ЫК — нормальные киллерыВведение Актуальность проблемы. Диагностика и лечение воспалительных процессов в челюстно-лицевой области является актуальной проблемой медицины вследствие большой их распространенности. В последние годы не только увеличилось число больных с острым и хроническим воспалением мягких тканей лица и шеи, а также в челюстных костях, но и изменилось их течение (Робустова Т.Г., 2007; Мубаракова Л. Н., 2008; Тобоев Г. В., Коротких.
Н.Г., 2009). Увеличилось число случаев вялого затяжного течения-воспалительных процессов со склонностью к хронизации и развитию-осложнений (Тарасенко C.B. и соавт., 2008). Это обстоятельство объясняется многими причинами. Наиболее важными из них являются: изменения неспецифической и иммунологической реактивности, вследствие хронических стрессов, нарушения питания, злоупотребления алкоголем, наркотической зависимости, а также на фоне неблагоприятной экологических ситуации (Павлиенко Ю.В. и соавт., 2006; Шулаков В. В. и соавт., 2007; Соломатина Н. С. и соавт., 2008; Тобоев Г. В., Коротких Н. Г., 2009). Указанные причины часто взаимодействуют и дополняют друг друга, приводя к нарушению течения воспалительного процесса, что требует внесения коррективов в лечение. Проблема изучения механизмов нарушенной регуляции воспалительного процесса с целью выбора адекватных патогенетическиобоснованных методов комплексного лечения и профилактики осложнений, является актуальной для стоматологии, челюстно-лицевой хирургии и клинической патофизиологии. Известно, что течение воспалительного процесса зависит от показателей реактивности организма, опосредованных действием белков острой фазы, цитокинов, активностью системы фагоцитов, состоянием механизмов специфической резистентности, наследственных факторов, свертывающей — противосвертывающей, антиоксидантной и других систем организма (Воложин А.И., 1996; Маянский Д. Н., 2003; Удальцова H.A. и соавт., 2005; Тер-Асатуров Г. П., 2005; Ксембаев С. С., Ямашев И. Г., 2006). Однако сочетание этих механизмов не определяет в полной мере все многообразие течения воспалительного процесса. В< патогенезе воспаления1 существенная роль принадлежит молекулярным и клеточным механизмам иммунной системы (Маянский Д.Н., 2003; Удальцова H.A. и соавт., 2006). От степени и характера этих изменений в значительной степени зависит выбор тактики лечения воспаления и профилактики как местных, так и общих осложнений, в том числе со смертельным исходом (Каргиев Х.К., 1997).
Любой иммунный ответ определяется функцией иммунокомпетентных клеток, что опосредовано антигенраспознающими рецепторами TCR и BCR (Т и B-клеточные рецепторы), а также межклеточными взаимодействиями (Ярилин A.A., 1998; Эфрон А. Г., 2005). При этом возникает каскад реакций, завершающийся активацией генов и синтезом прои противовоспалительных цитокинов, являющихся важной составляющей межклеточных взаимодействий. Это определяет интенсивность иммунного ответа и других реакций в динамике воспаления (Соколова Т.Ф. и соавт., 2005; Громова А. Ю., Симбирцев A.C., 2005; Кетлинский С. А., Симбирцев A.C., 2008; Kowolic et al., 2001). Изменение синтеза медиаторов иммунного ответа — цитокинов приводит к нарушениям функциональной активности лимфоцитов и, как следствие, дизрегуляции течения воспалительного процесса.
Вопрос о характере нарушения иммунного статуса у пациентов с измененным (атипичным) течением воспалительного процесса в челюстно-лицевой области находится в стадии изучения (Mustafaev М. at al., 1998). Необходимо оценивать также функциональную активность факторов, обеспечивающих неспецифическую реактивность, состояние микробиоценоза и антиоксидантной защиты (Царёв В.Н., 1993; Воложин А. И., Сашкина Т. И., Савченко З. И., 1993; Воложин А. И., 1996; Робустова Т. Г., Губин М. А., Стародубцев B.C., 1996). Большой интерес в последние годы представляет изучение вопросов апоптоза — индуцированного, активационного и генетически детерминированного отмирания клеток (Зенков Н.К. и соавт., 1999). С одной стороны апоптоз выполняет регуляторную функцию, а с другой, изменение интенсивности апоптоза характеризует состояние других звеньев реактивности и отражает неблагоприятные тенденции развития патологического процесса (Ярилин A.A., 1996, 1997, 1998; Liles W.C., Rlebanoff S.J., 1995; Kurita-Ochiai Т. et al., 1997, 1999; Oishi К., Machida К., 1997; Gamonal I. et al., 2001).
