выявления ДНК УХУ в МПК больных ОГ, она составила 49%.

— Разработан высокочувствительный (97,4%) и специфичный (100%) подход к диагностике вирусной инфекции вследствие эндогенной реактивации УХУ, основанный на выявлении продукции специфичных антител в культуре мононуклеаров периферической крови (МПК).

— Впервые дана оценка гуморального иммунитета к УХУ в популяции здоровых добровольцев разных возрастных групп. Средний индекс авидности (ИА) анамнестических У2У-специфичных в сыворотке крови нарастает с 50% в юношеском возрасте (до 25 лет) до 68% у лиц старше 65 лет. Доля лиц с преобладанием в сыворотке крови высокоавидных анамнестических анти-УгУ (ИА более 35%) повышается с 83% до 100%, соответственно.

— Определен фактор, ассоциированный с повышенной восприимчивостью к повторному заболеванию ветряной оспой. Им оказался измененный гуморальный иммунный ответ на первичное заражение, проявляющийся циркуляцией анамнестических анти-У2У антител в сыворотке крови, превышающих в 3 и более раза титр анти-У2У с низким индексом авидности (ИА<35%).

— Выявлена зависимость типа иммунного ответа на введение вакцины против ветряной оспы от исходного индекса авидности VZV-cпeцифичныx в сыворотке крови вакцинируемых лиц. При исходном индексе авидности (ИА) специфических антител менее 50% ответ реализовался преимущественно по типу вторичногов-ответа, а при исходном ИА > 50% - по типу первичного иммунного ответа с продукцией УЕУ-специфичных ^М.

— Впервые установлено, что у лиц с сосудистыми нарушениями ЦНС (ишемический инсульт) и психической патологией субклиническая форма инфекции, возникающая вследствие реактивации УХУ, происходит достоверно чаще, чем у практически здоровых людей.

— Определены гуморальные факторы, ассоциированные с манифестной и субклинической формой заболевания, возникающего вследствие реактивации УХУ: повышенный уровень кортизола в сыворотке крови и сниженная продукция у-интерферона в культуре МПК, стимулированных митогеном (конканавалином А).

— Выявлена перекрестная реактивность в отношении вируса простого герпеса 1 и 2 типов антител, образующихся у взрослых в ответ на реактивацию VZV.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

— Разработан подход к лабораторной диагностике VZV-инфекции, основанный на анализе продукции анти-VZV IgG в культуре МПК in vitro. Данный подход оказался эффективным в диагностике инфекции, возникающей в результате эндогенной реактивации вируса, его чувствительность достигала 97,4% и при 100% специфичности. Применение метода позволит улучшить контроль как над манифестными, так и над субклиническими формами инфекции.

— Установлен серологический фактор, ассоциированный с восприимчивостью к повторному заражению вирусом ветряной оспы, и разработан научно-методологический подход к выявлению таких лиц. Этим фактором оказался постинфекционные анти-VZV IgM в сыворотке крови, превышающие по титру низкоавидные VZV-специфичные IgG-антитела.

— Получены новые данные о частоте субклинической VZV-реактивации у лиц с поражениями ЦНС, что позволит совершенствовать представление о патогенезе этих заболеваний, и может быть в дальнейшем использовано для коррекции терапии этих патологических состояний.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1) Разработан новый двухэтапный подход к диагностике манифестных и субклинических форм острой УгУ-инфекции, основанный на анализе спонтанной продукции У2У-специфичныхв-антител в культуре мононуклеаров периферической крови, превосходящий по эффективности серологический (ИФА) и молекулярно-генетический (ПЦР) методы диагностики У2У-инфекции.

2) Преимущественный тип гуморального иммунного ответа у лиц, вакцинированных против ветряной оспы, зависит от исходной авидности анамнестических У2У-специфичныхв-антител. Наличие антител с ИА менее 50% предполагает реализацию вторичного иммунного ответа, а ИА > 50% - ответа по первичному типу.

3) Фактором, ассоциированным с повышенной восприимчивостью к повторному заражению VZV, может быть изменение формирования гуморального иммунитета после первичного инфицирования, которое заключается в циркуляции в крови постинфекционных специфичныхМ превышающих по титру низкоавидные анти-У2У (ИА < 35%).

4) Повышение концентрации кортизола в сыворотке крови и снижение продукции у-ИФН в культуре МПК, ассоциировано с развитием заболеваний а-герпесвирусной этиологии, включая манифестные и субклинические формы У2У-инфекции вследствие реактивации вируса.

5) Субклиническая форма УгУ-инфекции, вследствие реактивации вируса, достоверно чаще, чем у практически здоровых людей, происходит у лиц с сосудистыми нарушениями ЦНС и больных психической патологией.

Апробация материалов диссертации и публикации.

