Актуальность работы. Фармакокинетика позволяет решать ряд задач от простого описания процессов поглощения, распределения, метаболизма и элиминации препаратов до решения проблем оптимизации лечения больных (Кар-кищенко Н.Н., Хоронько В. В. 2001; Weiss М., 1998). Фармакокинетика позволила перейти от полуэмпирических подходов к твердой количественной оценке ряда параметров проводимой фармакотерапии. Поэтому весьма актуальной является возможность прогнозирования изменений уровней концентрации лекарственных препаратов в различных областях организма с помощью фармако-кинетических моделей. В связи с этим мультикомпартментный анализ стал тем ведущим механизмом в исследовании фармакокинетики препаратов, с помощью которого осуществляется детальное описание (поэтапная оценка) процессов фармакокинетики, для чего используются многокамерные фармакокинети-ческие модели (Krzyzanski, Jusko 1997,2000).
В последнее время актопротекторы выделены как особый класс соединений и лекарственных препаратов, способных нормализовать, а также улучшить нарушенные функции организма, вызванные патологическими процессами или стрессорными воздействиями (Бобков Ю.Г., Виноградов В. М., 1982; Морозов И. С., Климова Н. В., Авдюнина Н. И., 1995; Сергеева С. А., Хоронько В. В., Красных JI.M., 1995). Различными исследователями установлено, что актопротекторы не только влияют на функции ЦНС (Ветляева О.А., Барчуков В. Г., Морозов И. С., Саленко Ю. А., Жирнов Е. Н. 2000), но и благотворно воздействуют на процессы овогенеза и сперматогенеза (Кузубова Е.А., Бугаева Л. И., Спасов А. А. 2003, 2004) и иммунные процессывызывают резистентность организма к неблагоприятным внешним воздействиям (Галушина Т.С., Фадеева Т. А., Арцимович Н. Г., 1996). В литературе имеются данные об использовании этих препаратов в психиатрии для лечения эпилепсии и болезни Паркинсонав спортивной медицине, а также об их назначении здоровым лицам (операторам, машинистам и др.) при утомлении и для повышения работоспособности, особенно физической, в экстремальных условиях (гипоксия, перегревание, переохлаждение и т. д.) (Морозов И.С., Петров В. И, Сергеева С. А., 2001). В связи с проводимыми исследованиями возникла потребность в изучении содержания актопротекторных препаратов в различных тканях и отделах организма с тем, чтобы оценить степень влияния этих препаратрв на протекающие в них процессы.
Актопротекторные вещества по химической структуре включают различные лекарственные препараты, в том числе созданные на основе адамантанабромантан и хлодантан.
Целью исследования явилось изучение особенностей фармакокинетики актопротекторов (бромантана и хлодантана), а также фармакокинетическое моделирование для оценки их распределения в ткани и органы в условиях эксперимента.
В соответствии с целью исследования были поставлены следующие задачи: 1. Разработать компартментные фармакокинетические модели распределения актопротекторов бромантана и хлодантана из плазмы крови в ткани экспериментальных животных.
2. Изучить особенности распределения актопротекторов из плазмы крови в ткани экспериментальных животных: мозг, печень, семенники, скелетные мышцы, почки, легкие, жировую ткань.
3. Определить величины фармакокинетических параметров компар-тментных фармакокинетических моделей для оценки степени и скорости проникновения и удаления изучаемых препаратов в ткани.
Научно-практическая значимость. Анализ результатов, полученных в ходе настоящего исследования, будет направлен на разработку и обоснование комплексного подхода к оценке особенностей фармакокинетики адаптогенов.
Применены фармакокинетические модели описывающие фармакокинетику бромантана и хлодантана, которые создали основу для решения ряда теоретических и прикладных проблем, что впервые позволило установить особенности фармакокинетики распределения данных актопротекторов.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Существуют три вида тканей, характеризующихся различными скоростями обмена бромантана с плазмой крови:
— ткани, быстро приходящие в равновесие с плазмой крови (мозг, печень, семенники);
— ткани, для которых характерна средняя скорость переноса из плазмы крови (почки);
— ткани, медленно приходящие в равновесие с плазмой крови (легкие, скелетные мышцы, жировая ткань).
