Рост популяции больных сахарным диабетом (СД) в последние 15−20 лет принял характер «неинфекционной эпидемии" — каждые 15 лет число больных СД удваивается, преимущественно за счет страдающих СД2 (7,8,254). В России число лиц с нарушением углеводного обмена достигает 8 млн. человек, из которых больные СД2 составляют до 80−90% (24).
Одной из ведущих причин инвалидизации и смертности более чем половины больных СД2 являются поздние макрососудистые осложнения, (231). Частота ишемической болезни сердца (ИБС), поражения сосудов мозга и периферических сосудов у лиц с СД возрастает в 3−4 раза по сравнению с общей популяцией (160,7,158). При сахарном диабете различные осложнения атеросклероза являются причиной смерти в 27% случаев при длительности диабета до 35 лет и в 67% случаев — 40 лет и более (9,7). 5-ти летняя смертность после перенесенного ИМ у пациентов с СД2 — 50%, что в 2 раза выше, чем в популяции без диабета (48). Поэтому СД2 рассматривается эквивалентом ИБС по сердечно-сосудистому риску (ATP III, NCEP 2001) (35). Проводимые в последние годы исследования по изучению особенностей развития сердечнососудистых осложнений у больных СД2 направлены на переоценку роли классических факторов риска развития АС и ССЗ, в том числе АГ, гиперлипидемии, декомпенсации углеводного обмена (153), и определение роли новых нетрадиционных факторов риска (84). У пациентов с СД2 риск ССЗ обусловленный одним или любой комбинацией факторов риска возрастает в 3 раза по сравнению с пациентами без диабета (215). В целом эффекты многочисленных традиционных и новых факторов риска суммируются, хотя такие взаимодействия сложно определить количественно, и при СД речь идет о специфическом, прогрессивно усиленном риске ССЗ (163,118,84), во многом объясняемом характерными для СД2 эффектами гипергликемии, нарушением коагуляции и фибринолиза, дислипидемией, инсулинорезистентностыо. Подобные нарушения характерны и для пациентов с метаболическим синдромом (МС), определяемом в 4 из 5 случаев СД2 (распространенность МС при СД2- 70−90%) (112,183,122).
В свою очередь МС является предвестником и сердечно-сосудистых заболеваний и СД2: популяционный риск ССЗ, ИБС, СД2 согласно последним исследованиям составляет 34%, 29%, 62% у мужчин и 16%, 8%, 47% у женщин с МС (244), что укладывается в актуальную до настоящего времени теорию «common soil» — теорию единого патогенеза метаболических нарушений инсулинорезистентности, нарушенной толерантности к глюкозе и СД2) и сердечнососудистой патологии, где ведущее значение придается инсулинорезистентности, а в современной интерпретации — оксидативному стрессу, воспалению и эндотелиальной дисфункции (64,220). Предполагается, что факторы, формирующие синдром инсулинорезистентности потенциируют развитие атеросклероза задолго до манифестации СД. Диабет зачастую имеет субклиническое течение и диагностируется при развитии острой сердечнососудистой катастрофы (165). Так у 45% пациентов SMART Dutch study с впервые диагностированными сердечно-сосудистыми заболеваниями: у 57% лиц с ХОЗАНКу 40% лиц с ИБС, у 43% лиц с инсультами, и у 45% лиц с аневризмой брюшной аорты был определен метаболический синдром (ATP III) — кластер факторов риска ССЗ. (Olijhoek et al. 2003) (170). По данным других исследователей Zeller и др. также отмечено, что распостраненность МС при перенесенном инфаркте миокарда (ИМ) составила 46%. Отмечена ассоциация МС с летальным исходом и внезапной остановкой сердца у пациентов с ОИМ и тесная ассоциация данных событий с гипергликемией (253). Имеющаяся тесная взаимосвязь СД и сопутствующих метаболическому синдрому сердечно-сосудистых факторов риска объясняет то, что причиной смерти большинства пациентов с СД являются сердечно-сосудистые катастрофы (27,38).