Основные положения и результаты диссертации доложены на IV Ежегодном всероссийском конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2012), X съезде ВНПОЭМП «Итоги и перспективы обеспечения эпидемиологического благополучия населения Российской Федерации» (Москва, 2012), Юбилейной всероссийской научной конференции «Отечественная эпидемиология в XXI веке» (Санкт-Петербург, 2012), XVII Всероссийской научно-практической конференции «Интеграция в лабораторной медицине» — 3 место в конкурсе работ молодых ученых (Москва, 2012), II Всероссийской научной конференции молодых ученых «Проблемы биомедицинской науки третьего тысячелетия» (Санкт-Петербург, 2012), научных конференциях молодых ученых ФГБУ «НИИВС им. И.И.Мечникова» РАМН (Москва, 2011, 2012), XVIII Всероссийской научно-практической конференции «Аналитическая надежность и диагностическая значимость лабораторной медицины» (Москва, 2013) — 2 место в конкурсе работ молодых ученых.

Публикации результатов исследования.

По материалам диссертации опубликовано 15 печатных работ, из них 5 статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы посвященной материалам и методам исследования, трех глав, посвященных собственным исследованиям, обсуждения и выводов, списка использованной литературы. Диссертация изложена на 157 страницах, иллюстрирована 12 таблицами, 5 рисунками.

Список литературы

содержит 140 источников (4 отечественных и 136 зарубежных).

выводы.

1) Разработан новый двухэтапный подход к диагностике манифестных и субклинических форм острой VZV-инфекции, основанный на анализе спонтанной продукции VZV-специфичных IgG-антител в культуре мононуклеаров периферической крови, превосходящий по эффективности серологический (ИФА) и молекулярно-генетический (ПЦР) методы диагностики VZV-инфекции.

2) Доля лиц с индексом авидности (ИА) анамнестических анти-VZV IgG более 35% в группе здоровых добровольцев до 25 лет составляет 83%, в группе 26−40 лет — 85%, в группе 41−65 лет — 90%, старше 65 лет -100%. Установлен средний ИА VZV-специфичных IgG-антител в данных возрастных группах, он нарастает с 50% у лиц моложе 25 лет до 68% у лиц старше 65 лет.

3) Преимущественный тип иммунного ответа на введение вакцины для профилактики ветряной оспы зависит от исходной авидности VZV-специфичных IgG-антител в сыворотке крови: преимущественно первичный иммунный ответ развивается у лиц с исходным ИА более 50%, вторичный ответ — при ИА менее 50%.

4) Одним из факторов развития риска повторного заражения VZV является гуморальный иммунный ответ на первичное инфицирование, включающий изменение смены изотипа и созревание аффинности УгУ-специфичных антител (циркуляция в крови анамнестических анти-У2УМ в сочетание с низкими титрами низкоавидных УгУ-специфичных 1§-0-антител).

5) Продемонстрирована перекрестная реактивность, развивающаяся при иммунном ответе на реактивацию УгУ: вырабатываемые у 19 и 27% больных опоясывающим герпесомв-антитела перекрестно реагируют с вирусом простого герпеса 1 и 2 типов.

6) Субклиническая реактивация происходит с большей частотой у лиц с сосудистыми нарушениями ЦНС (15,6%) и у больных психической патологией (13,2%), чем у здоровых доноров (1,9%).

7) Повышение концентрации кортизола в сыворотке крови и снижение продукции у-ИФН в культуре МПК, ассоциировано с развитием заболеваний а-герпесвирусной этиологии, включая манифестные и субклинические формы УгУ-инфекции вследствие реактивации вируса.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

Инфекция, вызываемая вирусом ветряной оспы и опоясывающего герпеса (Varicella Zoster Virus, VZV) поражает большую часть населения планеты. Практически каждый человек старше 40 лет инфицирован этим вирусом [69]. Устойчивое представление о том, что VZV-инфекция исключительно манифестна, то есть и первичное экзогенное инфицирование и вторичная эндогенная реактивация обязательно сопровождается характерными везикулярными высыпаниями, было нарушено исследованиями зарубежных ученых [41]. В этих работах было показано, что в ряде случаев иммунный ответ способен снизить кожные проявления VZV-инфекции, что однако не влияет на репликацию вируса в нервной ткани, так называемый зостер без высыпаний — Zoster Sine Herpete [41]. Более того, показано, что из ганглия тройничного нерва, а также из чувствительных ганглиев первых шейных дерматомов вирус после реактивации способен распространяться к адвентиции сосудов головного мозга и далее трансмурально проникать и реплицироваться в интиме артерий [86, 87, 105]. Подобное вирусное поражение сосудов головного мозга — VZV васкулопатия, может приводить к развитию инсультов и формированию сосудистых мальформаций. В 37% случаев VZV васкулопатия не сопровождает характерными везикулярными высыпаниями. В свете перечисленного выше, лабораторная диагностика VZV-инфекции при реактивации вируса приобретает особую актуальность. Однако, следует учитывать, что после первичного инфицирования VZV в большинстве случаев остается пожизненный адаптивный гуморальный иммунитет, что затрудняет диагностику инфекции вследствие реактивации вируса ветряной оспы и опоясывающего герпеса из-за невозможности дифференцировать анамнестические от инфекционных антител. Для решения этой проблемы нами был разработан собственный двухэтапный подход, состоящий из этапа выделения и культивирования в питательной среде без стимуляции мононуклеарных клеток периферической крови, а также этапа учета продукции специфических антител в надосадочной жидкости культуры МПК с помощью твердофазного варианта ИФА, который оказался достоверно эффективнее традиционных методов диагностики (серологические маркеры и ПЦР)(3.3.).