Многие доступные и широко используемые в практической медицине методы и средства лечения воспалительных процессов в челюстно-лицевой области обладают однонаправленностью действия и способны вызывать побочные реакции (Балин В.Н., 1989; Мангал Н., 1994; Дробышев А. Ю., 1996; Агапов B.C., Дробышев А. Ю., Воложин А. И., 1996; Агапов B.C., Дробышев.
A.Ю., Сашкина Т. И., 1997; Забелин A.C., 1997; Фомичёв Е. В., 1999; Винницкий Л. И., 2000; Эфрон А. Г., 2005).
В доступной литературе имеются отдельные противоречивые сведения, касающиеся методов лечения воспаления с использованием различных иммуномодулирующих препаратов (Ковальчук Л.В. и соавт., 2000; Лесков.
B.П., Затевахин И. И., 2001; Медведев А. И., 2004; Иванова М. Б., Иванова О. И., Шатиль М. А., 2006; Латюшина" Л.С., Долгушин И. И., 2006). Одним из современных иммунотропных препаратов, обладающих кроме иммуномодулирующего действия ещедетоксикационным и антиоксидантным эффектом, является полиоксидоний (Некрасов A.B. и соавт., 2001). Эффективность его применения при лечении вялотекущего воспалительного процесса в челюстно-лицевой области* на фоне измененных показателей иммунитета изучена не достаточно.
Цель: Определить роль неспецифических и иммунных нарушений у больных в патогенезе вялотекущего течения" воспалительных процессов в челюстно-лицевой области. На основании клинико-биохимических и иммунологических результатов исследования предложить обоснованное' адекватное комплексное лечение больных с применением иммуномодулирующего средства полиоксидония. Задачи:
1. Оценить патогенетическую роль гуморальных и клеточных показателей иммунитета при гипергическом течении воспалениям челюстно-лицевой области;
2. Установить характер изменений показателей иммунитета при вялотекущем (гипергическом) воспалении в сравнении с нормергическим и гиперергическим воспалением.
3. Уточнить этиологическую роль ассоциаций микробных возбудителей, используя современные методы исследования: аэрои анаэробного культивирования, полимеразоцепной реакции, ИФА.
4. Определить роль прои антиоксидантной системы в патогенезе вялотекущего течения воспаления;
5. Обосновать показания к применению полиоксидония в комплексном лечении атипично протекающего воспаления в челюстно-лицевой области. Провести анализ изменений показателей клеточного и гуморального звена иммунитета в результате применения полиоксидония.
6. Показать, взаимосвязь, между биохимическими показателями, состоянием иммунного статуса и клиническим течением воспаления при имму, но дефицитном состоянии в результате традиционного лечения и применения полиоксидония в комплексном лечении.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Снижение количества СБ4+ клеток, нарушение соотношения С04/СВ8 лимфоцитов в сторону уменьшениядисбаланс клеток, несущих активационные маркеры являются патогенетическими признаками вторичной иммунной недостаточности пригипергическом течении* воспалительного процесса в мягких тканях челюстно-лицевой области.
2. Эффективным методом микробиологической диагностики является сравнительный анализ данных полимеразоцепной реакции, иммуноферментного определения антимикробных антител и бактериологического исследования < с использованием анаэробной техники культивирования.
3. В механизме лечебного действияиммуномодулятора полиоксидония в комплексе лечебных мероприятий важная роль принадлежит уменьшению периода нормализации большинства измененных параметров иммунной реактивности, включающих величину иммунорегуляторного индекса, уровень экспрессии ранних и поздних маркеров на клетках иммунной и неспецифической защиты, а также готовности клеток к апоптозу.
4. Снижение абсолютного числа лимфоцитов в периферической крови, при гипергическом типе течениявоспалительного процесса с большойдолей вероятности говорит об уменьшении популяций С03 и СБ4 -лимфоцитов, что позволяет диагностировать наличие вторичной иммунной недостаточности и обосновать необходимость применения в комплексном1 лечении иммуномодулятора полиоксидония.
5. Показанием для применения полиоксидония является сниженная-реактивность организма, приводящая к развитию вялотекущих форм воспаления. Противопоказанием к применению" препарата является гиперергическое течение флегмон в челюстно-лицевой области.
Научная новизна.
Возникновение и развитие острых воспалительных процессов в мягких тканях челюстно-лицевой области* сопровождающееся' вторичной иммунной недостаточностью, которая проявляется в периферической крови снижением числа СБ4+ клеток, соотношения С04/СБ8 клеток, дисбалансом клеток, несущих активационные маркеры и характеризуется клиническими, признаками вялотекущего воспаления. Тиа течения воспалительного процесса в челюстно-лицевойобласти (нормергический, гипергический. и гиперергический) зависит от показателей иммунного статуса, фагоцитарной активности лейкоцитов крови, состояния свободнорадикального окисления и антиоксидантной защиты.
Впервые установлено, что уровень свободнорадикальногоокисления связан не только с реактивностью, но и с объемом поражениятканейи зависит от степени эндогенной интоксикации организма.