В условиях политики предупреждения сердечно-сосудистых осложнений при СД особенно актуально изучение ассоциаций ССЗ и метаболических нарушений, предшествующих СД — промежуточных состояний (НТГ и НГН) между нормальным обменом углеводов и СД2, не имеющих прямой прогрессии. Результаты многих исследователей показали, что НГН и НТГ как изолированные, так и объединенные — сильные факторы риска развития СД. Комбинированная группа НТГ/НГН имеет максимальный риск СД (201). По сравнению с лицами без нарушений углеводного обмена, НТГ связано с увеличенным количеством компонентов МС и увеличенным риском ССО (156,157,189), кроме того, НТГ могут предшествовать метаболические и сердечно-сосудистые факторы риска (152).
По данным мета анализа проведенного American College of Physicians-American Society of Internal Medicine на основании более 100 исследований, проведенных после 1978 г получено подтверждение, что НГН и НТГ являются факторами риска ССЗ. Кроме того, предположение, что НТГ является более сильным фактором риска ССЗ, чем НГН, поддержано большинством исследователей (47,134). Изучается распостраненность ССЗ при различных метаболических нарушениях обозначаемых как предиабет (НТГ и НГН): по данным Балтиморского исследования также показано, что НТГ в отличие от НГН связано с повышенным риском ССЗ (226). По данным Framingham Offspring Study именно постпрандиальная гипергликемия — независимый фактор риска ССЗ (157).
Хотя ассоциация гипергликемии с риском ССЗ при предиабете признается большим количеством исследователей, этот вопрос остается недостаточно изученным и противоречивым (181, 184).- остается недостаточно ясноявляется ли этот эффект глюкозы независимым от других факторов риска (127,72,105, 106).
Поэтому наиболее актуальны вопросы доклинической диагностики и профилактики макрососудистых осложнений и изучение ранних атеросклеротических маркеров с помощью неинвазивных скршшнговых методик как у пациентов с манифестным СД2, так и у пациентов с начальными, обратимыми нарушениями углеводного обмена (НТГ-состояния, связанного с постпрандиальной гиперкликемией), а также определение возможных точек приложения медикаментозной профилактики и коррекции этих нарушений.
Все вышеуказанные факты обуславливают высокий научный и практический интерес к данной проблеме.
Цель работы: Комплексное изучение и сопоставление структурных (ТИМ), фунциональных (ПЗВД) маркеров и роли «новых» нетрадиционных факторов риска атеросклероза в группах пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ) и пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД 2) с различной клинической выраженностью сосудистых осложнений.
Задачи исследования:
1. Оценить клиническую выявляемость макрососудистых осложнений и структуру атеросклеротического ремоделирования в экстракраниальном каротидном отделе у больных с НТГ и СД2.
2. Изучить структурные маркеры атеросклероза по толщине интима-медиа (ТИМ) сонных артерий у пациентов с НТГ и СД2 без макрососудистых осложнений и с макрососудистыми осложнениями.
3. Изучить функциональное состояние эндотелия сосудов по параметрам эндотелий-зависимой вазодилятации у пациентов исследуемых групп.
4. Изучить активность иммуновоспалительных маркеров атеросклероза (Ьб-СРБ, молекулы адгезии, уровень фибриногена) у пациентов исследуемых групп.
5.Оценить взаимосвязи структурно-функциональных и иммуновоспалительных маркеров атеросклероза с традиционными факторами риска атеросклероза. 6. Оценить взаимосвязь сосудистого ремоделирования с изменением геометрии левого желудочка у пациентов с СД2.
Научная новизна: С помощью современных лабораторных и инструментальных методов исследования впервые в отечественной литературе проведено комплексное изучение структурных и функциональных показателей сосудистой стенки у больных с доклиническими нарушениями углеводного обмена (НТГ) и у пациентов с СД 2, что позволило более полно изучить структуру атеросклеротических изменений у исследуемых групп, продемонстрировало наличие эндотелиалыюй дисфункции у пациентов с НТГ и СД2 при отсутствии клинической диагностики сердечно-сосудистых осложнений. Показана значимость диагностики ранних функциональных и иммуновоспалительных атеросклеротических маркеров (поток-зависимой вазодилатации, уровеня растворимых форм молекул адгезии, высокочувствительного СРБ) для оценки риска развития и прогрессирования макрососудистых осложнений СД. Проведен корреляционный анализ между традиционными и «новыми» факторами риска атеросклероза, сопоставление сосудистого ремоделирования и ремоделирования левого желудочка, что показало не только тесную взаимосвязь атеросклеротических и метаболических нарушений, но и ведущую патогенетическую роль в их развитии артериальной гипертонии.