С учетом полученных данных о диагностической значимости серологической диагностики, ПЦР и собственного диагностического подхода мы обследовали здоровых доноров, а также лиц с поражениями ЦНС сосудистого генеза и больных с психопатологией без клинических проявлений УгУ-инфекции (5.3.). Нами было выявлено 11 случаев субклинической инфекции вследствие реактивации УгУ. Один случай у здоровой женщины-донора 53 лет, 5 случаев у пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения по ишемическому типу и 5 случаев у больных с психической патологией. Таким образом, впервые в РФ были прижизненно описаны случаи субклинической формы инфекции вследствие реактивации УгУ, более того, показано, что у лиц с ишемическим поражением ЦНС и психическими нарушениями реактивации вируса ветряной оспы происходит достоверно чаще, чем у здоровых доноров. Данные о большей частоте по сравнению со здоровыми донорами субклинической инфекции вследствие реактивации УгУ у пациентов с поражениями ЦНС помогут в дальнейшем уточнить патогенез этих заболеваний и как следствие оптимизировать их терапию.

Нам представляется целесообразным использование полученных в исследовании новые данные о диагностической значимости и временных рамках действия различных методов диагностики острой УгУ-инфекции, представление об особенностях формирования гуморального иммунного ответа на заражение УТЧ и вакцинопрофилактику ветряной оспы для улучшения эпидемиологического контроля над УгУ-инфекциями и оптимизации их вакцинопрофилактики. Обнаруженная нами перекрестная реактивность антител, продуцируемых в ответ на У7У-инфекцию, в отношении вирусов простого герпеса 1 и 2 типов, а также методологический подход для ее выявления может быть использован для изучения формирования индуцируемых инфекционными заболеваниями аутоиммунных реакций.