2. Существуют два вида тканей, характеризующихся различными скоростями обмена хлодантана с плазмой крови:
— ткани, быстро приходящие в равновесие с плазмой крови (мозг, печень, семенники, почки, легкие, скелетные мышцы);
— ткани, медленно приходящие в равновесие с плазмой крови (жировая ткань).
3. Для описания фармакокинетики переноса препаратов в ткани, быстро приходящие в равновесие с плазмой крови, следует использовать двухкамерную модель с учетом всасывания. Для остальных тканей — трехкамерную фарма-кокинетическую модель с учетом всасывания.
Научная новизна: -разработаны компартментные фармакокинетические модели распределения актопротекторов бромантана и хлодантана из плазмы крови в ткани животных.
— изучены особенности фармакокинетики актопротекторов бромантана и хлодантана с помощью разработанных компартментных фармакокинетиче-ских моделей их распределения из плазмы крови в ткани животных.
— получены параметры, характеризующие степень и скорость распределения актопротекторов из плазмы крови в ткани: мозг, печень, семенники, скелетные мышцы, почки, легкие, жировая ткань.
— проведена оценка значений параметров фармакокинетических моделей бромантана и хлодантана.
Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на IX Российском Научном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2002), на X Российском Научном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003), на 57-ой Итоговой научной конференции молодых ученых и специалистов Рост-ГМУ (Ростов-на-Дону, 2003), на Научно-практической конференции молодых ученых «Ученье будущего» (Одесса, 2003), на III Международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств» (Москва, 2003), на IV Научной сессии РостГМУ (Ростов-на-Дону, 2004), на III Научном симпозиуме «Improving Research for a Common Future» (Кельн (ФРГ), 2004), на IV Межвузовской международной конференции «Обмен веществ приадаптации и повреждении» (Ростов-на-Дону, 2005), в журнале «Биомедицина» № 1 (Москва, 2005).
По теме диссертации опубликованно 12 научных работ.
Структура и объем работы.
104 Выводы:
1. На основании проведенного исследования изучены особенности распределения бромантана и хлодантана в органы и ткани экспериментальных животных. Предложены мультикомпартментные фармакокинетические модели, количественно описывающие эти особенности.
2. Впервые использовалась ФК модель для описания биодоступности изучаемых соединений в ткани, в которую включен дополнительный компартмент, характеризующий величину проникновения и степень насыщения тканей.
3. Установлено, что существуют три вида тканей, характеризующихся различными скоростями обмена бромантана с плазмой крови. Первый — это ткани, быстро приходящие в равновесие с плазмой крови (мозг, печень, семенники) — второй — ткани, для которых характерна средняя скорость переноса (почки) — третий — ткани, медленно приходящие в равновесие с плазмой крови (легкие, скелетные мышцы, жировая ткань).
4. В отличие от бромантана для хлодантана оказано существование только двух видов тканей, характеризующихся различными скоростями обмена хлодантана с плазмой крови: первый — ткани, быстро приходящие в равновесие с плазмой крови (мозг, печень, семенники, почки, легкие, скелетные мышцы) — второй — ткани, медленно приходящие в равновесие с плазмой крови (жировая ткань).
5. Установлено, что для описания фармакокинетики в тканях, быстро приходящих в равновесие с плазмой, должна использоваться двухкамерная модель с учетом всасывания. Для остальных тканей — трехкамерная модель с учетом всасывания.
6. Предложенные ФК модели позволяют прогнозировать степени насыщения тканей и скорости проникновения препарата в них, а также скорости удаления препарата из этих тканей, что позволяет регулировать степени кумуляции препаратов с помощью методов с мультикомпартментной фармакокинетики.