По результатам микробиологических исследований установленочто-антибактериальный эффект проводимого лечения выше у тех больных, у которых был использован полиоксидоний. Результат применения иммуномодулятора был наиболее выражен в отношении облигатных неспорообразующих анаэробных микроорганизмов, что вероятно связано с увеличением выработки антител к этим микроорганизмам. Наибольшее ингибирующее действие отмечено по отношению к пептострептококками бактероидам, то есть к наиболее вирулентным видам патагенов. Механизм антибактериального действия полиоксидония, по всей видимости, реализуется путем стимулирования функции различных звеньев неспецифической и иммунной реактивности организма.
Лечебная эффективность полиоксидония проявляется в условиях адекватного хирургического, общего, местного медикаментозного лечения и обусловлена его иммуномодулирующим, детоксикационным и антиоксидантным действием, а также усилением фагоцитарной функции лейкоцитов.
Впервые показана тесная прямая корреляционная связь между абсолютным количеством лимфоцитов в периферической крови и также абсолютным числом субпопуляций СОз+ и СВ4+ у пациентов' с гипергическим течением воспалительного процесса. Снижение абсолютного числа лимфоцитов в периферической кровикоррелирует с уменьшением популяций СБз+ и СО/+ и позволяет диагностировать наличие вторичной иммунной недостаточности.
Практическая^ ценность.
1. Показанием для применения полиоксидония является сниженная реактивность организма, клинически проявляющаяся" развитием вялокущих форм воспаления, главным образом флегмон. Включение иммуномодулятора полиоксидонияв комплексное лечение острых воспалительных процессов в челюстно-лицевой области основывается-на совокупном клинико-лабораторном и иммунологическом обследовании пациентов при поступлении и в динамике наблюдения.
2. Диагностика гиперергического течения воспаления основывается на результатах клинико-лабораторных методов исследования* неспецифической и иммунологической реактивности больного. Противопоказанием к применению полиоксидония является гиперергическое течение воспалительного процесса — флегмон в челюстно-лицевой области.
3. Предложена схема введения полиоксидония в комплексном лечении больных, включающая 6 внутримышечных инъекций препарата 1 раз в день по 6 мг вещества. Непереносимости препарата не наблюдалось. Для повышения эффективности лечения рекомендуется назначение противомикробных препаратов, основанного на результатах бактериологического исследования раневого отделяемого с помощью традиционного метода и применения полимеразоцепной реакции.
4. Скрининговый анализ реактивности организма при воспалительном процессе в челюстно-лицевой области необходимо проводить в день поступления больного в клинику путем определения абсолютного числа лимфоцитов в периферической крови. Снижение этого показателя свидетельствует о наличии вторичной иммунной недостаточности, и позволяет обосновать необходимость применения в комплексном лечении иммуномодулирующей терапии.
Внедрение в практику.
Результаты проведенного исследования внедрены в научную работу кафедры патофизиологии стоматологического факультета МГМСУ, кафедры хирургической' стоматологии Ставропольской медицинской академии, в научную и клиническую работу клиники госпитальной хирургической стоматологии и челюстно-лицевой хирургии МГМСУ.
Личное участие автора.
Автором лично обследованы пациенты с воспалительными процессами в челюстно-лицевой области. Проведен научный анализ клинического течения, биохимических и иммунологических показателей в динамике лечения больных. Цифровые данные автор обработал методами вариационной статистики. Соискателем самостоятельно оформлены статьи по теме диссертации и написана работа, а также сформулированы выводы и практические рекомендации.
Апробация работы.
Работа обсуждена на совместном заседании кафедры патофизиологии стоматологического факультета, лаборатории биотехнологии НИМСИ, кафедры госпитальной хирургической стоматологии и челюстно-лицевой хирургии, кафедры госпитальной хирургической стоматологии и челюстно-лицевой хирургии ФПДО и кафедры детской хирургической стоматологии и челюстно-лицевой хирургии.
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 27 печатных работ, в том числе:9 в журналах, рецензируемых ВАК,. 3 учебных пособий для студентов и интернов.
Объем и структура диссертации.
Текст диссертации изложен на 250 страницах рукописи, иллюстрирован 11 рисунками и 28 таблицами.
Список литературы
включает 219 источников, в том числе 159 отечественных и 60 зарубежных авторов.
Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» на кафедре патофизиологии стоматологического факультета и на кафедре госпитальной хирургической стоматологии и челюстно-лицевой хирургии МГМСУ.
Выводы.
1. В патогенезе развития* вторичной иммунной недостаточности* при наличии клинических признаков гипергического. течениявоспалительного процесса в* мягких тканях челюстно-лицевойобласти ведущая роль принадлежит нарушениям показателей иммунитета: снижению количества CD4+ клеток, нарушению соотношения CD4/CD8 клеток в сторону уменьшения, дисбалансу клеток, несущих активационные маркеры.