Показать весь текст

Список литературы

  1. В.Ф., Казанова А. С., Кузин С. Н., и др. Ветряная оспа и опоясывающий лишай: особенности заболеваемости и клинических проявлений. // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. 2011. № 3. С. 54−57.
  2. Г. Ф. Биометрия. — М.: Высшая школа. 1990.
  3. Т., Фрич Э., Сэмбрук Дж. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование. — М.: Мир. 1984.
  4. Л.К., Ведунова С. Л., Мальцева Н. Н. Выявление низкоавидных IgG-антител перспективный подход в диагностике первичной герпетической инфекции. // Вопросы вирусологии 2004. Т49 № 2 с46−48.
  5. AdelmannM, Linington С. Molecular mimicry and the autoimmune response to the peripheral nerve myelin P0 glycoprotein. Neurochem Res. 1992 Sep-17(9):887−91
  6. Amlie-Lefond C, Jubelt B. Neurologic manifestations of varicella zoster virus infections. Curr Neurol Neurosci Rep. 2009 Nov-9(6):430−4.
  7. Ampofo K, Saiman L, LaRussa P, Steinberg S, Annunziato P, Gershon A. Persistence of immunity to live attenuated varicella vaccine in healthy adults. Clin Infect Dis. 2002 Mar 15−34(6):774−9.
  8. Arduino PG, Porter SR. Herpes Simplex Virus Type 1 infection: overview on relevant clinico-pathological features. //J Oral Pathol Med. 2008, 37(2), p. 107−121.
  9. Arvin AM. Varicella-zoster virus: overview and clinical manifestations. Semin Dermatol. 1996 Jun-15(2 Suppl l):4−7.
  10. Ю. Askalan R, Laughlin S, Mayank S. Chickenpox and stroke in childhood: a study of frequency and causation. Stroke. 2001 Jun-32(6): 1257−62.
  11. Banz K, Wagenpfeil S, Neiss A. The burden of varicella in Germany. Potential risks and economic impact. Eur J Health Econ. 2004 Feb-5(l):46−53.
  12. Braun KP, Bulder MM, Chabrier S. The course and outcome of unilateral intracranial arteriopathy in 79 children with ischaemic stroke. Brain. 2009 Feb-132(Pt 2):544−57.
  13. Brisson M, Edmunds WJ. Varicella vaccination in England and Wales: cost-utility analysis Arch Dis Child. 2003 Oct-88(10):862−9.
  14. Brok HP, Boven L, van Meurs M, The human CMV-UL86 peptide 9 811 003 shares a crossreactive T-cell epitope with the encephalitogenic MOG peptide 34−56, but lacks the capacity to induce EAE in rhesus monkeys. J Neuroimmunol. 2007 Jan-182(l-2):135−52.
  15. Civen R, Chaves SS, Jumaan A et al. The incidence and clinical characteristics of herpes zoster among children and adolescents after implementation of varicella vaccination. Pediatr Infect Dis J. 2009 Nov-28(ll):954−9.
  16. Chiner E, Ballester I, Betlloch I. Varicella-zoster virus pneumonia in an adult population: has mortality decreased? Scand J Infect Dis. 2010 Mar-42(3):215−21.
  17. Cohen JI, Moskal T, Shapiro M, Purcell RH. Varicella in chimpanzees. J Med Virol 1996- 50: 289−92
  18. Cohrs RJ, Mehta SK, Schmid DS et al. Asymptomatic reactivation and shed of infectious varicella zoster virus in astronauts. //J. Med. Virol. 2008. № 80(6). P. 1116−1122.
  19. Cohrs RJ, Randall J, Smith J. Analysis of individual human trigeminal ganglia for latent herpes simplex virus type 1 and varicella-zoster virus nucleic acids using real-time PCR. J Virol 2000- 74: 11 464−71
  20. Dangond F, Engle E, Yessayan L. Pre-eruptive varicella cerebellitis confirmed by PCR. Pediatr Neurol. 1993 Nov-Dec-9(6):491−3.
  21. Desmond CP, Gaudieri S, James IR. Viral adaptation to hostimmuneresponses occurs inchronichepatitis B virus (HBV)infection, and adaptation is greatest in HBV e antigen-negative disease. J Virol. 2012 Jan-86(2):l 181−92.
  22. Devinsky O, Cho ES, Petito CK. Herpes zoster myelitis. Brain. 1991 Jun-114 (Pt 3):1181−96
  23. Drolet M, Brisson M, Schmader K. Predictors of postherpetic neuralgia among patients with herpes zoster: a prospective study. J Pain. 2010 Nov-l 1(11):1211−21.
  24. Enders G, Miller E, Cradock-Watson J. Consequences of varicella and herpes zoster in pregnancy: prospective study of 1739 cases. Lancet. 1994 Jun 18−343(8912): 1548−51.
  25. Engelmann M, Ludwig M. The activity of the hypothalamo-neurohypophysial system in response to acute stressor exposure: neuroendocrine and electrophysiological observations. Stress 7(2):91−6 (2004).
  26. Engstrom RE Jr, Holland GN, Margolis TP. The progressive outer retinal necrosis syndrome. A variant of necrotizing herpetic retinopathy in patients with AIDS. Ophthalmology. 1994 Sep-101(9):1488−502.