Практическая значимость исследования: Рекомендовано наряду с определением структурных маркеров атеросклероза комплексное определение показателей эндотелиалыюй дисфункции с помощью УЗ высокого разрешения и иммуновоспалительных показателей (молекул адгезии (б1САМ-1, бУСАМ-1) и высокочувствительного СРБ) для оценки выраженности атеросклеротического процесса и градации риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с НТГ и СД2. Показана необходимость скришшговых мероприятий по проведению УЗ сканирования сосудов у пациентов с отсутствием клинических проявлений атеросклероза и нарушениями углеводного обмена.
Внедрение.
Результаты работы внедрены в практику отделения диабетической нефропатии ГУ ЭНЦ РАМН. Основные результаты исследований, представленных в диссертации доложены и обсуждены в виде стендового доклада на 3-м Всероссийском Диабетологическом конгрессе (Москва, 24 — 27 мая 2004) — в виде устного доклада на ежегодной Конференции молодых ученых (Москва, ЭНЦ РАМН, 2005).
Апробация работы.
Основные положения диссертации были представлены на межотделенческой конференции ГУ ЭНЦ РАМН 28.09.2005 г.
По теме диссертации опубликовано 7 научных работ.
Объем и структура работы:
Диссертация изложена на 125 страницах, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, главы изложения и обсуждения результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего ссылки на 33 отечественных и 221 иностранных источника. Работа иллюстрирована 17 таблицами и 22 рисунками.
ВЫВОДЫ:
1. В группе СД 2 клинические проявления атеросклероза составили 62%, при этом распостраненность стенозирующего атеросклероза в экстракраниальном каротидном отделе — 82%. В группе НТГ с артериальной гипертонией распостраненность субклинического стенозирующего атеросклероза составила 36%.
2. Структурные маркеры атеросклероза — утолщение сосудистой стенки (ТИМ > 0.9 мм) определялось в 22.7% в группе НТГ и в 59% в группе СД 2. Выраженность структурных изменений сосудистой стенки при НТГ сопоставима с таковой при СД 2 без клинических проявлений атеросклероза, и нарастает по мере клинического прогрессирования сосудистых осложнений, достигая максимальных значений при СД 2 с перенесенными сердечнососудистыми событиями.
3. Функциональный маркер атеросклероза — снижение вазомоторной функции эндотелия (ПЗВД <8%). В группе НТГ отмечалась умеренное снижение ПЗВД — сопоставимое с показателями в группе с СД 2. Более выраженное нарушение эндотелиальной функции наблюдалось у пациентов с СД 2 с перенесенными сердечно-сосудистыми событиями.
4. Активность имммуновоспалительных маркеров атеросклероза (Ьб-СРБ, 1САМ1, УСАМ1) в группах НТГ и СД 2 без клинических проявлений атеросклероза расценена как сопоставимовысокая и нарастает по степени увеличения структурных и функциональных нарушений сосудистой стенки, что позволяет использовать эти показатели в качестве маркеров выраженности атеросклеротического процесса при СД 2 и НТГ.
5. Наиболее ранними маркерами субклинического атеросклероза при НТГ и СД 2 являются (по степени информативности и хронологии): функциональные (ПЗВД), иммуновоспалительные (Ьб-СРБ), а также структурные (ТИМ).
6. Корреляционный анализ показал, что ведущими факторами риска развития субклинического атеросклероза являются выраженность и длительность артериальной гипертонии, а также метаболические факторы: дислипидемия, длительность гипергликемии, инсулинорезистентность.
7. Группа СД 2 с сосудистым ремоделированием (утолщением сосудистой стенки и множественным стенозирующим атеросклерозом каротидных артерий) характеризуется высокой частотой измененной геометрии левого желудочка, преимущественно за счет концентрического ремоделирования, что свидетельствует о повышение тяжести прогноза сердечно-сосудистого риска.