2. Показатели иммунитета, фагоцитарной активности лейкоцитов крови, состояние свободнорадикального окисления и антиоксидантной защиты отражают характер течения воспалительного процесса в челюстно-лицевой области и позволяют выделить нормергический, гипергический и гиперергический типы реактивности организма с соответствующей клинической картиной течения заболевания.
3. В развитии воспалительных процессов челюстно-лицевой области,' ведущая этиологическая роль принадлежит Prevotella intermedia, Bacteroides forsithus, Treponema denticola, а также другим возбудителям, не выявляемым при помощи традиционных" методов микробиологических исследований, основанных на культивировании. Эффективным методом' микробиологическойдиагностики является сравнительный анализ данных полимеразоцепной реакции, иммуноферментного определения антимикробных антител и бактериологического исследования с использованием анаэробной техники-культивирования.
4. Сочетание1 относительно высокого уровня спонтанной хемилюминесценции и низкого уровням индуцированной, хемилюминесценции фагоцитов характерно для нормергического типа воспаления. Гипергический тип воспаления у пациентов протекает на фоне низкого или немного увеличенного уровня спонтанной хемилюминесценции и, как правило, сниженного уровня индуцированной-хемилюминесценции, что характеризуется низким значением индекса активации.
5. Уровень свободнорадикального окисления связан не только с реактивностью, но и с объемом поражения тканей, и, следовательно, зависит от степени эндогенной интоксикации организма. Включение в комплекс лечения флегмон полиоксидония способствует нормализации по сравнению с «традиционным» лечением показателей неспецифической реактивности. Наиболее выраженный эффект нормализации был в отношении количественных и функциональных показателей лейкоцитарного звена, а также антиоксидантной защиты.
6. В механизме лечебного действия полиоксидония в комплексе лечебных мероприятий, проводимых у больных, важная роль принадлежит уменьшению периода нормализации большинства измененных параметров иммунной реактивности: величины иммунорегуляторного индекса, уровню экспрессии ранних и поздних маркеров активации на клетках иммунной и неспецифической защиты, а также апоптоза.
7. Лечебная эффективность применения полиоксидония обусловлена комплексным иммуномодулирующим эффектом, бактерицидным и антиоксидантным действием, а также усилением фагоцитарной функции лейкоцитов. Эффективность иммуномодулятора проявляется только в условиях хирургического, общего и местного медикаментозного лечения. Противопоказанием для назначения полиоксидония является развитие воспаления по гиперергическому типу.
8. Показана прямая и высокая корреляционная связь между абсолютным количеством лимфоцитов в периферической крови и абсолютным числом субпопуляций СБ3+ и СБ4+ у пациентов с гипергическим течением воспалительного процесса. Снижение абсолютного числа лимфоцитов в периферической крови с большой долей вероятности свидетельствует о количественном уменьшении популяций СВ3+ и СО/, что позволяет диагностировать наличие вторичной иммунной недостаточности и обосновать необходимость применения в комплексном лечении иммуномодулятора полиоксидония.
Практические рекомендации.
1. Включение иммуномодулятора полиоксидония в комплексное лечение острых воспалительных процессов в челюстно-лицевой области основывается на совокупном клинико-лабораторном и иммунологическом обследовании пациентов при поступлении и в динамике наблюдения. Показанием для применения полиоксидония является сниженная реактивность организма, приводящая к развитию вялокущих форм воспаления, главным образом флегмон.
2. Противопоказанием к применению полиоксидония является гиперергическое течение воспалительного процесса — флегмон в челюстно-лицевой области. Диагностика гиперергического течения воспаления основывается на результатах клинико-лабораторных методов исследования неспецифической и иммунологической реактивности больного.
3. Рекомендуется использовать следующую схему введения полиоксидония в комплексном лечении больных: 1-ю инъекцию препарата делают на следующий день после оперативного вмешательства, затем ежедневно внутримышечно по одной инъекции в утреннее время еще в течение 5 дней. Однократная доза полиоксидония — 6 мг в 1 мл раствора, внутримышечно. Непереносимости препарата не наблюдалось.
4. Для повышения эффективности лечения рекомендуется назначение противомикробных препаратов на основании результатов бактериологического исследования раневого отделяемого с помощью традиционного метода и применения полимеразоцепной реакции.
5. Для скринингового анализа реактивности организма при воспалительном процессе в челюстно-лицевой области в день поступления больного в клинику рекомендуется определение абсолютного числа лимфоцитов в периферической крови. Снижение этого показателя свидетельствует о наличии вторичной иммунной.
V4 «недостаточности, и позволяет обосновать необходимость применения в комплексном лечении иммуномодулятора полиоксидония.