  27. Franco-Paredes C, Bellehemeur T, Merchant A. Aseptic meningitis and optic neuritis preceding varicella-zoster progressive outer retinal necrosis in a patient with AIDS. AIDS. 2002 May 3- 16(7): 1045−9.
  28. Fung LW, Lao TT, Suen SS, Chan OK, Lau TK, Ngai KL, Chan PK, Leung TY. Seroprevalence of varicella zoster virus among pregnant women in Hong Kong: comparison with self-reported history. Vaccine. 2011 Oct 26−29(46):8186−8188.
  29. Gauthier A, Breuer J, Carrington D. Epidemiology and cost of herpes zoster and post-herpetic neuralgia in the United Kingdom. Epidemiol Infect. 2009 Jan-137(l):38−47.
  30. Gershon AA, Chen J, Gershon MD. A model of lytic, latent, and reactivating varicella-zoster virus infections in isolated enteric neurons. J Infect Dis. 2008 Mar 1- 197 Suppl 2: S61−5.
  31. Gershon AA, Chen J, Davis L, Latency of Varicella Zoster Virus in Dorsal Root, Cranial, and Enteric Ganglia in Vaccinated Children Trans Am Clin Climatol Assoc. 2012- 123: 17−35
  32. Gershon AA. The current status of live attenuated varicella vaccine. Arch Virol Suppl. 2001-(17):l-6.
  33. Gershon AA. Varicella-zoster virus infections Pediatr Rev. 2008 Jan-29(l):5−10
  34. Gilden DH, Beinlich BR, Rubinstien EM. Varicella-zoster virus myelitis: an expanding spectrum. Neurology. 1994 0ct-44(10): 1818−23.
  35. Gilden DH, Cohrs RJ, Mahalingam R et al. Neurological disease produced by varicella zoster virus reactivation without rash. //Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2010. № 342. P. 243−253.
  36. Gilden DH, Gesser R, Smith J. Presence of VZV and HSV-1 DNA in human nodose and celiac ganglia. Virus Genes. 2001 -23(2): 145−7.
  37. Gilden DH, Kleinschmidt-DeMasters BK, LaGuardia JJ. Neurologic complications of the reactivation of varicella-zoster virus. N Engl J Med. 2000 Mar 2−342(9):635−45
  38. Gilden DH, Kleinschmidt-DeMasters BK, Wellish M. Varicella zoster virus, a cause of waxing and waning vasculitis: the New England Journal of Medicine case 5−1995 revisited. Neurology. 1996 Dec-47(6): 1441−6
  39. Gilden D, Mahalingam R, Nagel MA Review: The neurobiology of varicella zoster virus infection. Neuropathol Appl Neurobiol. 2011 Feb 23. doi: 0.1111/j.1365−2990.2011.1 167.x.
  40. Gilden DH. Varicella zoster virus vasculopathy and disseminated encephalomyelitis. J Neurol Sei. 2002 Mar 30−195(2):99−101.
  41. Gilden DH, Wright RR, Schneck SA. Zoster sine herpete, a clinical variant. Ann Neurol. 1994 May-35(5):530−3. Review.
  42. Gold I, Azizi E, Eshel G. Neurogenic bladder due to herpes zoster infection in an infant. Eur J Pediatr. 1989 Feb-148(5):468−9.
  43. Gray F, Belec L, Lescs MC. Varicella-zoster virus infection of the central nervous system in the acquired immune deficiency syndrome. Brain. 1994 Oct-l 17 (Pt 5):987−99.
  44. Grohmann U, Fallarino F, Bianchi R et al. Tryptophan catabolism in nonobese diabetic mice. Adv Exp Med Biol. 2003−527:47−54.
  45. Grose C. Varicella vaccination of children in the United States: assessment after the first decade 1995−2005.J Clin Virol. 2005 Jun-33(2):89−95
  46. Guess HA, Broughton DD, Melton LJ 3rd. Population-based studies of varicella complications. Pediatrics. 1986 Oct-78(4 Pt 2):723−7.
  47. Guex-Crosier Y, Rochat C, Herbort CP. Necrotizing herpetic retinopathies. A spectrum of herpes virus-induced diseases determined by the immune state of the host. Ocul Immunol Inflamm. 1997 Dec-5(4):259−65.
  48. Hardy I, Gershon AA, Steinberg SP, LaRussa P. The incidence of zoster after immunization with live attenuated varicella vaccine. A study in children with leukemia. Varicella Vaccine Collaborative Study Group. N Engl J Med. 1991 Nov 28−325(22): 1545−50.
  49. Harpaz R, Ortega-Sanchez IR, Seward JF- Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Prevention of herpes zoster: recommendations of the Advisory
  50. Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep. 2008 Jun 6−57(RR-5):l-30-
  51. Hata A, Asanuma H, Rinki M, Sharp M, Wong RM, Blume K, Arvin AM. Use of an inactivated varicella vaccine in recipients of hematopoietic-cell transplants. N Engl J Med. 2002 Jul 4−347(l):26−34.
  52. Hayward AR, Buda K, Levin MJ. Immune response to secondary immunization with live or inactivated VZV vaccine in elderly adults. Viral Immunol. 1994−7(1):31−6.
  53. Heininger U, Seward JF. Varicella. Lancet. 2006 Oct 14−368(9544):1365−76. Review
  54. Hicks LD, Cook-Norris RH, Mendoza N. Family history as a risk factor for herpes zoster: a case-control study. Arch Dermatol. 2008 May-144(5):603−8.
  55. Higa K, Dan K, Manabe H. Varicella-zoster virus infections during pregnancy: hypothesis concerning the mechanisms of congenital malformations. Obstet Gynecol. 1987 Feb-69(2):214−22. Review
  56. Holland GN. The progressive outer retinal necrosis syndrome. Int Ophthalmol. 1994−18(3):163−5.
  57. Hufner K, Derfuss T, Herberger S. Latency of alpha-herpes viruses is accompanied by a chronic inflammation in human trigeminal ganglia but not in dorsal root ganglia. J Neuropathol Exp Neurol 2006- 65: 1022−30
  58. Insinga RP, Itzler RF, Pellissier JM. The incidence of herpes zoster in a United States administrative database. J Gen Intern Med. 2005 Aug-20(8):748−53.
  59. Jellinek EH, Tulloch WS. Herpes zoster with dysfunction of bladder and anus. Lancet. 1976 Dec 4−2(7997): 1219−22.
  60. Jones L, Black AP, Malavige GN, Ogg GS. Persistent high frequencies of varicella-zoster virus ORF4 protein-specific CD4+ T cells after primary infection. J Virol. 2006 Oct-80(19):9772−8.
  61. Jones L, Black AP, Malavige GN, Ogg GS. Phenotypic analysis of human CD4+ T cells specific for immediate-early 63 protein of varicella-zoster virus. Eur J Immunol. 2007 Dec-37(12):3393−403.
  62. Johnson R, Milbourn PE. Central nervous system manifestations of chickenpox. Can Med Assoc J. 1970 Apr 25−102(8):831−4.
  63. Junker AK, Tilley P. Varicella-zoster virus antibody avidity and IgG-subclass patterns in children with recurrent chickenpox. J Med Virol. 1994 Jun-43(2):l 19−24.
  64. Katchanov J, Siebert E, Klingebiel R. Infectious vasculopathy of intracranial large- and medium-sized vessels in neurological intensive care unit: a clinico-radiological study. Neurocrit Care. 2010 Jun-12(3):369−74.
  65. Kennedy PG, Grinfeld E, Bontems S, Sadzot-Delvaux C. Varicella-zoster virus gene expression in latently infected rat dorsal root ganglia. Virology 2001- 289: 218−23
  66. Kilgore PE, Kruszon-Moran D, Seward JF. Varicella in Americans from NHANES III: implications for control through routine immunization. J Med Virol. 2003−70 Suppl 1: S111−8.
  67. Kinchington PR, Turse SE. Molecular basis for a geographic variation of varicella-zoster virus recognized by a peptide antibody. Neurology. 1995 Dec-45(12 Suppl 8):S13−4.
  68. Kitamura K, Namazue J, Campo-Vera H et al. Induction of neutralizing antibody against varicella-zoster virus (VZV) by VZV gp3 and cross-reactivity between VZV gp3 and herpes simplex viruses gB. //Virology. 1986 Feb- 149(1), p 74−82.
  69. Kneitz RH, Schubert J, Tollmann F A new method for determination of varicella-zoster virus immunoglobulin G avidity in serum and cerebrospinal fluid. BMC Infect Dis. 2004 Sep 8−4:33
  70. Krause PR, Klinman DM. Varicella vaccination: evidence for frequent reactivation of the vaccine strain in healthy children. Nat Med. 2000 Apr-6(4):451−4.
  71. LaRussa P, Steinberg SP, Shapiro E, Vazquez M, Gershon AA. Varicella vaccine revisited. Nat Med. 2000 Dec- 6(12): 1299−300.
  72. Lauer G. Immune Responses to Hepatitis C Virus (HCV) Infection and the Prospects for an Effective HCV Vaccine or Immunotherapies J Infect Dis. (2013) 207 (suppl 1):S7-S12.
  73. Lewis JM, Nagae Y, Tano Y. Progressive outer retinal necrosis after bone marrow transplantation. Am J Ophthalmol. 1996 Dec-122(6):892−5.
  74. Liedtke W, Opalka B, Zimmermann CW. Age distribution of latent herpes simplex virus 1 and varicella-zoster virus genome in human nervous tissue. J Neurol Sci 1993- 116: 6−11
  75. Liesegang TJ. Herpes zoster ophthalmicus natural history, risk factors, clinical presentation, and morbidity. Ophthalmology. 2008 Feb- 115(2 Suppl):S3−12. Review
  76. L’Huillier AG, Ferry T, Courvoisier DS Impaired antibody memory to varicella zoster virus in HIV-infected children: low antibody levels and avidity*.HIV Med. 2012 Jan-13(l):54−61
  77. Lin HC, Chien CW, Ho JD. Herpes zoster ophthalmicus and the risk of stroke: a population-based follow-up study. Neurology. 2010 Mar 9−74(10):792−7.
  78. Linnemann CC Jr, Alvira MM. Pathogenesis of varicella-zoster angiitis in the CNS. Arch Neurol. 1980 Apr-37(4):239−40.
  79. Ludwig B, Kraus FB, Allwinn R, Keim S, Doerr HW, Buxbaum S Loss of varicella zoster virus antibodies despite detectable cell mediated immunity after vaccination. Infection. 2006 Aug-34(4):222−6.
  80. Mahalingam R, Traina-Dorge V, Wellish M et al. Simian varicella virus reactivation in cynomolgus monkeys. //Virology. 2007. Vol. 10. № 368(1). P.50−59.
  81. Mandelbrot L. Fetal varicella diagnosis, management, and outcome. Prenat Diagn. 2012 Jun-32(6):511−8
  82. Mayberg MR, Langer RS, Zervas NT. Perivascular meningeal projections from cat trigeminal ganglia: possible pathway for vascular headaches in man. Science. 1981 Jul 10−213(4504):228−30.
  83. Mayberg MR, Zervas NT, Moscowitz MA. Trigeminal projections to supratentorial pial and dural blood vessels in cats demonstrated by horseradish peroxidase histochemistry. J Comp Neurol 1984- 223: 46−56
  84. Mehta SK, Cohrs RJ, Forghani B. Stress-induced subclinical reactivation of varicella zoster virus in astronauts. J Med Virol. 2004 Jan-72(l): 174−9.
  85. Mendieta C, Miranda J, Brunei LI. Alveolar bone necrosis and tooth exfoliation following herpes zoster infection: a review of the literature and case report. J Periodontol. 2005 Jan-76(l): 148−53. Review
  86. Menerath JM, Gerard M, Laurichesse H. Bilateral acute retinal necrosis in a patient with acquired immunodeficiency syndrome. J Fr Ophthalmol. 1995−18:625−33.
  87. Michalik DE, Steinberg SP, Larussa PS, Edwards KM, Wright PF, Arvin AM, Gans HA, Gershon AA. Primary vaccine failure after 1 dose of varicella vaccine in healthy children. J Infect Dis. 2008 Apr l-197(7):944−9.
  88. Minarovits J, Gonczol E, Valyi-Nagy T. Latency Strategies of Herpesviruses. Springier, NewYork, 2007 300 p.
  89. Moffat JF, Stein MD, Kaneshima H, Arvin AM. Tropism of varicella-zoster virus for human CD4+ and CD8+ T lymphocytes and epidermal cells in SCID-hu mice. J Virol 1995- 69: 5236−42
  90. Mohsen AH, McKendrick M. Varicella pneumonia in adults. Eur Respir J. 2003 May-21(5):886−91. Review
  91. Nagel MA, Choe A, Traktinskiy I, Cordery-Cotter R, Gilden D, Cohrs RJ. Varicella-zoster virus transcriptome in latently infected human ganglia. J Virol. 2011 Mar-85(5):2276−87. Epub 2010 Dec 22.
  92. Natoli S, Ciotti M, Paba P, Testore GP, Palmieri G, Orlandi A, Sabato AF, Leonardis F. A novel mutation of varicella-zoster virus associated to fatal hepatitis. J Clin Virol. 2006 Sep-37(l):72−4.
  93. Ogunjimi B, Smits E, Hens N, Hens A, Lenders K, Ieven M, Van Tendeloo V, Van Damme P, Beutels P. Exploring the impact of exposure to primary varicella in children on varicella-zoster virusimmunityof parents. Viral Immunol. 2011 Apr-24(2):151−7.
  94. Ou D, Mitchell LA, Metzger DL, Gillam S, Tingle AJ Cross-reactive rubella virus and glutamic acid decarboxylase (65 and 67) protein determinantsrecognised by T cells of patients with type I diabetes mellitus. Diabetologia. 2000 Jun-43(6):750−62
  95. Oxman MN, Levin MJ, Johnson GR. Shingles Prevention Study Group. A vaccine to prevent herpes zoster and postherpetic neuralgia in older adults. N Engl J Med. 2005 Jun 2−352(22):2271−84
  96. Patterson-Bartlett J, Levin MJ, Lang N. Phenotypic and functional characterization of ex vivo T cell responses to the live attenuated herpes zoster vaccine. Vaccine 2007- 25: 7087−93
  97. Richard A. Santos, Padilla J.A., Hatfield C., Grose C. Antigenic variation of varicella zoster virus Fc receptor gE: loss of a major B cell epitope in the ectodomain. Virology. 1998 Sep 15−249(1):21−31
  98. Rodriguez-Fanjul X, Noguera A, Vicente A. Herpes zoster in healthy infants and toddlers after perinatal exposure to varicella-zoster virus: a case series and review of the literature. Pediatr Infect Dis J. 2010 Jun — 29(6):574−6.
  99. Roush SW, Murphy TV- Vaccine-Preventable Disease Table Working Group. Historical comparisons of morbidity and mortality for vaccine-preventable diseases in the United States. JAMA. 2007 Nov 14−298(18):2155−63.
  100. Sadzot-Delvaux C, Merville-Louis MP, Delree P, Marc P, Piette J, Moonen G, Rentier B. An in vivo model of varicella-zoster virus latent infection of dorsal root ganglia. JNeurosci Res 1990- 26: 83−9
  101. Saito K, Moskowitz MA. Contributions from the upper cervical dorsal roots and trigeminal ganglia to the feline circle of Willis. Stroke. 1989 Apr- 20(4):524−526.
  102. Schwarcz R, Rassoulpour A, Wu HQ, Increased cortical kynurenate content in schizophrenia. Biol Psychiatry. 2001 Oct 1−50(7):521−30
  103. Schimemann S, Mainka C, Wolff MH. Subclinical reactivation of varicella-zoster virus in immunocompromised and immunocompetent individuals. //Intervirology. 1998. № 41(2−3). P. 98−102.
  104. Sperber SJ, Smith BV, Hayden FG. Serologic response and reactogenicity to booster immunization of healthy seropositive adults with live or inactivated varicella vaccine. Antiviral Res. 1992 Mar- 17(3):213−22.
  105. Strangfeld A, Listing J, Herzer P Risk of herpes zoster in patients with rheumatoid arthritis treated with anti-TNF-alpha agents. JAMA. 2009 Feb 18−301(7):737−44.
  106. Sugita S, Takase H, Kawaguchi T Cross-reaction between tyrosinase peptides and cytomegalovirus antigen by T cells from patients with Vogt-Koyanagi-Harada disease. Int Ophthalmol. 2007 Apr-Jun-27(2−3):87−95.
  107. Sutradhar SC, Wang WW, Schlienger K, Stek JE, Xu J, Chan IS, Silber JL. Comparison of the levels of immunogenicity and safety of Zostavax in adults 50 to 59 years old and in adults 60 years old or older. Clin Vaccine Immunol. 2009 May- 16(5):646−52.
  108. Swami M 2011 HIV-1 adaptation to NK-cell-mediated immune pressure Nature Medicine 1059 (2011)
  109. Taguchi T, Ueda S, Kudo T. Ramsay-Hunt syndrome. J Infect. 2010 Dec 23.
  110. Takahashi M, Asano Y, Kamiya H, Baba K, Ozaki T, Otsuka T, Yamanishi K. Development of varicella vaccine J Infect Dis. 2008 Mar 1−197 Suppl 2: S41−44.
  111. Terada K, Niizuma T, Yagi Y, Miyashima H, Kataoka N, Sadahiro T. Low induction of varicella-zoster virus-specific secretory IgA antibody after vaccination. J Med Virol. 2000 Sep-62(l):46−51.
  112. Tipples G A., Gwen M. Stephens, Chris Sherlock, Margrit Bowler, Benny Hoy, Darrel Cook, and Charles Grose New Variant of Varicella-Zoster Virus Emerg Infect Dis. 2002 December- 8(12): 1504−1505.
  113. Thomas JE, Howard FM Jr. Segmental zoster paresis—a disease profile. Neurology. 1972 May-22(5):459−66.
  114. Thompson WS, Culbertson WW, Smiddy WE,. Acute retinal necrosis caused by reactivation of herpes simplex virus type 2. Am J Ophthalmol. 1994 Aug 15−118(2):205−11.
  115. Uchakin PN, Parish DC, Dane FC Fatigue in medical residents leads to reactivation of herpes virus latency. Interdiscip Perspect Infect Dis. 2011−2011:571 340
  116. Vafai A, Wroblewska Z, Graf L. Antigenic cross-reaction between a varicella-zoster virus nucleocapsidprotein encoded by gene 40 and a herpes simplex virus nucleocapsid protein. //Virus Research 1990, Vol. 15, N 2, p. 163— 174.
  117. Vena GA, Apruzzi D, Vestita M, Calvario A, Foti C, Cassano N. Zoster. «almost». sine herpete: diagnostic utility of real time-polymerase chain reaction. New Microbiol. 2010 0ct-33(4):409−10.
  118. Vendrell JP, Segondy M, Ducos J, Reynes J, Huguet MF, Nicolas JC, Serre A. Clin Exp Immunol. 1991 Feb-83(2): 197−202. Analysis of the spontaneous in vitro anti-HIV-1 antibody secretion by peripheral blood mononuclear cells in HIV-1 infection.
  119. Volvoikar P, Patil S, Dinkar A. Tooth exfoliation, osteonecrosis and neuralgia following herpes zoster of trigeminal nerve. Indian J Dent Res. 2002 Jan-Mar- 13(1): 11 -4. Review.
  120. Watson CP, Deck JH, Morshead C. Post-herpetic neuralgia: further postmortem studies of cases with and without pain.Pain. 1991 Feb-44(2):105−17.
  121. Wirgart BZ, Estrada V, Jackson W, Linde A, Grose C. A novel varicella-zoster virus gE mutation discovered in two Swedish isolates. J Clin Virol. 2006 Oct-37(2):134−6.
  122. Whitley RJ. Therapeutic approaches to varicella-zoster virus infections. J Infect Dis. 1992 Aug-166 Suppl l: S51−7. Review.
  123. Wroblewska Z, Valyi-Nagy T, Otte J, Dillner A, Jackson A, Sole DP, Fraser NW. A mouse model for varicella-zoster virus latency. Microb Pathog 1993- 15: 141−51
  124. Xu F, Sternberg MR, Kottiri BJ, et al. Trends in herpes simplex virus type 1 and type 2 seroprevalence in the United States. //JAMA 2006- N 296 (8), p:964−973.
  125. Yamanishi K. Molecular analysis of the Oka vaccine strain of varicella-zoster virus. J Infect Dis. 2008 Mar 1−197 Suppl 2: S45−8.
  126. Zerboni L Berarducci B, Rajamani J et al. Varicella-zoster virus glycoprotein E is a critical determinant of virulence in the SCID mouse-human model of neuropathogenesis. // J. Virol. 2011. Jan-85(l):98−111.
Заполнить форму текущей работой

Пора сдавать?